Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время туберкулез по-прежнему остается чрезвычайно важной международной и национальной проблемой (Перельман, 2001; Аксенова, 2002; Frieden, 2003; Bhatt, Salgame, 2007). По оценке ВОЗ, в период 2000-2020 гг. около 2 млрд людей будет инфицировано микобакгериями туберкулеза (МБТ); при этом 200 млн человек заболеет и 35 млн погибнет. Глобальный нозоареал свидетельствует о наличии колоссального резервуара микобактериальной инфекции, что обусловливает широкую диссеминацию возбудителя в популяции и создает дополнительный риск инфицирования взрослых и детей (Король, Лозовской, 2005; Iseman, 2000; Bifani et al., 2002; Mashal et al., 2007). Эпидемическая ситуация усугубляется увеличением числа остропрогрессирующих деструктивных форм туберкулеза, сопровождаясь выраженной корреляцией с нарастанием смертности населения, включая детей (Русакова, 2001; Toungoussovaefa/., 2002).
Неблагоприятные тенденции в сложившейся эпидемической ситуации по туберкулезу отмечаются и в России (Аксенова, 2002; 2003; Перельман, 2002; Онищенко, 2003; Шилова, 2005). Причинами широкомасштабного распространения этого заболевания являются резко возросшие миграционные процессы, социально-экономические проблемы, недостаточное финансирование общественного здравоохранения, ухудшение экологической обстановки, а также хронический психоэмоциональный стресс, ставший постоянным спутником населения мегаполисов. Все это в «конденсированном виде» неизбежно влияет на иммунную реактивность организма, изменяя его сопротивляемость инфекциям (Вишневский и др., 2002; Аксенова, 2003; Филатов, Шаханина, 2005; Crevel, 2002; Frieden, 2003). По результатам проведенного Центральным НИИ туберкулеза РАМН эпидемиологического анализа, наряду с другими регионами России, Пермский край отнесен к территориям с неблагополучной эпидемической ситуацией по туберкулезу (Сазыкин, Сон, 2006).
Одним из приоритетных методов борьбы с туберкулезной инфекцией является вакцинация (Онищенко, 2006). Вместе с тем специфическая профилактика является нерешенной задачей современного здравоохранения. Спорным остается вопрос о значимости иммунизации в предупреждении развития туберкулеза Одни исследователи считают, что влияние вакцинопрофилактики на показатели эпидемического процесса незначительно и нет причин для массового использования вакцины БЦЖ (Маянский, 2000; Srinivasan et <з/., 2006). Большинство же авторов отстаивают необходимость сохранения традиционных подходов к организации и проведению специфической профилактики заболевания (Аксенова, 2001; 2002; Митинская, 2003; Аксютина, 2006; Britton, Palendira, 2003; Pulical, Fernandez, 2007). Так или иначе, вакцина БЦЖ широко используется и по сей день, выдержав испытание временем. Ее безвредность, специфичность, иммуногенность проверена и доказана практикой (Митинская, 2001). При этом существует научно обоснованное мнение, что использование профилактических прививок позволяет смешать «фетальный» Тп2-поляризованный иммунный ответ на различные антигены у детей раннего возраста в направлении «взрослого» ТЫ-ответа с выработкой интерферона-у и ингерлейкина-2, являющихся активаторами эффекторных лимфоцитов и макрофагов, которые обеспечивают устойчивость организма к возбудителю туберкулеза (Ov^yannikova et al., 2003; Lakshmi et al., 2005; Naoe et al., 2007). Наиболее сложной задачей в этом вопросе остается способ контроля напряженности и длительности
сохранения иммунных реакций, обеспечивающих формирование протекгивных механизмов против вирулентных микобактерий. К сожалению, в современных условиях в системе эпидемиологического надзора и контроля за туберкулезом отсутствуют объективные унифицированные критерии оценки состояния поствакцинального иммунитета Единственными показателями индивидуальной и популяционной состоятельности проведенной вакцинации остаются размер кожного знака и тубфкулиновые пробы (Дюканова, 2003; Neurenberger et al., 2005). Однако они, по мнению ряда исследователей, не отражают истинной невосприимчивости к туберкулезу - особенно в случаях отсутствующего рубчика и отрицательной пробы Манту с 2 ТЕ ПГТД-Л, - а в отдаленные сроки после введения БЦЖ при анализе вакцинального статуса ребенка вообще утрачивают свое значение (Митинская, 2003; Neurenberger et al., 2005). Наряду с этим недостаточно изучена динамика развития защитных реакций с позиций формирования специфического ответа, особенно у детей до пфиода их пфвой календарной ревакцинации. Необходимость подобных исследований основывается, с одной стороны, на признании «туберкулеза иммунным заболеванием» (Каминская и др., 2001; Губкина, Овсянкина, 2005), а с другой - на том, что недостаточно развитая противоинфекционная резистентность детского фганизма не только вьшолняет триггерную функцию, но и является фактором риска, поддфживающим заболеваемость. В свете вышеизложенного актуальным остается поиск и апробация новых, информативных, доступных для широкого фактического фименения методов контроля за длительностью и нафяженностью поствакцинального противотубфкулезного иммунитета как на организменном, так и популяционном уровнях.
Цель исследования - разработка новых методических подходов к оценке поствакцинального противотубфкулезного иммунитета у детей в системе эпидемиологического надзора и контроля за туберкулезом.
Основные задачи исследования
Провести фавнительный анализ состояния фивитости населения Пфмского фая в пфиод действия региональной тактики специфической профилактики туберкулеза (1994-1999 гг.) и после ее отмены (2000-2005 гг.).
Изучить многолетнюю динамику основных показателей, хфакгфизующих эпидемическую ситуацию по туберкулезу на тефитории Пфмского фая за 1984-2005 гг., а также определить значимость вакцинопрофилактики в федупреждении заболеваемости на современном этапе.
В условиях экспфимента установить основные закономфности развития адаптивных реакций поствакцинального иммунитета.
В различные сроки после БЦЖ-вакцинации детей провести комплексный анализ функциональной активности эффекторных клеток крови и специфических гуморальных факторов зашиты организма с целью определения степени нафяженности и длительности сжранения адаптивного фививочного фотивотубфкулезного иммунитета.
Разработать рекомендации по использованию предлагаемых методов исследования специфической реактивности организма для оценки состояния поствакцинального иммунитета у детей в системе эпидемиологического надзора и контроля за туберкулезом.
Научная новизна. Впфвые на тефитории Пфмского фая в условиях естественного эпидемиологического экспфимента (отмены тактики ревакцинации детей с сомнительной реакцией
Манту и регламентированного однократного введения бустер-доз БЦЖ в 7 или 14 лет) была установлена зависимость роста показателей заболеваемости туберкулезом от снижения объемов вакцинопрофилактики. Впервые для оценки поствакцинального противотуберкулезного иммунитета в эксперименте и клинике использован комплекс оригинальных малоинвазивных иммунологических методов, позволивших регистрировать функциональную активность эффекторных клеток крови. В условиях искусственного «моделирования» вакцинального процесса на неполовозрелых животных были изучены закономерности развития специфических и неспецифических адаптивных клеточных и гуморальных реакций на различных этапах воспалительных изменений тканей в зоне введения БЦЖ-вакцины. Впервые проведен комплексный динамический анализ вакцинального статуса детей в первые 4 года после прививки. Установлены параметры «естественного фона» специфической реактивности у детей 6,5-7-летнего возраста с утраченной чувствительностью к туберкулину перед регламентированной календарной их ревакцинацией. При этом подтвержденная универсальность относительных унифицированных показателей позволила разработать принципиально новый методический подход к определению состояния адаптивной противотуберкулезной защиты у детей различных возрастных групп на основе количественной оценки иммунного ответа на БЦЖ-вакцинацию. Впервые на основании использованных оригинальных иммунологических методов исследования показано, что угасание поствакцинального иммунитета у 41,4% детей 3-4- лет происходит задолго до календарной ревакцинации, обусловливая возможность дальнейшего их инфицирования МБТ и заболевания.
Теоретическое и практическое значение работы. Установленные закономерности развития специфических и неспецифических адаптивных реакций организма при экспериментальной БЦЖ-вакцинации, а также данные клинических наблюдений могут служить основой для дальнейшего изучения механизмов формирования прививочного противотуберкулезного иммунитета Применение оригинальных иммунологических методов исследования функциональной активности клеток крови (фагоцитов и лимфоцитов), а также процессов антителообразования в комплексе с традиционно используемыми критериями анализа эффективности БЦЖ-вакцинапии детей позволяет повысить объективность оценки состояния их противотуберкулезной зашиты в различные сроки после иммунизации. Полученные результаты и предлагаемые методы исследования могут быть использованы в системе эпидемиологического надзора и контроля за туберкулезом в части обеспечения мониторинга напряженности поствакцинального популяционного иммунитета и совершенствования экстренной специфической профилактики контактных лиц в эпидемических очагах.
Основные положения, выносимые на занщгу
Снижение объемов профилактических прививок после отмены региональной тактики специфической профилактики туберкулеза явилось одним из факторов риска осложнения эпидемической ситуации на территории Пермского края.
Для БЦЖ-вакцинального процесса у неполовозрелых кроликов, наряду с фазностью изменений кожного прививочного знака, а также неспецифических и специфических гуморальных факторов зашиты, характерно постепенное нарастание активности и доминирование клеточных иммунных реакций.
В системе эпидемиологического надзора и контроля за туберкулезом для определения степени напряженности и длительности сохранения у детей поствакцинального иммунитета, наряду
с оценкой результатов пробы Манту и определения величины прививочного рубчика, целесообразно исследовать функциональную активность эффекгорных клеток крови и особенности процесса специфического ангигелообразования по предлагаемым фигинальным иммунологическим методам.
Внедрение в практику. Полученные результаты исследования используются в учебном и научном процессах на кафедрах эпидемиологии с курсом гигиены и эпидемиологии ФПК и 1111С, микробиологии, вирусологии и иммунологии, патофизиологии ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. академика Е.А. Вагнера», а также в Пермском областном гтротигютуберкулезном диспансере «Фгизиопульмонология». Методические рекомендации по фагоцитарной активности клеток крови используются детскими клиническими больницами г. Перми (№ 13 и 15).
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на итоговых научных сессиях Пермской государственной медицинской академии им. академика ЕА. Вагнера (Пермь) в 1998, 2001,2002 гг.; V Международной научной конференции «Здоровье семьи - 21 век» (Мармарис) в 2001 г.; П конференции иммунологов Урала (Пермь) в 2002 г., Межвузовской конференции микробиологов (Томск) в 2006 г.; совместных заседаниях кафедр патофизиологии, эпидемиологии, микробиологии и фтизиатрии ГОУ ВПО «ПГМА им. академика Е. А. Вагнера» Росздрава (Пермь) в 2006 и 2007 гг.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них 2 - в журналах, включенных в список ВАК. Опубликованы методические рекомендации «Применение метода диагностического определения специфической фагоцитарной реакции клеток крови у детей при туберкулезной инфекции и первичной вакцинации БЦЖ», 2006. Получен патент № 2302634 «Способ иммунодиагностики туберкулезной инфекции» (Изобретения. Полезные модели: бюлл. -2007.-№19).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 198 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы, объем и методы исследования», 3 глав собственных исследований, заключения и выводов. Библиография включает 246 источников цитируемой литературы, в том числе 98 отечественных и 148 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 32 рисунками.
![Клинико-эпидемиологическая характеристика поражений печени у больных туберкулезом легких [Электронный ресурс]](/i/i/4292/209973.png "Клинико-эпидемиологическая характеристика поражений печени у больных туберкулезом легких [Электронный ресурс] Муромцева Александра Анатольевна")
