Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1 Общая характеристика Haemophilus influenzae 11
1.2 Бактерия Haemophilus influenzae серотипа b (Hib) — возбудитель Hib инфекции ...12
1.3 Основные клинические формы Hib инфекции 13
1.4 Эпидемиологические особенности Hib инфекции 14
1.5 Заболеваемость Hib менингитом в мире и в России 16
1.6 Основные принципы лабораторной диагностики ГБМ 23
1.7 Метод Hib-RAT 24
1.8 Мероприятия по профилактике Hib инфекции 26
Глава 2. Материалы и методы исследования 29
2.1 Основные этапы работы, общая характеристика исследуемой популяции и исследуемого материала 29
2.1.1 Основные этапы проведения работы 29
2.1.2 Общая характеристика исследуемой популяции и исследуемого материала 29
2.2 Методы исследования 36
2.2.1 Механизм экспресс-оценки Hib 36
2.2.2 Методы проведения проспективного популяционного исследования на Дальнем Востоке 38
2.2.3 Методы лабораторной диагностики 39
Глава 3. Ретроспективный анализ заболеваемости Hib менингитом на территории 16 городов России ...43
3.1 Выявление случаев ГБМ и соответствующая заболеваемость в исследуемых городах 43
3.2 Лабораторная диагностика ГБМ 44
3.3 Выявленная и скорректированная заболеваемость ГБМ различной этиологии 47
3.4 Возрастное распределение Hib менингита 50
3.5 Некоторые клинико-эпидемиологические характеристики ГБМ у детей 54
Глава 4. Проспективное изучение заболеваемости Hib менингитом на территории 4-х городов Дальнего Востока и Сибири 62
4.1 Выявление случаев ГБМ и соответствующая заболеваемость в исследуемых городах 62
4.2 Результаты лабораторной диагностики ГБМ 63
4.3 Выявленная заболеваемость ГБМ различной этиологии 70
4.4 Возрастное распределение Hib менингитов 72
4.5 Некоторые клинико-эпидемиологические показатели ГБМ у детей Дальнего Востока и Сибири 74
4.6 Сравнение методов лабораторной диагностики ГБМ 75
Глава 5. Генетическая характеристика типированных штаммов Haemophilus influenzae типа b 82
6. Заключение 85
7. Выводы 93
Список литературы 96
Приложение 110
- Бактерия Haemophilus influenzae серотипа b (Hib) — возбудитель Hib инфекции
- Общая характеристика исследуемой популяции и исследуемого материала
- Выявленная и скорректированная заболеваемость ГБМ различной этиологии
- Выявленная заболеваемость ГБМ различной этиологии
Введение к работе
Haemophilus influenzae типа b (Hib) - является возбудителем целого ряда заболеваний у детей, среди которых особое место занимают менингит, пневмония, эпиглоттит, остеомиелит, септический артрит и др. [12, 40, 117].
Ежегодно в мире регистрируется не менее 250 - 300 тысяч случаев Hib менингитов, которые приводят к 40 - 50 тысячам смертей [2, 60]. Наиболее часто Hib-менингиты развиваются у детей в возрасте от 4 до 18 месяцев жизни. Дети младше 1 месяца и старше 5 лет страдают этим заболеванием достаточно редко. Hib не является типичным возбудителем менингитов у взрослых [2, 117].
Заболеваемость менингитом, вызванным Hib, у детей до 5 лет на территории РФ недостаточно изучена. Основной причиной является неэффективная лабораторная диагностика гнойных бактериальных менингитов (ГБМ) в большинстве регионах РФ и отсутствие официальной регистрации случаев ГБМ, в отличие, например, от заболеваемости генерализованными формами менингококковой инфекции (ГФМИ) [15]. При этом на федеральном уровне не существует раздельной регистрации клинических форм ГФМИ, а именно менингита, менингококцемии и смешанной формы ГФМИ, включающей в себя менингит и менингококцемию. Все это привело к тому, что выяснить только по официальной отчетности заболеваемость ГБМ менингококковой этиологии без учета остальных клинических форм, также невозможно.
Аналогично, несмотря на начатую в 2006 г. регистрацию заболеваемости гемофильной инфекцией в целом, невозможно вычленить из неё заболеваемость Hib менингитом.
Все это затрудняет оценку необходимости и перспектив использования в РФ вакцин нового поколения: конъюгированных вакцин против Hib (широко используемых в мире и разрешенных к применению в РФ), пневмококковых вакцин, конъюгированных вакцин против менингококка серогруппы С, серогрупп А и С, серогрупп A/C/W135/Y (проходят или прошли клинические испытания, используются в ряде стран) [117].
Известно, что вакцины нового поколения иммуногенны и обладают протективным эффектом с первых месяцев жизни ребенка. А поскольку .более 90% Hib менингитов и около 50% случаев ГФМИ имеют место среди детей до 5 лет, принципиально важно знать уровни заболеваемости Hib менингитом и менингококковым менингитом в этой возрастной группе [2, Наиболее масштабное проспективное популяционное исследование заболеваемости Hib менингитами среди детей младше 5 лет было проведено в Москве в 1999-2001 годах. Было установлено, что Hib вызывает 16% всех случаев бактериального менингита в этой возрастной группе, при этом показатель заболеваемости составляет 5.7 на 100000 детей младше 5 лет и занимает второе место после заболеваемости менингококковым менингитом (18 на 100000 в год) [36].
В последние годы Российским центром по эпидемиологическому надзору за менингококковой инфекцией и гнойными бактериальными менингитами проводится надзор за ГБМ и ГФМИ в сотрудничающих регионах России (43 региона в 2007 году), в соответствии с разработанными учетными формами. Однако низкий уровень лабораторного подтверждения диагноза в стране (в среднем 30-40%) и ограниченное число сотрудничающих регионов не позволяют в полной мере оценить эпидемиологическую обстановку по ГФМИ и ГБМ не менингококковой этиологии [16, 31].
Молекулярно-генетические исследования показали, что за Hib менингиты в Москве ответственен тот же геновариант Haemophilus influenzae типа b, что и в странах с ранее высокой заболеваемостью Hib менингитами до введения вакцинации (США, Нидерланды, Великобритания) [32, 33, 34,
85, 87, 107], то есть бактерия с высоким потенциалом патогенности, который вполне способен проявиться в другое время, в другом месте или условиях.
Чрезвычайное разнообразие географических и экологических условий, уровня социально-экономического развития в России не допускает механического применения результатов и выводов, полученных в ходе московских исследований [36, 97], для оценки перспектив и последствий Hib вакцинации в других регионах России. Однако, в силу высокой стоимости и трудоемкости проведение популяционного изучения заболеваемости, вызываемой Hib, в достаточном количестве регионов представляется делом не ближайшего будущего. В сложившийся ситуации, альтернативным выходом может явиться оценка бремени болезней, вызываемых Haemophilus influenzae типа b с помощью механизма экспресс-оценки Hib по методике ВОЗ, называемой Hib-RAT (Hib - Rapid Assessment Tool) [72]. Оценка основана на ретроспективном выявлении числа случаев ГБМ среди детей в возрасте до 5 лет на определенной территории, подсчете заболеваемости на основе лабораторно подтвержденных случаев и её коррекции в сторону увеличения за счет учета возможных случаев Hib менингита и менингитов иной этиологии, которых не удалось расшифровать лабораторно [71, 72].
Методика была испытана и её работоспособность была подтверждена в 13 странах Азии, Африки и Европы с низким уровнем лабораторной диагностики ГБМ [69, 71,105].
Подобная оценка заболеваемости Hib менингитами также проводилась по заданию ВОЗ группой консультантов ВОЗ. под руководством А.Е.Платонова в Узбекистане, Киргизии, Украине, Молдове и Армении [2, Цель работы.
Выявить заболеваемость Hib менингитом на территории РФ и обосновать с помощью современных эпидемиологических, микробиологических и молекулярно-биологических методов необходимость усовершенствования эпидемиологического надзора за Hib инфекцией.
Задачи исследования:
1. Ретроспективно изучить заболеваемость Hib менингитом в 16 городах России с помощью механизма экспресс-оценки Hib (Hib-RAT).
2. Выяснить имеющиеся проблемы с лабораторной расшифровкой ГБМ в этих городах.
3. Усовершенствовать эпидемиологический надзор и лабораторную диагностику ГБМ в Иркутске, Улан-Удэ, Якутске и Владивостоке.
4. Провести сравнительный анализ вклада различных диагностических методов в лабораторную расшифровку ГБМ на территории, где ранее они не применялись.
5. Установить реальную заболеваемость ГБМ различной этиологии в Иркутске, Улан-Удэ, Якутске и Владивостоке.
6. Генетически охарактеризовать выделенные штаммы Hib, изолированные от больных ГБМ на территории РФ, с использованием метода мультилокусного секвенирования-типирования (МЛСТ).
Научная новизна исследования.
Впервые на территории РФ для изучения заболеваемости Hib менингитом применен механизм экспресс-оценки Hib. Полученные оценки позволили определить ориентировочные уровни заболеваемости Hib менингитом в городах с низкой лабораторной расшифровкой ГБМ. Впервые в проспективном исследовании заболеваемости Hib менингитом на территории 4-х городов Дальнего Востока и Сибири (Иркутск, Улан-Удэ, Якутск и Владивосток) были получены достоверные данные о заболеваемости ГБМ различной этиологии у детей до 5 лет и сопоставлены с полученными ранее оценками уровня заболеваемости Hib менингитом.
С помощью метода МЛСТ проведена генетическая характеристика выборки штаммов Hib, изолированных от больных ГБМ на территории РФ. Сопоставление полученных результатов с данными, содержащимися в международной базе данных, позволили впервые охарактеризовать штаммы, циркулирующие на территории РФ. Получены данные для обоснования необходимости и перспектив использования в РФ конъюгированных вакцин против Hib.
Практическая значимость работы.
В условиях недостаточно эффективной лабораторной расшифровки ГБМ в изученных городах заболеваемость Hib менингитом была оценена с использованием рекомендованного ВОЗ метода корректирующей экспрессоценки заболеваемости Hib. Проведенное проспективное изучение заболеваемости Hib менингитом в 4-х городах Дальнего Востока и Сибири показало, что результаты (ранее проведенной) экспресс-оценки отличались от окончательных не более чем на 30%, что свидетельствует о пользе применения метода Hib-RAT в российских условиях.
Испытаны и показали высокую эффективность основные алгоритмы усовершенствования лабораторной диагностики Hib менингитов: 1) применение для посева СМЖ шоколадного агара, приготовленного из бараньей крови и обогащенного факторами роста; 2) взятие и посев образца СМЖ как можно раньше, до начала антибиотикотерапии; при необходимости (в часы, когда бактериологическая лаборатория не работает) - взятие и посев СМЖ "у постели больного" лечащим персоналом; 3) широкое внедрение некультуральных методов (реакция латекс-агглютинации (РЛА) и особенно ПНР); 4) регулярный контроль качества диагностических процедур.
Доказана необходимость применения комплексного подхода к лабораторной диагностике ГБМ за счет применения надлежащих питательных сред и некультуральных методов диагностики, что позволило повысить лабораторную расшифровку ГБМ до 80%.
Внедрения в практику.
Материалы диссертации внедрены в работу Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Ярославской области, по Мурманской области и по Республике Бурятия, а также используются в учебном процессе на кафедре эпидемиологии медико-профилактического факультета послевузовского профессионального образования ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова.
Апробация работы.
Основные результаты работы были представлены на V Российском конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 6 декабря 2006 г.); Конгрессе Европейского общества по изучению детских инфекционных болезней (г. Порту, Португалия, 30 апреля - 5 мая 2007.); 9 Meeting of The European Monitoring Group on Meningococci. Rome (Italy), 2007, (Рим-Сиена.
30 мая - 5 июня.); XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». (Москва, 5 - 8 февраля 2007 г.); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство». (Москва 16-20 апреля 2007г.); Научнопрактической конференции педиатров России "Фармакотерапия в педиатрии" (Москва 17-19 октября 2007г.); II Российской конференции "Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов". (Москва, 20-21 октября 2008 г.); Рабочих совещаниях региональных ТУ Роспотребнадзора, в городах, где проводились исследования.
Публикации.
По теме работы опубликовано 10 печатных работ. В том числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК к опубликованию основных научных результатов диссертации.
1. Обзор литературы.
Бактерия Haemophilus influenzae серотипа b (Hib) — возбудитель Hib инфекции
Основную эпидемиологическую опасность представляет Haemophilus influenzae серотипа b, так как способен вызывать тяжелейшие менингиты, пневмонии, сепсис и другие клинические формы. Основным фактором вирулентности серотипа b является капсула состоящая из полисахарида - полирибозил-рибитол-фосфата, сокращенно обозначаемый PRP, защищающая бактерию от комплемент-зависимой бактериолитической активности крови и фагоцитарной активности лейкоцитов. С другой стороны капсульныи полисахарид является основным антигеном, к которому вырабатываются защитные антитела при заболевании гемофильной инфекцией типа b или здоровом носительстве Hib бактерий. Спектр антибиотикорезистентности Hib бактерий зависит как от географического места изоляции, так и от типа материала, из которого изолирован штамм (мазок из носоглотки, спинномозговая жидкость и др.). Показано, что доля резистентных к пенициллину штаммов может достигать 25%, изолированных из спинномозговой жидкости и/или крови детей в Москве. Имеются данные о том, что подобная картина типична и для других регионов Российской Федерации [2, 18, 26, 36, 117].
С клинической точки зрения, Hib инфекция подразделяется на «инвазивные» формы, при которых возбудитель обнаруживается в жидкостях и тканях, которые стерильны в нормальных условиях (кровь, спинномозговая жидкость, перитонеальная и плевральная жидкости и т.п.) и «неинвазивные» формы, к которым относится "небактериемическая" пневмония (при отсутствии возбудителя в крови), ОРЗ (ринофарингит), конъюнктивит и т.п. [117]. Известны такие "инвазивные" формы Hib инфекции, как пневмония, септицемия, эпиглоттит, септический артрит, остеомиелит, перикардит и эндокардит, целлюлит [76, 93]. Однако, наиболее тяжелой и наиболее исследованной формой Hib инфекции является гнойный бактериальный менингит (ГБМ) [2, 18, 36, 82]. Среди инвазивных форм Hib инфекции около 50% случаев составляют случаи Hib менингита [82]. Предполагается, что заболеваемость неинвазивными формами Hib инфекции как минимум в 5-10 раз выше, чем заболеваемость Hib менингитом [117].
Более того, Hib также способен вызывать тяжелую форму пневмонии у детей раннего возраста. Вызванная Hib пневмония встречается в 4-10 раз чаще, чем Hib менингит. К тому же, Hib является одной из ведущих причин сепсиса и эпиглоттита (воспаления надгортанника), которые также могут привести к смерти инфицированного ребенка. Остальные серотипы и нетипируемые штаммы зачастую вызывают воспаление среднего уха у детей и представляют собой серьезные причины заболеваемости среди престарелых лиц [72].
Однако, наиболее обширные и достоверные данные накоплены именно об эпидемиологии ГБМ, вызываемого Hib, поскольку выявление и диагностика иных форм Hib инфекции крайне затруднены, а их централизованный учёт, как правило, отсутствует [82].
Инфекция, вызываемая Haemophilus influenzae серотипа b, является строгим антропонозом, т.е. источником инфекции и объектом поражения является человек. Hib инфекция распространена повсеместно. Резервуаром инфекции чаще всего являются бактерионосители, у которых возбудитель находится на слизистых оболочках и в секрете верхних дыхательных путей. Также источником инфекции могут быть больные острыми респираторными инфекциями, с преимущественно легкими и невыраженными формами болезни [22]. Механизм передачи: воздушно-капельный. При данном механизме передачи возбудитель от носителя или больного выделяется при чихании и кашле в составе мелкодисперсных капель. В окружающей среде возбудитель быстро гибнет.
Частота носительства серотипа b в популяции здоровых детей в большинстве случаев составляет от 2% до 5% [30, 56, 99]. Однако в окружении больных, у которых была выявлена генерализованная Hib инфекция, частота носительства гораздо выше и, по данным разных исследований, составляет около 18 - 47% [30]. Частота носительства не является постоянной величиной, и находится в определенной зависимости от сезона, возраста, и социально-экономических условий жизни. Так, частота носительства наибольшая в дождливые и холодные сезоны года, среди детей в возрасте от года до 5 лет, чаще всего в малообеспеченных семьях при скученном проживании. Таюке высокую частоту носительства можно обнаружить в закрытых детских коллективах, детских приютах и многодетных семьях [20, 22, 57].
В странах, где проводится вакцинация против Hib, отмечено снижение носительства этого серотипа до 0,5 - 1% [22].
Hib-возбудитель занимает третье место в этиологической структуре ГБМ, что составляет около 5 - 25%, однако в этиологической структуре ГБМ среди детей моложе 5 лет, занимает второе место (от 10 до 50% случаев) после менингококков [7, 48]. .
Характерной чертой эпидемиологии Hib менингита является возрастной состав заболевших, 90%-95% из которых составляют дети от 1 месяца до 5 лет. Ранее 1-2 месяцев жизни Hib менингиты практически не встречаются [2, 6, 11, 12, 26, 36]. По мнению исследователей, этот возрастной интервал обусловлен, с одной стороны, исчезновением материнских антител у ребенка примерно к 6 месяцам жизни, а с другой появлением собственных в более старшем возрасте [12].
Проведенные исследования выявили, что в развивающихся странах жаркого климата до 60% - 80% заболевших Hib менингитом - дети моложе 1 года, тогда как в развитых странах умеренного климата пик заболеваемости приходится обычно на возраст от 1 до 2 лет, менее 40% заболевших составляют дети до года [60]. По московским данным наибольшее число Hib-менингитов выявлялось в возрасте от 1 до 2 лет [36].
В литературных данных имеются указания на то, что заболеваемость Hib эпиглоттитом смещена в сторону более старших возрастных групп (дети от 3 до 9 лет), тогда как для бактериемии и пневмоний средний возраст - 2 года и старше [12, 45, 51].
Но все же основной возрастной группой для Hib инфекции остаются дети в возрасте от 6 месяцев до 2 лет [6, 12, 36]. Все это следует учитывать при выборе схемы вакцинопрофилактики.
Общая характеристика исследуемой популяции и исследуемого материала
При проведении работы по изучению заболеваемости Hib менингитом с использованием методики экспресс-оценки Hib-RAT был принципиально важен выбор территории. Для применения методики необходимо наличие достаточно большой популяции детей на территории; при наличии подозрения на менингит дети должны были госпитализироваться в заранее известное и небольшое число стационаров, обладающих возможностями диагностики и учета ГБМ. Для достижения цели исследования было решено изучить заболеваемость Hib менингитом в наиболее разнообразных регионах.
Для проведения Hib-RAT были выбраны: в Уральском федеральном округе - Екатеринбург и Тюмень, в Сибирском федеральном округе - Улан-Удэ, Иркутск и Новосибирск, в Дальневосточном федеральном округе -Хабаровск, Якутск и Владивосток, в Южном федеральном округе -Краснодар и Астрахань, в Приволжском федеральном округе - Казань, Чебоксары и Нижний Новгород, в Центральном федеральном округе -Ярославль и Тула, и в Северо-Западном федеральном округе - Мурманск.
Города Тула, Мурманск, Нижний Новгород и Новосибирск были выбраны, так как на их территории в 2004 году при поддержке фонда Вишневской - Ростроповича проводилась улучшенная лабораторная диагностика ГБМ.
Для проспективного изучения заболеваемости Hib менингитом на территории Дальнего Востока и Сибири были выбраны 4 города (Владивосток, Улан-Удэ, Иркутск и Якутск), где на предыдущем этапе изучения Hib менингитов была выявлена довольно низкая лабораторная расшифровка ГБМ, и отсутствие подтвержденных случаев Hib менингита.
Исследуемая популяция. Для проведения исследования выбирались дети, проживающие на территории исследуемых городов в возрасте до 5 лет. Данные по населению приведены в таблице №1. Критерии включения в исследование. Для изучения заболеваемости Hib менингитов в 16 городах РФ с помощью Hib-RAT были использованы следующие критерии включения в исследования: 1) все случаи заболевания, при которых в соответствии с регистрационными журналами клинико-диагностических лабораторий стационаров был выявлен гнойный характер СМЖ по критериям ВОЗ [82], ранее использованным в исследованиях в странах СНГ; 2) дополнительно к критерию 1 все случаи заболевания, при которых исследование СМЖ в бактериологической лаборатории в соответствии с регистрационными журналами лаборатории выявило наличие бактериального возбудителя заболевания; 3) дополнительно к критериям 1 и 2 все случаи заболевания, при которых больные были выписаны с диагнозом "ГФМИ", "гнойный менингит", "менингоэнцефалит"; истории болезни были подобраны работниками архива стационаров, в большинстве городов подбор был проверен и уточнен по компьютеризированным или бумажным спискам заболевших, ведущимся в Территориальном Управлении и/или непосредственно в стационаре; 4) при возможности, нами были также изучены случаи заболевания, при которых больные были выписаны с диагнозом "серозный менингит" или "вирусный менингоэнцефалит", или же поступали с клиническим диагнозом "менингит?", "менингоэнцефалит?", "ГФМИ?" согласно регистрационному журналу приемного отделения стационаров; однако опыт показал, что в этой группе не обнаруживалось дополнительных случаев ГБМ, по сравнению с выявленными с помощью критериев 1, 2, 3.
Для изучения заболеваемости Hib менингитом на территории Дальнего Востока и Сибири также использовались перечисленные критерии включения в исследование.
Таким образом, в соответствии с вышеуказанными критериями, мы предполагаем, что нам удалось достичь 100% выявляемое случаев гнойного менингита и ГФМИ, а также получить максимально полную информацию о результатах их этиологической расшифровки. Определение случая ГБМ. Для определения случаев ГБМ нами были приняты критерии, соответствующие стандартам ВОЗ [82].
1. Вероятный случай ГБМ согласно ВОЗ [82] определяется так: проявление у ребенка клинических симптомов менингита наряду с выявленным гнойным характером СМЖ. При этом, с учетом данных десятилетних исследований тысяч больных во 2 Клинической инфекционной больнице г. Москвы, мы использовали следующий формальный алгоритм: если одновременно наблюдаются два признака - количество лейкоцитов в СМЖ больше 100 на мкл и процент нейтрофилов среди лейкоцитов в СМЖ больше 60% - то СМЖ считается "гнойной". Если одновременно цитоз меньше 100 клеток на мкл и процент нейтрофилов меньше 60%, то СМЖ считается "негнойной". Если наблюдается только один из этих признаков, то дополнительно принимается во внимание концентрация белка в СМЖ: если она выше 0.6 г/л, то СМЖ считается "гнойной". 2. Подтвержденный случай ГБМ согласно ВОЗ [82] определяется так: проявление у ребенка клинических симптомов менингита наряду с выявлением в СМЖ жизнеспособных бактерий при помощи её посева, или бактериальных антигенов (методом латекс-агглютинации), или бактериальной ДНК (методом ПНР).
Следует отметить, что определение вероятного случая ГБМ не является абсолютно безошибочным. Во-первых, небольшая часть подтвержденных случаев ГБМ, характеризующееся выявлением возбудителя, наблюдается в образцах с "негнойном" характером ликвора [36]. Такие случаи учитывались при расчетах заболеваемости. Во-вторых, иногда при вирусных менингитах наблюдается "гнойный" характер СМЖ, особенно в первые дни болезни. Участвовавшие стационары. Как правило, во всех исследуемых городах дети поступали в детские инфекционные больницы или отделения нейроинфекции в детских клинических больницах города или области (края, республики). В основном в каждом городе находился только один такой профильный стационар.
Выявленная и скорректированная заболеваемость ГБМ различной этиологии
В Казани, Краснодаре, Тюмени, Новосибирске и Нижнем Новгороде выявленная заболеваемость Hib менингитом составила 5.4, 5.8, 4.5, 2.5 и 2.9 случая на 100000 детей до 5 лет в год, соответственно (Таблица №4, столбец 3). Наиболее высокая выявленная заболеваемость Hib менингитом наблюдалась в Екатеринбурге, Ярославле, Туле и Мурманске (8.1, 9.7, 10.8 и 10.3 случая на 100000 детей до 5 лет в год, соответственно), что выше, чем заболеваемость в Москве (5.7), рассчитанная по данным двухлетних исследований при 85% лабораторной расшифровке ГБМ [36, 37, 98].
Заболеваемость лабораторно подтвержденным ГБМ менингококковой этиологии (то есть ГФМИ в виде менингита или смешанной формы) варьировала от 3.2 в Иркутске до 26.5 в Астрахани (Таблица №4, столбец 4), в среднем (медиана) 9.6 случая на 100000 детей до 5 лет в год. Не следует забывать, что показатели выявленной заболеваемости в большинстве городов занижены из-за невысокого процента расшифровки ГБМ.
Заболеваемость лабораторно подтвержденным ГБМ менингококковой этиологии в городах, где проводилось исследование, достоверно выше, чем выявленная заболеваемость Hib менингитом (р 0.01).
В официальную отчетность входит заболеваемость ГФМИ в любой форме (менингит, менингококцемия, смешанная форма), в том числе случаи ГФМИ, в которых диагноз был поставлен исключительно на клинических основаниях без лабораторного подтверждения. Эта заболеваемость (Таблица №4, столбец 5) варьировала от 12.7 в Иркутске до 57.0 в Чебоксарах, за исключением Хабаровска, где, за счет большого числа клинических диагнозов "менингококцемия" или "смешанная форма ГФМИ", наблюдался высочайший показатель 145 случаев на 100000 детей до 5 лет. Изучение историй болезни в Хабаровске вызвало определенное сомнение в правильности постановки клинического диагноза ГФМИ и, как следствие, в достоверности показателя заболеваемости ГФМИ, но методика данной работы не предполагала изменение диагноза, записанного в истории болезни, за исключением наиболее явных расхождений диагноза с клиническими и лабораторными данными. Средняя заболеваемость ГФМИ (медиана) по всем изученным регионам равнялась 25.4 случая на 100000 детей до 5 лет в год.
Использование в работе метода экспресс-оценки Hib-RAT позволило получить как скорректированные показатели заболеваемости Hib-менингитом, так и скорректированную заболеваемость ГФМИ, учитывая при этом клиническую диагностику случаев ГБМ.
Показатель заболеваемости Hib менингитом на 100000 детей моложе 5 лет, высчитанный "классическим" методом Hib-RAT, описанный в [72], приведён в Таблице 4, столбец 6 для Тюмени, Краснодара, Казани, Екатеринбурга, Ярославля, Тулы, Мурманска, Нижнего Новгорода, Новосибирска. Поскольку в Хабаровске, Улан-Удэ, Чебоксарах, Якутске,
Владивостоке, Иркутске и Астрахани бактерии Hib практически не высевались из СМЖ больных, заболеваемость в этих городах рассчитана, исходя из предположения, что среди ГБМ, этиология которых не была выявлена лабораторно, доля Hib менингитов составляет 32%, а менингококковых менингитов 40%. Такое соотношение основано, в первую очередь, на анализе результатов систематических популяционных исследований заболеваемости ГБМ у детей в Москве, а также результатов лабораторной расшифровки в Новосибирске, Нижнем Новгороде, Туле и Мурманске, в которых уровень лабораторной расшифровки ГБМ, в период проведения улучшенной лабораторной диагностики, достигал 80-90%. Кроме того, это соотношение не противоречит результатам наблюдений в Ярославле, Тюмени, Краснодаре, Казани и Екатеринбурге. Скорректированная заболеваемость Hib менингитом находится в диапазоне от 2.9 в Новосибирске до 29.5 в Екатеринбурге; средняя заболеваемость (медиана) по всем изученным регионам составила 8.9 случая на 100000 детей до 5 лет в год (Таблица №4, столбец 6). Дополнительно к стандартным процедурам Hib-RAT аналогичными методами была получена скорректированная оценка заболеваемости менингококковым менингитом в тех же городах (Таблица №4, столбец 7). Она варьирует от 8.9 в Иркутске до 36.7 в Хабаровске; средняя заболеваемость (медиана) по всем изученным регионам равнялась 17.5 случая на 100000 детей до 5 лет в год. Скорректированная заболеваемость, как правило, в 2-3 раза выше лабораторно подтвержденной заболеваемости менингококковым менингитом.
Скорректированная оценка заболеваемости менингококковым менингитом в городах, где проводилось исследование, достоверно выше, чем показатель заболеваемости Hib менингитом, высчитанный "классическим" методом Hib-RAT (р 0.01). Результаты коррекции заболеваемости Hib менингитом, учитывающей кроме лабораторной, также и клиническую диагностику ГФМИ, отражены в
Таблице №4, столбец 8. Скорректированная таким образом заболеваемость Hib менингитом варьирует от 2.6 в Новосибирске до 23.2 в Екатеринбурге; средняя заболеваемость (медиана) по всем изученным регионам составила 8.2 случая на 100000 детей до 5 лет в год. (Заболеваемость в Хабаровске, Улан-Удэ, Чебоксарах, Якутске и Астрахани рассчитана, исходя из предположения, что среди ГБМ, этиология которых не была выявлена лабораторно или предположена клинически, доля Hib менингитов составляет 50%, а менингококковых менингитов 40%. Такое соотношение основано опять же на анализе результатов исследований ГБМ у детей в Москве, Новосибирске, Туле и Мурманске). Этот метод коррекции даёт показатели, как правило, на 10-20% ниже, чем "классический" метод Hib-RAT.
Наконец, скорректированная заболеваемость ГФМИ в любой форме (менингит, менингококцемия, смешанная форма), учитывающую кроме лабораторной, также и клиническую диагностику ГФМИ принимает значения от 16.5 в Иркутске до 160 в Хабаровске (Таблица №4, столбец 9); в среднем (медиана) 32.6 случая на 100000 детей до 5 лет в год.
Выявленная заболеваемость ГБМ различной этиологии
Во Владивостоке, Улан-Удэ и Иркутске выявленная за 18 месяцев (март 2007 - июль 2008 г.) заболеваемость Hib менингитом составила 13.8, 10.3 и 4.2 случая на 100000 детей до 5 лет в год, соответственно (Таблица, 5 строка 22), а в регионе в среднем (медиана) - 7.3 случая на 100000 детей до 5 лет в год. Выявленная заболеваемость менингококковым менингитом на 100000 детей до 5 лет в год варьировала от 7.3 случаев в Якутске до 16.9 случаев в Иркутске (Таблица, 5 строка 23), а в регионе в среднем (медиана) равнялась 12.6 случаям на 100000 детей до 5 лет в год.
Т.к. процент лабораторной расшифровки не достиг 100% уровня, было решено провести коррекцию заболеваемости ГБМ с помощью методики Hib-RAT. Скорректированный показатель заболеваемости Hib менингитом на 100000 детей моложе 5 лет, высчитанный "классическим" методом Hib-RAT, в исследуемых городах варьирует от 1.6 случая в Якутске до 15 случаев во Владивостоке, а в регионе в среднем (медиана) равняется 9 случаям на 100000 детей до 5 лет в год. (Таблица 5, строка 25).
Выявленная заболеваемость ГФМИ на 100000 детей до 5 лет в год варьировала от 17.2 случаев в Улан-Удэ до 27.6 случаев во Владивостоке (Таблица, 5 строка 24), в среднем (медиана) равняясь 19.7 случаям на 100000 детей до 5 лет в год. Большинство (около 50%) случаев ГФМИ в данной возрастной группе в изученных городах вызываются менингококками серогруппыВ.
Получение реальных показателей заболеваемости Hib менингитом в Иркутске, Улан-Удэ и Владивостоке позволили нам сравнить их с полученными ранее оценками заболеваемости Hib менингитом, описанными в предыдущей главе (Рисунок №10). Получилось, что выявленная заболеваемость Hib менингитом в 2007-2008 гг. практически соответствует показателям заболеваемости, оцененным методом Hib-RAT в период до 2007 года, в 3-х городах за исключением Якутска, где Hib среди городских детей не был выявлен.
Аналогично провели сравнение показателей заболеваемости, полученные методом Hib-RAT по данным только бактериологической расшифровки ГБМ за 2007-2008 гг. с выявленной заболеваемостью Hib менингитом за тот же период. Полученная оценка заболеваемости по двум городам (Улан-Удэ и Владивосток) практически соответствует показателям выявленной заболеваемости Hib менингитом (Рисунок № 10). В Иркутске полученная оценка заболеваемости была выше, чем выявленная заболеваемость Hib менингитом. Hib как возбудитель был выявлен в 3 городах. Возрастное распределение заболеваемости Hib менингита среди детей, разделенное на пять возрастных групп, представлено на рисунках № 11 и 12.
Средняя заболеваемость Hib менингитом наибольшая в возрастной группе детей от 1 мес. до 1 года, тогда как наименьшая заболеваемость была отмечена в возрастной группе детей от 4 до 5 лет. В остальных трех возрастных группах заболеваемость Hib менингитом в среднем соответствует 6 случаям на 100000 детей, имея несколько больший уровень в группе детей от 2-х до 3-х лет. В целом картина возрастной заболеваемости соответствует картине возрастной заболеваемости, описанной в предыдущей главе, и подтверждает тенденции, обнаруженные в ходе изучения большего массива данных на первом этапе исследования. Доля выявленных случаев Hib менингитов в пяти возрастных группах, представлена на рисунке № 12.
На возраст от 1 мес. до 1 года приходится около 60 процентов всех Hib менингитов, Тогда как в возрасте от 4х до 5 лет случаев Hib менингита не выявлялось. На оставшиеся возрастные группы приходится от 11 до 17 процентов всех Hib менингитов.
Как и в предыдущей главе, в задачи исследования не входило детальное изучение клинических особенностей ГБМ у детей, однако некоторые основные показатели привести все же стоит. Среди заболевших Hib менингитом лица мужского пола составляли 37%, женского 63%.
При ГБМ пневмококковой, менингококковой и Hib-этиологии течение болезни также практически всегда рассматривалось лечащими врачами, как тяжелое (в 96%-100%), менингококцемия в 90%) случаях также характеризовалась тяжелым течением. Умерло 2 ребенка от Hib менингита в Улан-Удэ и Владивостоке. Летальность от Hib менингита составляет 18% (2 случая смерти из 11 случаев Hib менингита). Случаев смерти среди городских детей с диагнозами «Пневмококковый менингит» и «ГМНЭ», отмечено не было. Летальность в группе детей с диагнозом менингококковый менингит или смешанная форма составила 4,5% (1 случай смерти из 22 случаев).
Среди больных, выписавшихся с выздоровлением, наиболее затяжное течение болезни было отмечено при пневмококковом менингите (число койкодней от 9 до 57 дней, в среднем (медиана) - 24 дня) и Hib менингите (число койкодней от 12 до 59 дней, в среднем (медиана) - 19 дней). При менингококковом менингите детей выписывали раньше, в среднем (медиана) на 16 день (от 9 до 35 дня), при менингококцемии - в среднем (медиана) на 13 день (от 9 до 22 дня). При гнойном бактериальном менингите неясной этиологии детей выписывали в среднем (медиана) на 18 день. (Рисунок №13). Таким образом, подтверждаются тенденции, обнаруженные в ходе изучения большего массива данных на первом этапе исследования.
![Эпидемиологическая и клиническая оценка антибиотикопрофилактики инфекций мочевыводящих путей при чреспузырной аденомэктомии [Электронный ресурс]](/i/i/4325/212085.png "Эпидемиологическая и клиническая оценка антибиотикопрофилактики инфекций мочевыводящих путей при чреспузырной аденомэктомии [Электронный ресурс] Зильберман Евгений Самуилович")
