Введение к работе
Актуальность темы. Заболевания опорно-двигательного аппарата представляют одну из важных проблем медицины. Согласно данным медицинской статистики у каждого второго жителя России уже к 20 годам появляется то или иное заболевание суставов. У лиц пожилого возраста старше 65 лет эти заболевания наблюдаются почти у 100%. Данная группа заболеваний включает около 100 нозологических форм и встречается во всех странах мира, в которых заболеваемость достигает от 20 до 45% населения (Ш.Ф. Эрдес, 2008 г).
Для лечения таких заболеваний используют различные фармакотерапевтические средства. Однако наиболее часто применяются симптоматические препараты, среди которых превалируют нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). К таким лекарственным препаратам относится кетопрофен, который нашел широкое применение за рубежом в виде различных лекарственных форм. Следует отметить, что в Российской федерации лекарственные препараты кетопрофена не выпускаются и на российский фармацевтический рынок поступают из-за рубежа.
Анализ зарубежной и отечественной литературы показал, что при пероральном применении кетопрофена часто наблюдаются эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка. Это является одной из причин, того что таблетки кетопрофена для перорального применения часто не рекомендуют больным с заболеваниями желудочно-кишечного тракта.
В то же время известно, что мукополисахариды и гликопротеиды эндогенного и экзогенного происхождения могут оказывать защитное действие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки (Н.В. Чичасова, 2007 г). Исследованиями Зупанца И.А. (1991 г) и сотрудниками кафедры фармацевтической химии Пятигорской ГФА (2005 г) доказано, что глюкозамин снижает побочные действия НПВС, а также стимулирует процессы регенерации. Есть сведения об усилении фармакологической активности НПВС с помощью глюкозамина. Очевидно, что создание лекарственных средств, содержащих кетопрофен совместно с глюкозамином, позволит не только значительно снизить побочное действие кетопрофена, но и получить лекарственное средство с более высокой противовоспалительной активностью. Поэтому обоснование состава и стандартизация лекарственного препарата, содержащего кетопрофен и глюкозамин, является актуальной проблемой для фармацевтической науки и практики.
Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы явилось обоснование состава и стандартизация нового отечественного таблетированного лекарственного препарата, содержащего кетопрофен и глюкозамина сульфат, позволяющего повысить анальгетическую активность и снизить ульцерогенное действие кетопрофена на фоне его совместного применения с глюкозамином.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
подтвердить специфическую активность кетопрофена с глюкозамина сульфатом при их совместном применении;
разработать методики качественного и количественного анализа кетопрофена и глюкозамина, позволяющие определять их при совместном присутствии;
разработать методики определения продуктов деструкции кетопрофена и глюкозамина при их совместном применении;
изучить стабильность кетопрофена и глюкозамина при их совместном присутствии;
обосновать нормы качества предлагаемого лекарственного препарата и установить сроки годности;
определить фармакокинетические характеристики кетопрофена и глюкозамина сульфата в предлагаемом лекарственном препарате.
Научная новизна. Проведено экспериментальное изучение на лабораторных животных влияния глюкозамина сульфата на анальгетическую активность и ульцерогенное действие кетопрофена при курсовом применении в сравнении с монотерапией кетопрофена. Анализ результатов исследования позволяет утверждать, что комбинированное применение кетопрофена с глюкозамина сульфатом повышает анальгетическую активность кетопрофена в 1,5-2 раза и существенным образом ограничивает повреждение слизистой желудка, то есть может служить эффективным средством профилактики ульцерогенеза данного НПВС.
Обоснован выбор методик для определения кетопрофена и глюкозамина сульфата при совместном присутствии. Для подтверждения подлинности и количественного определения кетопрофена найдены оптимальные условия использования УФ-спектрофотометрического и ВЭЖХ методов. Обоснована возможность использования спирта этилового 95% вместо токсичного растворителя спирта метилового для спектрофотометрического определения кетопрофена в предлагаемом лекарственном препарате.
Показана возможность определения продуктов деструкции кетопрофена в присутствии глюкозамина сульфата с помощью метода ВЭЖХ.
Обоснованы оптимальные условия ВЭЖХ определения примеси в глюкозамине (5-гидроксиметилфурфурола) в присутствии кетопрофена.
В результате проведенных фармакокинетических исследований показано, что максимальная концентрация кетопрофена в плазме крови собак наблюдается через 2 часа, глюкозамина сульфата – через 4 часа после однократного перорального применения лекарственного препарата.
Практическая значимость результатов исследования. В результате проведенных фармакологических исследований предложен состав нового лекарственного препарата болеутоляющего действия – Таблетки кетопрофена по 0,05 г с глюкозамина сульфатом по 0,4 г и таблетки «Флексипрофен» для ветеринарии, содержащие кетопрофена 0,02 г, глюкозамина сульфата 0,4 г. На основании этих исследований на кафедре технологии лекарств Пятигорской ГФА предложена технология таблеток, содержащих кетопрофен 0,05 (0,02) г, глюкозамина сульфат 0,4 г и вспомогательные вещества: коллидон 25 – 0,005г; тальк 0,0075 г; кальция стеарат 0,0025 г.
Предложены способы идентификации и количественного определения кетопрофена и глюкозамина сульфата химическими и физико-химическими методами. Проведена валидационная оценка методик анализа, с помощью которой подтверждена правильность их выбора.
На основании разработанных методик были установлены нормы качества исследуемого лекарственного препарата и определена его стабильность в процессе хранения методом ускоренного старения. Срок годности составил 3 года. Полученные результаты исследований легли в основу разработки ФСП «Таблетки кетопрофена с глюкозамина сульфатом» и НД на лекарственный препарат «Флексипрофен» для использования в ветеринарной практике.
Внедрение результатов исследования в практику. Разработаны проект ФСП «Таблетки кетопрофена с глюкозамина сульфатом» и проект НД на лекарственный препарат «Флексипрофен», который совместно с ООО «ВИК – Здоровье животных» направлен для регистрации в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.
Материалы проекта ФСП «Таблетки кетопрофена по 0,05 г с глюкозамина сульфатом по 0,4 г» использованы в учебном процессе кафедры фармацевтической химии ПятГФА (акт внедрения от 08.05.09 г).
Апробация и публикация результатов исследования. Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждались на ежегодных научных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии в 2006-2009 гг.
По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе две работы в журналах, рекомендуемых ВАК.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава», номер государственной регистрации 01200101061.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 32 таблицы и 26 рисунков, состоит из «Введения», «Обзора литературы», 4 глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 142 источника, из них 42 на иностранных языках.
