Функциональные производные тиазоло- и имидазоазолов: синтез, превращения и биологическая активность Дианов, Валерий Михайлович

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Дианов, Валерий Михайлович. Функциональные производные тиазоло- и имидазоазолов: синтез, превращения и биологическая активность : диссертация ... доктора фармацевтических наук : 14.04.02 / Дианов Валерий Михайлович; [Место защиты: ГОУВПО "Самарский государственный медицинский университет"].- Самара, 2012.- 400 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность темы. Создание высокоактивных и безопасных лекарственных препаратов – одна из главных задач фармацевтической науки. Приоритетным направлением поиска новых лекарственных средств является синтез биологически активных соединений на основе гетероциклических соединений, среди которых азолы занимают одно из ведущих мест (Negwer M., 2007). Интерес к химии азолов обусловлен чрезвычайно широким диапазоном их реакционной способности и многообразием проявляемой ими биологической активности. Многие производные азолов нашли широкое применение в медицинской практике: азатиоприн, бемитил, дибазол, дроперидол, омепразол, кофеин, теофиллин и многие другие.

За последние два десятилетия в России и за ее пределами большое развитие получили исследования в области синтеза конденсированных производных азолов с «мостиковым» атомом азота, в частности тиазоло- и имидазоазолов (Khalid A., 2010, Строкин Ю.В., 1988). Анализ литературы свидетельствует о большом разнообразии фармакологической активности и невысокой токсичности тиазоло- и имидазоазолов (Романов Н.Н, 1989). Однако синтезу функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов с реакционноспособными группами уделено недостаточно внимания. Перспективным направлением в синтезе функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов является исследование реакций SH- и NH-гетероциклов с новыми полифункциональными алкилирующими агентами.

Накопленные к настоящему моменту немногочисленные данные о нуклеофильных и электрофильных реакциях в ряду производных тиазоло- и имидазоазолов также свидетельствуют о перспективности дальнейших исследований в этом направлении, так как продукты превращений могут обладать интересными биологическими свойствами.

Настоящее исследование посвящено разработке новых способов синтеза функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов и поиску среди синтезированных соединений высокоэффективных и малотоксичных веществ.

Цель и задачи исследования. Разработка новых подходов к синтезу функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов, изучение их химических, спектральных и биологических свойств.

Для реализации поставленной цели решались следующие задачи:

Изучение реакций меркапто- и NH-гетероциклов с новыми алкилирующими агентами с целью синтеза функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов; исследование реакционной способности S-, N-ацилалкилзамещенных азолов.
Проведение систематического исследования реакций 1,3-дихлорацетона с меркаптогетероциклами: 8-меркапто-3-метилксантином, 8-меркапто-1,3-диметилксантином, 2-меркаптобензимидазолом, 2-меркапто-4,5-дигидроимидазолом, 3-меркапто-1,2,4-триазолом.
Разработка методов синтеза 3- или 6-галогенметил-, 2- или 5-галогенэтилтиазолоазолов и 3- или 6-амино(окси, тио)метил-, 2- или 5-аминоэтилтиазолоазолов.
Исследование возможности синтеза 2-метилзамещенных 1Н-имидазо[2,1-f]ксантинов реакцией 1,3-дихлорацетона и его производных с 8-бром-3-метилксантином и 8-бром-1,3-диметилксантином.
Установление строения, изучение физико-химических свойств и спектральных характеристик 3- или 6-галогенметил-, 2- или 5-галогенэтилтиазолоазолов и 3- или 6-амино(окси, тио)метил-, 2- или 5-аминоэтилтиазолоазолов.
Теоретические исследования и экспериментальное изучение электрофильных и нуклеофильных реакций в ряду тиазоло- и имидазоазолов. Установление строения продуктов превращений с помощью спектральных и химических методов.
Прогноз биологической активности производных тиазоло- и имидазоазолов с помощью компьютерных методов. Определение зависимости «структура–активность» в ряду производных тиазоло[3,2-а]бензимидазола с целью направленного конструирования высокоэффективных и безопасных биологически активных соединений.
Проведение биологического скрининга in vitro и in vivo впервые синтезированных соединений.
Разработка нормативной документации на биологически активные субстанции и органические реактивы для применения в качестве полупродуктов органического синтеза.

Научная новизна. С целью синтеза реакционноспособных функциональных производных тиазолоазолов в реакциях с меркаптогетероциклами изучены новые алкилирующие агенты: 3-хлор-3-ацетопропилацетат, 1-(фталимидо-2-ил)-3-хлорпропан-2-он, 1,3-дихлорацетон.

Впервые проведены систематические исследования реакции 1,3-дихлорацетона с меркаптоазолами – 3-метил-, 1,3-диметил-8-меркаптоксантинами, 2-меркаптобензимидазолом, 2-меркапто-4,5-дигидроимидазолом, 3-меркапто-1,2,4-триазолом. Установлены общие закономерности, определяющие направление реакции, состав и структуру продуктов взаимодействия. Подтверждено, что в результате алкилирования меркаптогетероциклов 1,3-дихлорацетоном образуется смесь моно- и дигетерилтиозамещенных пропан-2-онов, соотношение которых зависит от характера растворителя, кратности алкилирующего агента, температуры и методики проведения реакции. В среде малополярных и амфипротных растворителей (спирты) и избытка дигалогенкетона получены моногетерилтиозамещенные 3-хлорпропан-2-оны, являющиеся исходными соединениями для синтеза 3- или 6-хлорметилтиазолоазолов. Обнаружена и изучена кольчато-цепная таутомерия моногетерилтиозамещенных 3-хлорпропан-2-онов.

Предложены новые оригинальные органические реагенты с «легко уходящими» атомами галогена – 3- или 6-хлорметилтиазолоазолы, 2- или 5-бромэтилтиазолоазолы, дающие возможность присоединения к тиазолоазольной системе разнообразных фармакофорных групп и получения новых рядов биологически активных веществ.

Исследована реакционная способность 3- или 6-хлорметил-, 2- или 5-бромэтилтиазолоазолов в отношении алифатических, ароматических, гетероциклических аминов, спиртов, фенолов, тиоловых соединений, амино- и оксикислот, разработаны препаративные методы синтеза 3- или 6-аминометил-, 3- или 6-алкоксиметил-, 3- или 6-феноксиметил-, 3- или 6-алкил(арил)тиометил-, 3- или 6-карбоксиметиламинометил-, 3- или 6-карбоксиметилоксиметил-тиазолоазолов и 2- или 5-аминоэтилтиазолоазолов.

Исследованы реакции кватернизации 2- или 3-алкил(арил)-, 3-или 6-аминометилзамещенных тиазолоазолов галогеналкилами, в результате синтезированы ранее неизвестные четвертичные соли 9-алкилтиазоло[3,2-a]бензимидазолов, 7-алкил-5,6-дигидроимидазо[2,1-b]тиазолов и аммонийные соли 3-аминометилтиазолоазолов.

Впервые изучена реакционная способность четвертичных солей тиазоло[3,2-a]бензимидазола в реакциях с нуклеофилами. На основании квантово-химических расчетов сформулировано предположение, что атомы нуклеофилов ориентированы в положение S-С²-связи тиазольного цикла. Экспериментально из реакции выделены 1,3-дизамещенные 2,3-дигидробензимидазол-2-тиона.

Исследованы реакции электрофильного замещения тиазоло- и имидазоазолов. Показана высокая реакционная способность тиазоло[3,2-a]бензимидазолов по отношению к электрофилам, в результате синтезированы ранее неизвестные нитро-, бром-, сульфо- и аминометилзамещенные тиазоло[3,2-а]бензимидазолы. Показано, что наибольшая -избыточность наблюдается в бензольном цикле системы, вследствие этого атакующий агент направляется в положение 6 трицикла. Данное утверждение хорошо согласуется с результатами квантово-химических расчетов и спектральных исследований.

Изучены реакции нитрования и бромирования 5,6-дигидроимидазо[2,1-b]тиазола. Установлено, что наибольшую электрофильность имеет положение 2 тиазольного кольца.

Исследованы реакции окси- и аминометилирования, сульфирования 9Н-имидазо[2,1-f]ксантинов при этом получены 3-сульфо- и 3-гидроксиметильные производные 9Н-имидазо[2,1-f]ксантинов.

Впервые исследованы реакции 1,3-дихлорацетона с NH-гетероциклами. В результате взаимодействия калиевых солей 8-бром-1,3-диметил- и 8-бром-3-метилксантина с 1,3-дихлорацетоном получены 1-(8-бромксантин-7-ил)-3-хлорацетонильные производные.

Осуществлен синтез не описанных в литературе 1-алкил(арил)-2-метилзамещенных 6,8-диметилимидазо[2,1-f]ксантинов реакцией калиевой соли 8-бром-1,3-диметилксантина с 1-фенокси-, 1-(фталимидо-2-ил)-3-хлорпропан-2-онами, в результате получены 3-(8-бромксантин-7-ил)-1-замещенные пропан-2-оны, образующие с первичными алифатическими и ароматическими аминами новые ряды производных.

С помощью компьютерных методов выявлены некоторые закономерности зависимости «структура–активность» тиазолобензимидазолов с бронхолитическим и иммуномодулирующим действиями, определены решающие наборы молекулярных фрагментов иммуномодулирующей активности. Выполнен молекулярный дизайн тиазоло[3,2-а]бензимидазолов: сгенерированы активные структуры за счет замены фрагментов боковой цепи.

Осуществлен направленный синтез биологически активных веществ в ряду производных тиазолобензимидазолов. В результате широких биологических исследований найдены соединения, которые по активности превосходят препараты сравнения. Углубленные исследования в ряду тиазолобензимидазолов позволили выявить соединения с высокой иммуномодулирующей, бронхолитической и гемореологической активностью.

Новизна исследований подтверждена 2 патентами РФ на изобретение № 2406500 и № 2405788.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза функциональных производных тиазолоазолов с легко уходящими группами, представляющими значительный интерес в качестве полупродуктов органического синтеза.

Разработаны препаративные методы синтеза широкого ряда производных тиазоло- и имидазоазолов: тиазоло[3,2-a]бензимидазола, тиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола, 5,6-дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, 6,8-диметил-, 8-метилтиазоло[2,3-f]ксантина, имидазо[2,1-f]ксантина, содержащих аминометил-, тиометил-, оксиметил-, аминоэтилзамещенные функциональные группировки.

Предложены новые пути функционализации производных тиазоло- и имидазоазолов на основе электрофильных и нуклеофильных реакций, приводящих к соединениям, которые трудно получить известными методами.

С помощью информационных методов в сочетании с экспериментальным изучением выявлены вещества, обладающие иммуномодулирующей, бронхолитической, антиагрегационной, гемореологической, гипогликемической, антиоксидантной, кардиотонической, противоязвенной, противомикробной активностью, действие которых сопоставимо с действием применяемых в медицине препаратов или превосходит их.

Из 230 не описанных ранее в литературе соединений первичный биологический скрининг прошли 104 соединения и выявлены: у 31 – антиоксидантная и антирадикальная, у 15 – противомикробная, у 15 – кардиотоническая, у 11 – бронхолитическая, у 9 – антиагрегационная, у 6 – пестицидная, у 6 – противовоспалительная, у 4 – гипогликемическая, у 4 – иммуномодулирующая, у 3 – противоязвенная активности.

Для углубленных фармакологических исследований предложены: дигидрохлорид 3-пиперидинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола, проявляющий гемореологическую активность, дигидрохлорид 3-циклогексиламино-метилтиазоло[3,2-а]бензимидазола, проявляющий иммунотропную активность, которые имеют низкую токсичность. Разработаны проекты фармакопейных статей на дигидрохлорид 3-пиперидинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола и дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола.

Разработаны лабораторные регламенты и технические условия на органический реактив и 2 биологически активные субстанции: 3-хлорметилтиазоло[3,2-а]бензимидазол (ЛР 01963597-59.03-11, ТУ 263155-001-01963597-2011), дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола (ЛР 01963597-59.02-12, ТУ 263155-003-01963597-2011), дигидрохлорид 3-пиперидинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола (ЛР 01963597-59.03-12, ТУ 263155-002-01963597-2011).

Четыре органических реактива вошли во Всесоюзный каталог «Химические реактивы и высокочистые химические вещества» объединения «Союзреактив» (1991 г.): 1-(3-метил-2-тиоксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)ацетальдегид (ТУ 6-09-40-3210-87), 3-хлорметилтиазоло[3,2-а]бензимидазол (ТУ 6-09-40-3211-87), 1-(8-бром-1,3-диметилксантин-7-ил)-3-(фталимидо)-пропанол-2 (ТУ 6-09-40-3221-87), 1-(8-бром-1,3-диметилксантин-7-ил)-3-хлорпропанон-2 (ТУ 6-09-40-3220-87).

Ряд соединений представляют научный и коммерческий интерес для отечественных, зарубежных институтов и фирм: ИОХ им. Н. Д. Зелинского (Москва), компании INTERBIOSCREEN (Москва), CHEM BRIDGE (Москва), Boеhringer Ingelheim KG (Германия), DuPont, National Institute of Health (США), National Research Council (Канада), NELBI LABORATORIES (СШA).

Представленные в диссертационной работе методы синтеза функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов, результаты изучения фармакологической активности, исследования спектральных свойств используются при проведении научных исследований на кафедрах: фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, медицинской физики с курсом информатики Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации; фармакологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации; в лаборатории физико-химических методов анализа Института органической химии Уральского научного центра РАН (г. Уфа).

Положения, выносимые на защиту:

1. Синтез новых S-, N-ацилалкилзамещенных азолов, 2- или 5-, 3- или 6-замещенных тиазоло- и имидазоазолов с реакционноспособными функциональными группами.

2. Основные закономерности взаимодействия 1,3-дихлорацетона с меркаптогетероциклами: 3-метил-, 1,3-диметил-8-меркаптоксантинами, 2-меркаптобензимидазолом, 2-меркапто-4,5-дигидроимидазолом, 3-меркапто-1,2,4-триазолом.

3. Результаты исследований нуклеофильных и электрофильных реакций тиазоло- и имидазоазолов.

4. Результаты компьютерного анализа связи «структура – активность» и направленного конструирования биологически активных веществ.

5. Результаты биологического скрининга производных тиазоло- и имидазоазолов и выбор перспективных соединений для углубленных фармакологических исследований.

6. Разработанные органические реактивы и их применение в синтезе биологически активных производных тиазоло- и имидазоазолов.

Связь задач исследования с планами научных работ.

Диссертационная работа выполнена в ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России в соответствии с планом научно-исследовательских работ по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств». Номер государственной регистрации 01200702369.

Апробация диссертации. Материалы диссертации обсуждены на Международной конференции «Активные радикалы кислорода и азота. Антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2003 г.), IV Всероссийской конференции «Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях» (Казань, 2005 г.), Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2005 г.), ХII Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Йошкар-Ола, Уфа, Казань, Москва, 2005 г.), III Всемирном конгрессе по клинической патологии и реабилитации в медицине (Паттайя, Тайланд, 2005 г.), Международной российско-китайской конференции (Россия, Пермь, 2006 г.), XIII Европейском конгрессе по реабилитации в медицине и иммунотерапии (ОАЭ, Дубай, 2008 г.), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (ОАЭ, Дубай, 2010 г.), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Франция, Париж, 2011 г.) и др.

Публикации. Основное содержание диссертации отражено в 54 публикациях, из них: 2 патента, 17 статей (1 обзор), опубликованных в изданиях, рекомендуемых ВАК, 35 статей и тезисов докладов в журналах, сборниках и материалах научных конференций регионального, межрегионального и международного уровней. Имеется монографическое издание.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 370 страницах и состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных и одной главы теоретических исследований, общих выводов, списка литературы и приложения. Содержит 88 таблиц, 32 рисунка, 138 схем. Список литературы включает 344 источника, из которых 194 - зарубежных.