Введение к работе
Актуальность проблемы.
Одним из основных путей поиска перспективных биологически активных соединений является целенаправленный синтез, базирующийся на современных представлениях о закономерностях взаимосвязи "структура-активность". Эффективность исследований в этой области возрастает по мере совершенствования компьютерных технологий по прогнозу биологической активности
Широкий спектр фармакологических свойств, а также применение в медицинской практике препаратов, содержащих в своей структуре ядро пиримидина, свидетельствуют о целесообразности дальнейшего целенаправленного поиска новых биологически активных соединений среди производных 1,3-диазинонов. Исследования, проводимые сотрудниками кафедры органической химии ПятГФА, показали, что ядро 4-оксопиримидина вносит существенный вклад в такие виды активности, как антиаллергическая, иммуномодулирующая, антиоксидантная и психотропная. По-видимому, эти свойства обусловлены их структурной близостью с эндогенными пиримидинами.
В продолжение исследований закономерностей взаимосвязи структура - активность в ряду 4-окопиримидинов нам представляется целесообразным использовать компьютерный прогноз биологической активности для обоснования и последующего синтеза структур, содержащих ядро пиримидина.
Доказано, что несомненным преимуществом производных пиримидина является низкая токсичность.
Одним из путей формирования нуклеозидного центра ядра 1,3-диазинов является использование первичных аминов. В этом случае целевой продукт содержит заместители при нуклеозидном гетероатоме азота.
С учётом выявленных ранее закономерностей структура- активность мы сочли целесообразным использовать в качестве исходных аминов некоторые N-арилсульфопроизводные. В таком случае после формирования ядра 1,3-диазина в нуклеозидном положении заместитель включает бензолсульфонильный фрагмент, который вносит существенный вклад в гипогликемическую активность.
Цель и задачи исследований.
Все выше изложенное позволяет сформулировать цель наших исследований, а именно: осуществить прогноз и последующий синтез новых производных 4-оксопиримидина и соответствующих бенздиазинонов (хиназолинон-4), с использованием в качестве исходных п-аминобензолсульфамидов.
Для достижения поставленной цели мы сочли целесообразным решение следующих задач:
— с учётом закономерностей взаимосвязи структура-активность осуществить прогноз и последующий синтез новых производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4;
— разработать одностадийный способ синтеза N-замещённых производных хиназолинона-4;
— изучить фармакологическую активность полученных соединений.
Научная новизна: Впервые получены новые производные 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с использованием стрептоцида, сульфатиазола натрия, сульфадимезина и дапсона в качестве аминных компонентов.
Синтез целевых соединений осуществлён на основе предварительного отбора структурных признаков, определяющих антигипоксическую, антиоксидантную, психотропную и другие виды активности. Обоснованием такого подхода послужил предварительный прогноз фармакологической активности с использованием программы PASS.
Предложен одностадийный способ синтеза N-замещённых производных хиназолинона, отличающийся тем, что конденсацию исходных о-бензоиламинобензойной кислоты и п-аминобензолсульфамида осуществляют в кислой среде в присутствии каталитического количества ДМСО. Преимуществом данного метода является исключение стадии выделения промежуточного бензоксазинона.
Впервые для синтезированных 1,3-диазинов выявлена гипогликемическая и глюкозурическая активность..
Фармакологический скрининг позволил выявить для синтезированных производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 гипотензивную, гипогликемическую, глюкозурическую, диуретическую, аналептическую, антигипоксическую и противовоспалительную активности.
4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бензолсульфамид (PDMS), 4-(2,6-диэтил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бензолсульфамид (PDES), обладают гипотензивной активностью, превосходящей папаверина гидрохлорид, 4-(2-фенил-4-оксохиназолил)-N-(4,6-диметилпиримидил-2)-бензол сульфамид (QPhSN), 4,4'-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-дифенилсульфон (PDMD), 4-(2-фенил-4-оксохиназолил) - бензолсульфамид (QPhS), обладают аналептической активностью, превосходящей контроль и кофеин-бензоат натрия , 4,4'-Bis-[2-фенил-4-оксохиназолил-3]-дифенилсульфон (BisQPhD),. 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-N-тиазол-3-бензолсульфамид натриевая соль(PDMSLNa), 4,4'-[2-фенил-4-оксохиназолил-3]-дифенилсульфон (QPhD), обладает антигипоксической активностью, превосходящей контроль и пирацетам.
QPhD, BisQPhD, QPhSN по противовоспалительной активности, превосходят контроль и диклофенак натрия. PDMS, QPhS проявляют глюкозурическую активность, PDMS, PDES, 4,4'-Bis-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-дифенилсульфон (BisPDMD), по уровню гипогликемической активности сопоставимы с глибенкломидом.
Новизна синтезированных соединений подтверждена четырьмя приоритетами № 2006106046, № 2006106056, № 2006111540 и № 2006111542 на патенты РФ.
Практическая значимость работы и внедрение результатов исследования. Результаты квантово-химических расчетов свойств целевых соединений и их фармакологической активности положены в основу целенаправленного синтеза прогнозируемых структур, представляющих собой производные 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с фрагментами N-арилсульфопроизводных при нуклеозидном азоте и в положении-3. Соединение 4,4'-Bis-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-дифенилсульфона (BisPDMD) обладает гипогликемической активностью на уровне глибенкламида и его действие изучено при экспериментальном сахарном диабете у крыс. Для более глубокой характеристики фармакологических свойств некоторые из синтезированных соединений переданы на кафедру фармакологии ПятГФА и ВогМУ.
Основные положения, выдвигаемые на защиту.
- обоснование структур производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4;
- интерпретация механизма реакции, синтез и доказательство структур целевых соединений;
- модификация метода синтеза хиназолинонов;
- закономерности структура-активность по результатам фармакологического скрининга.
Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии номер государственной регистрации (01200411089).
Апробация работы.
Основные фрагменты диссертационной работы доложены на 59-й ,60 -й и 61-й региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, 2004,2005,2006).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 9 работ, получено четыре приоритетные справки на патенты РФ.
Объем и структура диссертации.
Диссертационная работа изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части (3 главы), общих выводов и списка литературы, включающего 143 источников, в том числе 44 иностранных; содержит 29. таблиц, 13 рисунков,4 схемы и приложение.
