Введение к работе
Актуальность работы.
Туберкулез - это инфекционное и социально зависимое заболевание. На сегодняшний день он остается одной из наиболее актуальных проблем практического здравоохранения. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) за 2010 год, на планете, было зарегистрировано 8,8 млн. новых случаев заболевания. В среднем заболеваемость туберкулезом, в мире, составила 128 на 100 тыс. населения (ВОЗ, 2011).
В Российской Федерации также отмечается рост всех основных эпидемиологических показателей по туберкулезу и заболеваемость среди взрослого населения составила 106 на 100 тыс. населения (ВОЗ, 2011).
Важнейшим этиологическим агентом настоящей пандемии туберкулеза является генетически близкая группа штаммов М. tuberculosis, получившая название «пекинского» семейства или генотипа «Пекин» (Beijing) (Van Soo-lingen et al., 1995; Filliol et al., 2002). Повышенный интерес к стремительному распространению в мире этого генотипа связан с тем, что указанный вариант микобактерий туберкулеза существенно отличается от других его семейств рядом специфических «патогенных» свойств, что нашло свое выражение в крайне неблагоприятных клинико-эпидемиологических проявлениях заболевания, таких как: способность к диссеминации и генерализации туберкулезного процесса, тяжесть клинических проявлений, прогрессирующее течение, способность к адгезии на альвеолах, активное бактериовыделение и формирование лекарственно-устойчивых форм туберкулеза (Lopez et al., 2003; Kong et al, 2007; Ashiru et al., 2010; Duong et al, 2009 и др.).
Историческим центром формирования генотипа «Пекин» является Китай (Mokrousov, 2005; Мокроусов, 2009). Страны Юго-Восточной Азии, на сегодня, остаются основным эндемичным регионом циркуляции генотипа «Пе-
кин». Так, из общего числа генотипов М. tuberculosis, обнаруженных на территории Китая, Японии, Южной Кореи, Вьетнама, Тибета, генотип «Пекин» является доминирующим (более 70%) (Glynn et al., 2002; Lee et al., 2009; Park et al., 2005; Qian et al, 1999; Shi et al, 2007; Takashima et al, 2006; Liu et al., 2011).
Иначе обстоит дело на европейском континенте. Распространение генотипа «Пекин» в этом регионе характеризуется существенным разнообразием числа обнаруживаемых штаммов данного генетического семейства. Так, для ряда стран: России, Украины, Казахстана, Узбекистана, Туркменистана, Киргизии, Азербайджана, Латвии, Эстонии, Армении, Грузии (Нарвская и др., 2002; Балабанова и др., 2002; Тунгуссова и др., 2002; Баранов и др., 2007, Огарков и др., 2007, Mokrousov et al, 2002; Kovalev et. al., 2005; и др.) доля генотипа «Пекин» составила примерно 50%. В то же время, в соседних странах, таких как Польша, Финляндия, Болгария, Турция, его доля не превышала условного порога в 10% (Puustinen et al., 2003; Augustynowicz et al., 2008; Valcheva et al., 2008; Durmaz et al, 2007; Otlu et al., 2009). He исключено, что видимая «мозаичность» распределения генотипа «Пекин» в ряде европейских стран является проявлением раннее неизвестных, ассоциированных только с определенными странами, факторов.
Существующая на данный момент гипотеза заноса генотипа «Пекин» в Россию, связанная с нашествием татаро-монгол в ХИ-ХШ веках (Mokrousov, 2005), к сожалению, не объясняет характерной «мозаичности» распределения данного генотипа среди близлежащих стран. Таким образом, количество накопленной, на сегодняшний день, информации об особенностях распространения генотипа «Пекин» в Европе, требует переосмысления известных раннее фактов для формулирования т.н. «альтернативной» гипотезы его «заноса» в Россию. Целью создания «альтернативной» гипотезы является сведение воедино всей имеющейся информации, связанной с генотипом «Пекин» и поиск
рациональных объяснений наблюдаемых явлений.
Следовательно, установление общих закономерностей движения туберкулезной инфекции в России и соседних странах, включая обнаружение факторов, лежащих в основе непропорционального распределения генотипа «Пекин» в ряде европейских стран, является одной из приоритетных эпидемиологических задач. Помимо этого, необходим поиск дополнительных детерминант обеспечивающих данному генетическому семейству М. tuberculosis достижение доминирующего положения на значительной части Евразийского региона относительно других семейств микобактерий туберкулеза.
Резюмируя все вышеизложенное следует отметить, что изучение механизмов и путей формирования специфического разнообразия генотипа «Пекин» М. tuberculosis на территории Российской Федерации, ставит проблему распространения указанного генотипа на уровень приоритетного направления в стратегии борьбы с туберкулезной инфекцией в нашей стране.
Цель исследования. Сформулировать и обосновать эпидемиологическую гипотезу, объясняющую высокий уровень обнаружения генотипа «Пекин» М. tuberculosis на территории России и ряда европейских стран.
На примере региональной популяции (жители Иркутской области) показать, что высокий уровень обнаружения генотипа «Пекин» в данном регионе, является фактором риска развития неблагоприятного исхода у больных туберкулезной инфекцией.
Задачи исследования.
-
Обобщить информацию о распространенности генотипов М. tuberculosis на территории России, ряда европейских (Азербайджан, Армения, Болгария, Грузия, Италия, Латвия, Польша, Португалия, Турция, Финляндия, Эстония) и азиатских стран (Вьетнам, Япония).
-
Выявить ключевые (эпидемически-значимые) генотипы М. tuberculo-
sis в исследуемых странах.
-
Сформулировать и обосновать, методами молекулярного и статистического моделирования, эпидемиологическую гипотезу, объясняющую «феномен» «мозаичного» распространения генотипа «Пекин» на изучаемых территориях.
-
На примере жителей Иркутской области изучить распределение одно-нуклеотидных полиморфизмов (SNP) генов иммунной системы человека-336A/G (rs4804803) CD209 (DC-SIGN), -2518A/G (rsl024611) CCL2 и +874А/Т (rs2430561) в группах здоровых, больных и умерших от туберкулезной инфекции в регионе, с высоким уровнем обнаружения генотипа «Пекин».
Научная новизна.
Впервые, в настоящей работе методами статистического моделирования молекулярных данных было установлено, что занос генотипа «Пекин» М. tuberculosis в Россию был осуществлен в первой половине XX веке, а не в средние века, как предполагалось раннее.
Разработана и обоснована эпидемиологическая гипотеза связывающая механизм распространения генотипа «Пекин» в Европе с территорией Советского Союза.
На примере анализа двух групп (мужчины), жителей Иркутской области, умерших и больных туберкулезом легких, впервые было установлено достоверно-значимое преобладание генотипа «Пекин» в группе умерших от туберкулезной инфекции.
Установлено, что однонуклеотидный полиморфизм -336G/A (rs4804803) гена CD209 (DC-SIGN) статистически-значимо ассоциирован с чувствительностью к инфицированию штаммами М. tuberculosis, принадлежащим к гене-
тическому семейству «Пекіні».
Практическая значимость.
Результаты, изложенные в настоящих исследованиях, могут быть использованы для совершенствования системы эпидемиологического надзора за туберкулезной инфекцией направленной, в первую очередь, для борьбы с массовым распространением генотипа «Пекин» М. tuberculosis.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования были включены в учебный процесс па кафедре эпидемиологии ГБОУ ВПО Иркутского государственного медицинского университета, а также кафедре эпидемиологии и микробиологии и кафедре туберкулеза ГБОУ ДПО Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования.
Положения, выносимые на защиту.
-
Высокий и относительно равномерный уровень распределения генотипа «Пекин» на территориях блн {лежащих европейских стран (России, Азербайджана, Армении, Грузин, Латвии, Эстонии) связан с их вхождением в состав единого государства - Советского Союза.
-
Генотип «Пекин» на территории России и стран постсоветского пространства является основным эпидемически-значимым генотипом М. tuberculosis.
-
На отдельно взятой территории (Иркутская область) была обнаружена статистически-значимая взаимосвязь между аллельиьшн вариантами -336A/G полиморфизма (rs48()4S()3) гена CD209 н вероятностью обнаружения генотипа «Пекин» М. tuberculosis в группе мужчин, умерших от туберкулезной инфекции.
Апробация работы
Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждены на следующих конференциях: 8th Nordic Baltic Congress On Infectious Diseases, St. Peterburg, Russia, September 23-26, 2009; Научная конференция с международным участием: «Этиологические, эпидемиологические и клинические аспекты инфекционных болезней» (к 90-летию кафедры микробиологии ИГМУ), Иркутск, 15-17 сентября 2010; Новые горизонты: инновации и сотрудничество в медицине и здравоохранении. IX Российско-немецкая научно-практическая конференция Форума им Р.Коха и И.И. Мечникова, Новосибирск, 8-10 декабря 2010; Современная микробиологическая диагностика туберкулеза. Межрегиональная научно-практическая конференция для специалистов противотуберкулезных учреждений ДФО и СФО, Владивосток, 8-9 сентября 2010; VII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «МОЛЕКУЛЯРНАЯ ДИАГНОСТИКА - 2010», Москва, 24-26 ноября 2010; Научно-практическая конференция с международным участием «Мониторинг туберкулеза и сопутствующие заболевания», Иркутск, 30 июня-1 июля 2011; IX съезд фтизиатров России, Москва, 1-3 июня 2011; Научно-практическая конференция «Актуальные проблемы противотуберкулезной помощи и перспективы ее совершенствования», Улан-Удэ, 25-26 августа 2011; 3rd Asia Pacific Region Conference of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Hong-Kong, July 8-11, 2011; Иркутское областное общество эпидемиологов, Иркутск, 2011; Иркутское областное общество фтизиатров, Иркутск, 2011.
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 11 печатных работах, из них 8 статей в журналах рекомендованных ВАК РФ.
Личный вклад автора Содержание диссертации и основные положения, выносимые на защиту, отражают персональный вклад автора в опубликованной работе. Подготовка к публикациям полученных результатов проводилась совместно с соавторами, причем вклад диссертанта был определяю-
щим. Все представленные в диссертации результаты получены лично автором.
Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов и списка использованной литературы. Общий объем диссертации 171 страница, из них 95 страниц машинописного текста. Иллюстративный материал включает 24 рисунка и 24 таблицы. Список использованной литературы включает 356 наименований, в том числе 52 отечественных и 304 иностранных источника.
![Совершенствование организации онкологической помощи на основе медико-статистического анализа (на примере Хабаровского края) [Электронный ресурс]](/i/i/4396/204034.png "Совершенствование организации онкологической помощи на основе медико-статистического анализа (на примере Хабаровского края) [Электронный ресурс] Брянцева Анна Игоревна")
