Синтез и изучение гипогликемической активности производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот Краснова, Анастасия Ивановна

Введение к работе

Актуальность темы. За последние ЗО^Ю лет в мире отмечается значительный подъем заболеваемости сахарным диабетом (СД), что проявляется возрастанием в 2 раза числа больных каждые 12-15 лет. Многофакторность генеза СД приводит к тому, что проводимая фармакотерапия данного социально значимого заболевания не всегда обеспечивает достижение целевого эффекта и стойкой компенсации. Определенную проблему в лечении СД составляют осложнения, и не всегда лекарственная терапия обеспечивает снижение риска развития микро- и макроангиопатий, что служит основной причиной высокой летальности и инвалидизации. В связи с этим, поиск новых высокоэффективных антидиабетических препаратов, обеспечивающих целевые терапевтические и профилактические эффекты, весьма актуален. Одним из перспективных научных направлений в этой области является синтез и изучение новых органических соединений.

Среди продуктов химического синтеза особый интерес представляют ме-таллокомплексы, в частности соединения Zn²⁺ и V⁴⁺, ввиду их способности участвовать в обмене углеводов и потенцировать действие инсулина. Так, высокая сахароснижающая активность выявлена среди комплексных соединений V⁴⁺ с производными мальтола, яблочной кислоты, пиколинатов, бигуанидов, изонико-тиновой кислоты, ряда аминокислот и др. Однако, мало работ посвящено его взаимодействию с р-дикетонами.

Определенными преимуществами в реакциях комплексообразования обладают органические лиганды, являющиеся естественными метаболитами организма, в связи с их малой токсичностью и повышением биодоступности метал-локомплексов на их основе. К ним можно отнести производные 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот (АрПК), обладающие широким спектром биологической активности, в частности, антимикробным, противовоспалительным, анальгетическим, жаропонижающим, антиги-поксическим и др. действием. Недавно начатые исследования в Пермской государственной фармацевтической академии по изучению гипогликемической активности гетариламидов АрПК и некоторых продуктов их химических превращений показали целесообразность дальнейшего расширения фармакологического скрининга в ряду других производных АрПК, особенно в ряду бутеноатов гетариламмония и металлокомплексных соединений. При этом реакции эфиров, арил-, гетариламидов АрПК с ванадила сульфатом ранее не изучены.

Таким образом, изучение гипогликемического действия производных АрПК и целенаправленный синтез новых комплексных соединений ванадия (IV) на их основе с последующим многофакторным исследованием фармакологических эффектов наиболее активных веществ является актуальным.

Цель работы. Целью настоящего исследования является синтез и поиск высокоэффективных гипогликемических веществ в ряду производных 4-арил-2-

гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с комплексным влиянием на различные звенья патогенеза СД и его осложнений.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Осуществить синтез и изучить особенности строения оксованадиевых комплексов на основе метиловых эфиров, ариламидов и гетариламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот.

2. Изучить острую токсичность, провести скрининг гипогликемической активности 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетариламмония, метиловых эфиров, ариламидов, гетариламидов АрПК и их металлокомплексов.

3. Установить определенные зависимости «структура - гипогликемическая ак
тивность» в синтезированных рядах соединений.

4. Изучить с позиций современной диабетологии влияние перспективных ве
ществ на центральную нервную и иммунную систему в сравнении с эталон
ными препаратами и выявить наиболее активное соединение для дальнейших
фармакологических исследований.

Научная новизна. Установлено, что в реакции метиловых эфиров, ариламидов, гетариламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с ванадила сульфатом образуются соответствующие оксованадиевые металлокомплексы. Подтверждено, что исходные реагенты координируются металлом как бидентат-ные 0-0 лиганды.

Впервые проведен скрининг гипогликемической активности 56 ранее описанных и 28 новых производных АрПК, определена их низкая токсичность и установлена зависимость «структура-активность» в соответствующих рядах соединений. Выявлено и охарактеризовано комплексное влияние на некоторые звенья патогенеза сахарного диабета и его осложнений, в частности, на индивидуальное поведение и память экспериментальных животных, анальгетические и антигипоксические свойства у двух 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетариламмония и семи металлокомплексов на основе производных АрПК, при этом наибольший положительный эффект отмечен у четырех металлокомплексов цинка и ванадия, а также у 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеноата 2-бензо-тиазолиламмония. Для сравнительной характеристики эти эффекты были исследованы в эксперименте у эталонного гипогликемического препарата — метфор-мина. С позиций современной диабетологии изучено иммунофармакологическое действие наиболее активного оксованадиевого металлокомплекса.

Научная новизна работы подтверждена 1 патентом и 1 решением о выдаче патента РФ на изобретение.

Практическая значимость. В ходе исследования разработаны или усовершенствованы удобные методы синтеза бис(3-арил-1-метоксикарбонил-1,3-пропандионато)оксованадия, бис[3-арил-1-(4-метилфенил)-карбоксамидо-1,3-пропандионато]оксованадия, бис{3-арил-1-[2(3)-гетарил]карбоксамидо-1,3-про-

пандионато}оксованадия и 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетарилам-мония, которые просты по выполнению и могут быть использованы как препаративные при получении новых биологически активных веществ. В процессе работы синтезировано 84 соединения, из них 28 неописанных в литературе.

Оценены фармако-токсикологические свойства 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетариламмония, метиловых эфиров, ариламидов и гетариламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот и их металлокомплексов. Выявлены некоторые закономерности проявления гипогликемической, антигипоксиче-ской активности, а также влияния на ЦНС от химической структуры изученных соединений, которые могут быть использованы в целенаправленном синтезе и поиске антидиабетических средств среди производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот.

Установлено, что по выраженности гипогликемических, антигипоксиче-ских и анальгетических свойств, восстановления индивидуального поведения и памятного следа у экспериментальных животных наиболее активным является бис[3-(4-хлорфенил)-1-(4-метилфенил)карбоксамидо-1,3-пропандионато]оксо-ванадий. Выявленные эффекты определяют перспективность дальнейших фармакологических исследований данного вещества в качестве потенциального средства для лечения сахарного диабета и его осложнений.

Результаты научных исследований внедрены в научно-исследовательский процесс кафедры фармацевтической химии о/ф ГБОУ ВПО ПГФА Минздрав-соцразвития России и кафедры фармакологии ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России.

Апробация работы. Результаты работы доложены на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России в 2008-2010 гг., Российской конференции «Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ» (Казань, 2008), Китайско-Российской научной конференции по фармакологии (Харбин, 2008), региональной научной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2009), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), региональной научно-практической молодежной школе-конференции «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009), на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений" (Санкт-Петербург, 2009), на VIII конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной, клинической иммунологии и аллергологии» (Сыктывкар, 2010), на конкурсе-конференции по органической химии для молодых ученых ИОС УрО РАН, УГТУ-УПИ и УрГУ (Екатеринбург, 2010), на международном симпозиуме «Advanced science in organic chemistry» (Крым, 2010).

Публикации. Основное содержание работы представлено в 19 публикаци-

ях, из них: 4 статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК, получен 1 патент и 1 решение о выдаче патента РФ на изобретение.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России (№ государственной регистрации 01.9.50.007419).

Конкретное участие автора в получении научных результатов. Изучены и обобщены литературные данные о направлениях поиска новых веществ с антидиабетической активностью. Автором осуществлен синтез 84 соединений, из них 28 неописанных в литературе. Разработан метод получения бис(3-арил-1-метоксикарбонил-1,3-пропандионато)оксованадия, бис{3-арил-1-арил[2(3)-гета-рил]карбоксамидо-1,3-пропандионато}оксованадия, усовершенствован синтез 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетариламмония. Осуществлена интерпретация полученных данных ИК-, ЯМР'Н-спектроскопии, атомно-абсорбционного анализа, масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой для подтверждения структуры соединений. Автором проведен скрининг гипогликемического действия полученных веществ, выявлены некоторые закономерности взаимосвязи «структура-активность» и изучено влияние наиболее перспективных соединений на центральную нервную и иммунную системы.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, две главы результатов собственных исследований, экспериментальную часть, выводы, практические рекомендации по использованию результатов, приложение. Список литературы содержит 135 отечественных и 133 зарубежных источников. Иллюстрации представлены 19 таблицами и 17 рисунками.

Основные положения выносимые на защиту:

3. Синтез и строение новых оксованадиевых комплексов метиловых эфи-ров, ариламидов, гетариламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот.

4. Характеристика острой токсичности и гипогликемической активности 84 производных АрПК и установленные взаимосвязи «структура-активность» в синтезированных рядах соединений.

5. Характеристика влияния 9 наиболее активных соединений на центральную нервную и иммунную системы с позиций современной диабетологии.

6. Выбор бис[3-(4-хлорфенил)-1-(4-метилфенил)карбоксамидо-1,3-пропан-дионато]оксованадия, который является малотоксичным веществом, обладает выраженным гипогликемическим и антигипоксическим действием, восстанавливает индивидуальное поведение и память, а также проявляет иммунофарма-кологические свойства у здоровых животных и крыс с экспериментальным сахарным диабетом, в качестве перспективного соединения для дальнейших фармакологических исследований.

Похожие диссертации на Синтез и изучение гипогликемической активности производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот

Синтез и биологическая активность, производных 4-замещенных 2,4-диоксобутановых кислот и гетероциклических соединений, полученных на их основеМахмудов, Рамиз Рагибович

Синтез, свойства и биологическая активность соединений на основе химических превращений N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4оксо-2-бутеновых кислотСобин, Фёдор Владимирович

Синтез и свойства новых производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.Агзамова Лилия Фатиховна

Взаимодействие 3-,4-,5-,6-замещенных 2-фенил-1,3-тиазинонов с N-нуклеофилами-удобный метод синтеза биологически активных производных азинов, азолов и малонамовых кислотМихайлов, Леонид Евгеньевич

Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислотыКалинин, Дмитрий Вадимович

Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранамиКлен, Елена Эдмундовна

Синтез, строение, свойства и биологическая активность производных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналоговАветисян Сатеник Вагеевна

Синтез, строение, свойства и биологическая активность 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла Комаров Андрей Валерьевич

Синтез, свойства и биологическая активность моно(ди)бромзамещенных производных антраниловой кислоты, изучение связи строения с действием с ипользованием констант ионизации и квантово-химических расчетАндрюков Константин Вячеславович

Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс]Курбатов Евгений Раисович