Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Реакции присоединения тетрагалогенидов теллура и органилтеллуртригалогенидов к алкенам и алкинам (Литературный обзор) 10
1.1. Присоединение тетрагалогенидов теллура к двойной связи... 10
1.2. Присоединение тетрагалогенидов теллура к алкинам 17
1.3. Присоединение органилтеллуртригалогенидов к ацетиленами и олефинам 25
1.4. Заключение по литературному обзору 35
ГЛАВА 2. Синтез новых ненасыщеных теллурорганических соединений на базе теллура, ацетилена и его производных (Обсуждение результатов) 37
2.1. Синтез новых ненасыщенных теллурорганических соединений на основе реакций стереоспецифического присоединения тетрагалогенидов теллура к ацетилену 37
2.2. Стереоспецифическое присоединение органилтеллуртрихлоридов к ацетилену 50
2.3. Синтез новых теллурорганических соединений на основе продуктов реакций присоединения анионов теллура к ацетиленам
2.3.1. Новый способ получения дивинилдителлурида 53
2.3.2. Синтез новых ненасыщенных теллурорганических соединений из дивинилдителлурида 56
-2 2.3.3. Синтез дивинилтеллурдихлорида 59
2.3.4. Синтез новых ненасыщенных теллурорганических соединений из 7,7-дистирилдителлурида
2.4. Реакции тетрахлорида теллура с гексином-1, гексином-3, пропаргилгалогенидами и триметилпропаргилсиланом 65
2.5. Селективный метод синтеза аллениларилтеллуридов 70
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 74
3.1. Получение тетрахлорида теллура 74
3.2. Получение тетрабромида теллура 75
3.3. іі-(2-Хлорвинил)теллуртрихлорид 75
3.4. ,-Бис(2-хлорвинил)теллурдихлорид 75
3.5. -2-Хлорвинил-2,2Д-трихлорэтилтеллурид 76
3.6. ,-Бис(2-хлорвинил)теллурид 76
3.7. Д-Бис(2-хлорвинил)дителлурид 77
3.8. Синтез -(2-бромвинил)теллуртрихлорида из Е,Е-бис(2-бромвинил)дителлурида 77
3.9. -(2-Хлорвинил)этилтеллурдихлорид 78
3.10. -(2-Хлорвинил)этилтеллурид 78
3.11. Синтез дивинилдителлурида 78
3.12. Винилтеллуртрихлорид 79
3.13. Винилтеллуртрибромид 79
3.14. 7-(2-Хлор-2-фенилвинил)винилтеллурид 80
3.15. 7-(2-Хлор-2-бутилвинил)винилтеллурид 80
3.16. Дивинилтеллурдихлорид 81
3.17. 7-(2-Фенилвинил)теллуртрихлорид 81
3.18. 7-(2-Фенилвинил)теллуртрибромид 81
3.19. (2-Хлор-2-бутилвинил)-2-(2-фенилвинил)теллурид
3.20. Реакции тетрахлорида теллура с замещенными ацетиленами 82
3.21. Синтез аллениларилтеллуридов 83
Выводы 84
Список литературы
- Присоединение тетрагалогенидов теллура к алкинам
- Заключение по литературному обзору
- Синтез новых теллурорганических соединений на основе продуктов реакций присоединения анионов теллура к ацетиленам
- Дивинилтеллурдихлорид
Введение к работе
Актуальность. Теллурорганические соединения зарекомендовали себя не только как модели для изучения теоретических вопросов органической химии, но и как важные в практическом отношении соединения. Они используются в производстве наноматериалов, фоторезисторов, оптических приборов, солнечных батарей, полупроводниковых материалов, пленок и покрытий. Полученные на их основе комплексы с переносом заряда и ион-радикальные соли обладают высокой электрической проводимостью. Теллурорганические соединения широко используются в органическом синтезе в качестве интермедиатов и синтонов. Имеются многочисленные патенты, указывающие на возможность применения теллурорганических соединений в качестве реагентов для микроэлектроники, стабилизаторов масел, экстрагентов благородных металлов. Найдены соединения теллура, обладающие высокой биологической активностью и имеющие все предпосылки стать новыми медицинскими препаратами. В ведущих международных журналах (в том числе известном журнале "Nature") опубликована серия работ по изучению свойств соединения четырехвалентного теллура, трихлор(диоксоэтилен-О,О')теллурата аммония (препарат AS-101), обладающего мощной иммуномодулирующей активностью. Установлено, что это соединение нетоксично и очень эффективно для профилактики и лечения многих заболеваний, в том числе для лечения рака и СПИДа. Бразильскими химиками показано, что аддукты тетрахлорида теллура с пропаргиловым спиртом и некоторыми другими замещенными ацетиленами проявляют высокую антиоксидантную и противолейшманиозную активность. Таким образом, изучение реакций тетрагалогенидов теллура с ацетиленами и разработка методов синтеза новых ненасыщенных теллурорганических соединений с практически полезными свойствами является актуальной задачей.
Одним из наиболее важных фундаментальных направлений органической химии, у истоков которого стоял великий русский химик А.Е. Фаворский, является химия ацетилена и его производных. Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН) продолжает традиции великого русского химика, развивая химию ацетилена и его производных под руководством академика Б.А. Трофимова.
Данная работа является продолжением систематических исследований по разработке эффективных методов синтеза практически полезных ненасыщенных халькогенорганических соединений на основе элементных халькогенов, ацетилена и его производных.
Целью работы является разработка эффективных методов синтеза новых ненасыщенных теллурорганических соединений на базе теллура, ацетилена и его производных, в том числе на основе реакций тетрагалогенидов теллура с ацетиленом.
Настоящая работа выполнена в соответствии с планом НИР ИрИХ СО РАН «Разработка методов направленного синтеза и изучение превращений новых халькогенорганических ациклических и гетероциклических соединений с целью создания веществ и материалов с практически ценными свойствами» (проект 5.1.6.5, Гос. регистрация № 01.2.00704819), по проекту Программы фундаментальных исследований (2009-2012 гг) Отделения химии и наук о материалах РАН «Теоретическое и экспериментальное изучение природы химической связи и механизмов важнейших химических реакций и процессов» № 5.1.8: «Изучение эффекта анхимерного содействия атомами халькогенов с целью создания новых методов образования связи углерод-углерод и функционализации ненасыщенных органических соединений», а также по проекту РФФИ № 10-03-00543 «Новое направление в химии гетероциклов: новые классы гетероциклических соединений, содержащие в цикле элементы 14 и 16 групп в различных сочетаниях».
Научная новизна и практическая значимость. Впервые осуществлены и систематически изучены реакции тетрахлорида и тетрабромида теллура с ацетиленом. Установлено, что реакции протекают стереоспецифично как анти-присоединение. Найдены условия, позволяющие селективно получать либо моноаддукты, либо бис-аддукты с высокими выходами. На основе этих реакций разработаны эффективные методы синтеза ранее неизвестных Е,Е-бис(2-галогенвинил)теллурдигалогенидов, Е-(2-галогенвинил)теллуртригалогенидов, Е,Е-бис(2-галогенвинил)теллуридов и -дителлуридов с выходами до 96%.
Установлено, что реакции этил-, фенил- и толилтеллуртрихлоридов с ацетиленом протекают стереоспецифично как анти-присоединение и приводят к неизвестным ранее Е-(2-хлорвинил)этил-, -фенил- и -толилтеллурдихлоридам с высокими выходами. Восстановлением этих соединений получены Е-(2-хлорвинил)этил-, -фенил-, толилтеллуриды с выходами 82-95%.
Разработан способ получения дивинилдителлурида присоединением к ацетилену дителлурид-аниона. На основе дивинилдителлурида синтезированы ранее неизвестные винилтеллуртрихлорид и винилтеллуртрибромид – родоначальники соответствующих гомологических рядов. На примере реакций присоединения винилтеллуртрихлорида к фенилацетилену и гексину-1 показана возможность синтеза несимметричных дивинилтеллуридов на основе дивинилдителлурида.
Предложен эффективный и селективный метод синтеза аллениларилтеллуридов взаимодействием с пропаргилбромидом арилтеллуролат-анионов, генерированных из диарилдителлуридов или из арилтеллуртригалогенидов.
Впервые осуществлены реакции тетрахлорида теллура с гексином-1, гексином-3, пропаргилхлоридом и триметилпропаргилсиланом, на основе которых разработаны эффективные методы синтеза новых 2-органил-2-хлорвинилтеллуртрихлоридов с высокими выходами.
Полученные соединения являются ценными полупродуктами для синтеза новых классов теллурорганических соединений, перспективными экстрагентами благородных металлов и реагентами для микроэлектроники, потенциально биологически активными соединениями.
Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в планировании экспериментов, интерпретации полученных результатов, обсуждении спектральных данных, формулировке выводов и написании статей. Автором выполнена вся экспериментальная работа.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ, из них 5 статей. Основные результаты представлены на XI Международной конференции по химии селена и теллура (Оулу, Финляндия, 2010), Всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2009), на VII Международной школе-конференции по металлоорганической химии (Камерино, Италия, 2009), Симпозиуме "Теоретическая, синтетическая, биологическая и прикладная химия элементоорганических соединений" (Санкт-Петербург, 2011), 2-ой Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012).
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, который насчитывает 115 работ.
Присоединение тетрагалогенидов теллура к алкинам
В соответствии с предложенным механизмом реакции анион хлора предпочтительно атакует незамещенный атом углерода в трехчленном интермедиате вследствие стерических препятствий фенильной группы [67].
При проведении реакции ТеС14 с 1-фенил-2-пропин-1-олом в бензоле при комнатной температуре образовалась маслянистая жидкость, из которой перекристаллизацией в абсолютированном дихлорметане удалось получить бесцветные кристаллы аддукта агняш-присоединения против правила Марковникова [67].
Структура продукта подтверждена данными рентгеноструктурного анализа, показавшего сильное вторичное внутримолекулярное взаимодействие между гидроксильным кислородом и атомом теллура [67].
Реакции тетрахлорида теллура с пропаргиловыми спиртами демонстрируют удивительную чувствительность к заместителям в пропаргиловом спирте. Если реакция ТеСЦ с 1-фенил-2-пропин-1-олом приводит к аддукту яяяш-присоединения против правила Марковникова [67], то при взаимодействии тетрахлорида теллура с 2-метилбут-3-ин-2-олом образуется продукт смн-присоединения по правилу Марковникова Z-строения, который выделен перекристаллизацией из этилового эфира [71].
Присоединение тетрабромида теллура к гептану-1 и фенилацетилену приводит к образованию бис([3 бромвинил)теллурдибромидов с выходом около 70%, которые впоследствии восстанавливаются боргидридом натрия до соответствующих теллуридов с выходами 70% и 89% соответственно [72].
Комассето и соавторы предполагают, что реакции тетрахлорида теллура с алкинами могут протекать по радикальному цепному механизму, о котором свидетельствуют полученные ими экспериментальные данные, косвенно демонстрирующие существование Те(1У)-центрированного радикала [73].
Присоединение тетрагалогенидов теллура к 1-этинил-1-циклогексанолом при комнатной температуре сопровождается реакцией дегидратации [67]. Строение продукта подтверждено методом рентгеноструктурного анализа [74].
Образование продукта протекает как яняш-присоединение по правилу Марковникова. Образование эндоциклической двойной связи происходит за счет элиминирования воды в кислой среде [67].
В лаборатории халькогенорганических соединений ИрИХ СО РАН впервые осуществлены и изучены новые реакции регио- и стереоселективного присоединения тетрахлорида теллура к диорганилдиэтинилсиланам, которые приводят к образованию 1,1,3,6-тетрахлор-4,4-диметил-1,4-теллурасилафульвенов с высокими выходами. В случае диметилдиэтинилсилана реакция идет стереоспецифично с образованием только -изомера [77].
Предполагается, что образование дисилоксана протекает через окисление силана тетрахлоридом теллура с последующим гидролизом Si-С1 связи. Движущей силой процесса является хлорирование Si-H связи под действием тетрахлорида теллура, так как сам силан в чистом виде на воздухе устойчив.
В реакции тетрахлорида теллура с диэтинилсилациклопентаном и -гексаном образуются непредельные пятичленные кремнийсодержащие гетероциклы силаспирановой структуры, 1,1,3,6-тетрахлор-4,4-тетра(пента)метилен-1,4-теллурасилафульвены [77].
Данная реакция приводит к оптимальному выходу продукта при проведении её в среде хлороформа при комнатной температуре и эквимольном соотношении реагентов. Реакция тетрахлорида теллура с двукратным избытком триметилэтинилсилана так же приводит к образованию только моноаддукта, как при комнатной температуре, так и при длительном кипячении реакционной смеси.
Следует отметить, что тетрагалогениды теллура используются в синтезе теллурорганических соединений не только путем присоединения к кратным связям, но и в реакциях нуклеофильного замещения у атома теллура карбанионами или литийорганическими соединениями. Так, обработка 2-(фенилдиазенил)фенилиодида бутиллитием и тетрабромидом теллура приводит к бис(2-фенилдиазенилфенил)теллуриду и бис(2-фенилдиазенилфенил)теллурдибромиду [79]. Строение данных продуктов подтверждено данными ЯМР и рентгеноструктурного анализа [79].
Установлено [60,67,80-85] что реакции арилтеллуртрихлоридов с фенилацетиленом и его производными протекают как син-присоединение с образованием продуктов is-строения.
Реакция присоединения 4-метоксифенилтеллуртрихлорида к монозамещенным ацетиленам регио- и стереоселективна и протекает с образованием соответствующих Z-2-хлорвинилтеллурдихлоридов с высокими выходами. Структура полученных соединений доказана спектрами ЯМР и методом рентгеноструктурного анализа [80,83].
В отличие от фенилацетилена и его производных, с замещенными пропаргиловыми спиртами реакция протекает через я«#ш-присоединение с образованием промежуточного теллурирениевого катиона, координированного с гидроксильной группой [67,81]. Раскрытие теллурирениевого катиона может идти двумя путями; первый приводит к образованию пятичленного цикла, а второй путь ведет к четырехчленному циклу [67,81].
Объемы фармацевтического рынка в России в последние годф показывали устойчивый рост с каждым годом, за исключением 2009 года, что вызвано общемировым финансовым кризисом. Наиболее высокий рост отмечен в 2005 и 2006 гг., когда объем фармацевтического рынка в ценах конечного потребителя вырос на 35% и 36% соответственно. Прежде всего, это связано с внедрением программы дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО). Рост объема потребления ЛС наблюдался и в последующие годы, но в более замедленном темпе.
Неотъемлемым показателем, характеризующим состояние ЛО населения, является показатель потребления ЛС на душу населения в год (рисунок 15).
Как видно из рисунка 15, данный показатель в РФ имел устойчивую динамику роста и к 2008 году достиг 115-118 долл. в год на одного человека, однако он намного уступает данному показателю в других странах (Европы, Америки и др.) [191].
Потребление лекарств на душу населения РФ, долл. США Изучение данных литературы, основных показателей медицинского обслуживания населения РФ, статистических материалов медико-демографических показателей РФ, аналитических данных о развитии фармацевтического рынка ЛС, материалов и документов Минздравсоцразвития показали, что, несмотря на увеличение числа обращаемых ЛС на фармацевтическом рынке в РФ, рост потребления лекарств на душу населения в РФ, проводимую в последнее десятилетие модернизацию системы оказания медицинской помощи и государственную политику по совершенствованию ЛО, сохраняются демографические проблемы и не отмечается положительной динамики показателей здоровья населения в РФ. Данная ситуация предположительно обусловлена не вполне эффективной системой оказания медицинской помощи, несовершенством регламентации использования ЛС при оказании медицинской помощи в рамках ПГГ и недостатками менеджмента в важнейших направлениях организации ЛО (рациональность выбора и назначения ЛС при конкретных нозологиях, информированность специалистов о ЛС и аспектах рационального использования лекарств и др.). 1.2. Государственная политика в сфере лекарственного обеспечения и рационального использования лекарственных средств в РФ.
Лекарственное обеспечение населения для большинства стран является одной из значимых проблем здравоохранения при организации медицинской помощи.
В так называемых, «богатых» (развитых) странах, к проблемам лекарственного обеспечения можно отнести: избыток ЛС на рынке; их излишнее потребление; повышенные расходы общества на оплату ЛС; конфликт интересов между теми, кто осуществляет оценку новых препаратов, и теми, кто регулирует их цену, и др. Для «бедных», развивающихся государств проблемы обусловлены недостатком ЛС,. их нерациональным использованием, часто неудовлетворительным качеством, ограниченной доступностью для многих потребителей, трудностями с распределением ЛС и др. [88,90,183].
Чтобы облегчить решение проблем лекарственного обеспечения ВОЗ рекомендует странам разработать и принять на государственном уровне документ, определяющий приоритетные цели в сфере лекарственного обеспечения и основные пути их достижения - так называемую национальную лекарственную политику (НЛП).
НЛП определяет: цели и направления действий; намечает ряд приоритетных задач, установленных правительством на определенный срок для фармацевтического сектора и системы здравоохранения; формулирует стратегию их достижения; устанавливает рамки, в которых будет координироваться деятельности всех участников сферы, обращения ЛС как государственной, так и частной формы собственности.
НЛП должна обеспечить законность и стабильность деятельности в сфере обращения ЛС и гарантировать для населения: доступность - равный доступ населения к основным ЛС при их умеренной стоимости; качество — качество, эффективность и безопасность; -: рациональное применение - обеспечение необходимых условий для того, чтобы врачи назначали, а пациенты- принимали; препараты, руководствуясь двумя: основными, правилами: соответствием клинических показаний и стоимостью препарата, как для пациента, так и для общества в целом.
НЛП, представленная и опубликованная в виде официального правительственного документа (декларации, концепции), должна содержать перечень намерений, целей, решений и обязательств, что является важным в вопросах ЛО в масштабах страны.
Без такого формального политического документа невозможно общее видение проблемы, в результате чего разные государственные мероприятия могут носить противоречивый характер из-за того, что разные цели и степень ответственности определены нечетко.
В РФ нет официально принятой НЛП. Однако, рядом законодательных документов, действующих в РФ, регламентируются: различные аспекты ЛО населения.
Одним из важнейших документов является Конституция РФ jL]: Так, статья 41 Конституции РФ предусматривает, что каждый имеет правої на .. охрану здоровья и медицинскую помощь, которое рассматривается; как основное, естественное, субъективное право человека;, обеспечиваемое путем проведения государством социальной, политики. Медицинская, помощь в; государственных и муниципальных учреждениях здравоохранения оказывается гражданам бесплатно за счет средств соответствующего бюджета, страховых взносов, других поступлений. Статья 72 Конституции РФ закрепляет предмет совместного ведения органов государственной власти РФ и органов государственной власти субъектов РФ при координации вопросов в сфере здравоохранения.
Заключение по литературному обзору
С целью изучения состояния и проблем в фактической, организации. Л О и рационального использования ЛС в медицинских организациях (внедрения составляющих формулярной системы) нами (методом анкетирования) проведен ситуационный анализ организации лекарственного обеспечения и процесса внедрения формулярной системы в МО субъекта РФ. Для этого была разработана анкета, состоящая из 58 вопросов, которые можно разделить на 4 блока (Приложение 2): общая характеристика МО (организационная структура, порядок финансирования и др.); состояние организации лекарственного обеспечения (удовлетворенность процессом ЛО, проблемы ЛО, наличие аптечной службы и др.); регламентация процесса внедрения формулярной системы и порядка информационного обеспечения, (наличие формулярной комиссии МО, формулярного списка и др., включая критерии выбора лекарственного препарата при назначении и включения в формуляр, выбор информационных источников по ЛС и др.); знание методов фармакоэкономических исследований и их использование при организации лекарственного обеспечения МО. Объектами исследования стали все медицинские организации Пермского края (137), включая город Пермь, оказывающие медицинскую помощь на амбулаторном и стационарном этапе лечения. Ответы на вопросы заполняли руководители МО. Характеристика МО Все МО в зависимости от видов оказания медицинской помощи, можно разделить на 3 группы: 1. МО, оказывающие медицинскую помощь на стационарном и амбулаторном этапе лечения (66 МО - 48%), имеют в своем составе дневной стационар и стационар на дому; 2. МО, оказывающие медицинскую- помощь на- стационарном этапе лечения (28 МО - 20%); 3. МО, оказывающие медицинскую помощь на амбулаторном этапе лечения (43 МО - 31%), имеют в своем составе стационар дневного пребывания и стационар на дому.
Анализ финансирования изучаемых МО показал, что источниками финансирования являются средства ОМС, бюджета, а также средства от платных медицинских услуг и добровольного медицинского страхования. Большая часть МО имеет смешанное финансирование.
Так, средства ОМС являются основным источником финансирования для 99,0% МО. 90 стационаров получают финансовые средства из бюджетных источников. А для 38% МО источником финансирования также являются доходы из средств добровольного медицинского страхования.
Изучение видов оказания медицинской помощи показало, что-около 73 % МО (100) - имеют дневные стационары, около 37% МО (51) обследуемых учреждений имеют стационары на дому, а 65% МО оказывают медицинскую помощь в стационарах дневного пребывания (таблица З.З.1.). При этом в 94 МО оказывают медицинскую помощь на стационарном этапе ЛЄЧЄНИЯІ
Состояние организации лекарственного обеспечения Результаты изучения показали, что организацию процесса лекарственного обеспечения удовлетворительным считают руководители 105 МО, что составляет почти 77%. Среди неудовлетворительных аспектов организации лекарственного обеспечения 65% руководителей отметили финансовые проблемы, чуть более 20% - организационные. При этом около 12% (16 МО) отмечают и другие проблемы, такие как: проблемы с поставщиками и отсутствие ЛС на складах, выбор препаратов для закупок, невозможность обеспечить широкий ассортимент ЛС, сроки аукционов и котировок, рост цен со стороны поставщиков, отсутствие в перечне ЖНВЛП лекарств, необходимых для реализации программы государственных гарантий, отсутствие врача - клинического фармаколога в МО, недостаточная обеспеченность тарифов ОМС и др. При этом данные проблемы также можно отнести к организационным проблемам ЛО, таким образом, около трети МО отмечают наличие организационных проблем ЛО.
По результатам, анкетирования из всех организационных проблем в организации лекарственного обеспечения лидирующие позиции занимает «организация процедуры закупа ЛС» - более 40%. На втором месте проблема «использование ЛС в МО» (около 31% проанкетированных), которая включает в себя следующие аспекты - основа выбора ЛС при назначении, выбор между оригинальным и воспроизведенным ЛС (дженериком) и др. И на третьем месте проблема «выбора препаратов для закупок», которую отметили - почти 29% проанкетированных (таблица 3.3.2.).
Изучение регламентации перечня препаратов,для закупок показало, что в 31 МО (почти 35%) этот перечень определен только перечнем ЖНВЛС, в 22 - только формулярным списком (17%), а в 63 (около 46%) регламентация препаратов для закупок определена - и территориальным перечнем ЖНВЛП и формулярным списком одновременно.
Изучение методов закупки показало, что безусловным лидером среди используемых методов является — котировка цен (используется в 100 МО, что составляет около 73,00 %), далее аукцион - 55 (почти 40,0% МО) и закуп у единственного поставщика - 54 (почти 39;0 %) , и» лишь 24 МО отметили — такой вариант, как конкурс.
Синтез новых теллурорганических соединений на основе продуктов реакций присоединения анионов теллура к ацетиленам
Изучение содержания основной образовательной программы (федерального компонента), предусмотренной Государственным образовательным стандартом высшего профессионального образования по-специальности 060108 - Фармация, квалификация «Провизор», показал, что вопросы обращения, назначения; регламентации, взаимодействия и других аспектов использования ЛС рассматриваются при изучении нескольких дисциплин, предусмотренных основной образовательной программой профессиональной подготовки провизоров.
Клинические аспекты использования ЛС рассматриваются при изучении дисциплин «Фармакология» и «Клиническая фармакология», предусмотренных разделом «Профессиональные дисциплины». Отдельные товароведческие вопросы ЛС рассматриваются при изучении дисциплины «Медицинское и фармацевтическое товароведение».
Кроме этого, в разделе «Дисциплины специальности» предусмотрено изучение дисциплины «Управление и экономика фармации» (514 часов). В рамках данной дисциплины предусмотрено изучение отдельных аспектов, связанных с обращением и использованием ЛС, таких как: основы государственной политики в сфере здравоохранения и фармацевтической помощи, основы лекарственной помощи стационарным больным, профессиональная информация о ЛС и др. (таблица 5.1.З.). Таблица 5.1.3. - Результаты изучения дисциплин (изучающих аспекты использования ЛС) и количества часов при профессиональной подготовке провизора
Как видно из таблицы 5.1.3 ., при профессиональной подготовке провизора на изучение предметов «Фармакология» и «Клиническая фармакология» приходится 510 часов, что составляет 5,93% от общего количества часов, предусмотренных программой подготовки.
Уровень профессиональной подготовки специалиста зависит от качества его последипломной подготовки, которое включает в себя послевузовское образование (интернатура, аспирантура, докторантура) и дополнительное профессиональное образование (повышение квалификации, стажировка, профессиональная переподготовка).
Наибольший интерес представляет анализ образовательного стандарта послевузовской- профессиональной подготовки специалистов по специальности «Управление и экономика, фармации» в интернатуре, так как данный .цикл послевузовского образования является наиболее: ключевым (значимым) этапом для профессиональной. подготовки: специалистов, и получении навыков, необходимых для качественного; осуществления самостоятельной деятельности в рамках основной специальности. Таблица 5.1.4. - Результаты изучения дисциплин (изучающих аспекты; использования ЛС) и количества часов,на цикле интернатура для провизоров
Изучение учебно-тематического плана, показало; что государственным образовательным стандартом в курсе «Интернатура» на изучение вопросов фармакологии предусмотрено 57 часов (3,29% общего времени), на предмет «Управление и экономика фармации» приходится чуть менее половины предусмотренного образовательным стандартом времени.
В разделе «Элективы» не указаны изучаемые дисциплины, предопределяя, таким образом, самостоятельность учебных заведений в выборе дисциплин и количества часов данного раздела.
Изучение разделов и их содержания типовой унифицированной программы по специальности «Управление и экономика фармации», показало, что при получении послевузовского образования (цикл интернатура) и дополнительного профессионального образования, предусмотрено изучение отдельных вопросов лекарственного обеспечения населения и рационального использования ЛС, таких как: особенности фармацевтического рынка, специфичность лекарственного средства — как товара на рынке, варианты продвижения товаров на фармацевтическом рынке, реклама ЛС, основы лекарственной помощи стационарным больным, методы подготовки формуляров, профессиональная информация о ЛС и др. Однако не предусмотрено рассмотрение значимых вопросов рационального использования ЛС и факторов, влияющих на состояние лекарственного обеспечения, таких как: стандартизация медицинской и лекарственной помощи, надлежащая аптечная практика, основы фармакоэкономики, анализ затрат на лекарственное обеспечение в медицинской организации и др.
Данные, полученные в результате изучения образовательных стандартов профессиональной подготовки провизоров, показали, что в рамках предусмотренных стандартом дисциплин рассматриваются вопросы лекарственного обеспечения населения и рационального использования ЛС, однако, по нашему мнению, рассматриваемых тем и предусмотренных часов недостаточно для качественной подготовки фармацевтических специалистов по изучаемым вопросам в соответствии с современными потребностями сферы здравоохранения.
В целях совершенствования подготовки и повышения информированности специалистов необходима оптимизация формирования содержания образовательных программ и системы профессиональной подготовки специалистов, осуществляющих свою деятельность при организации медицинской и лекарственной помощи населению, в соответствии с требованиями существующей ситуации (государственная регламентация данной сферы и др.), показателями здоровья населения, тенденциями развития системы здравоохранения и принципами рационального использования ЛС.
Дивинилтеллурдихлорид
Одной из мер, способствующей рациональному использованию лекарств, регламентированной ВОЗ, является «независимая информация о ЛС».
Согласно позиции ВОЗ, ответственность за подготовку независимой и объективной информации по рациональному использованию ЛС должна возлагаться на государственные органы или национальные комитеты, осуществляющие контроль за ЛС. Данные органы призваны составлять соответствующую информацию, понятную не только врачам и фармацевтам, но и другим участникам процесса обращения ЛС, разрабатывать организационную систему фармацевтической информации, способствующую ее доведению до конкретного потребителя. Стратегией ВОЗ предусмотрено, что государственные органы лекарственного контроля. должны регулярно следить за поступающей информацией из других стран относительно качества, безопасности и эффективности ЛС, а также осуществлять постоянный .контроль за составлением объективной информации на упаковке ЛС и за их распределением [89].
В реальности действия регламентирующих органов сводятся лишь к тому, чтобы выдать разрешение на право обращения ЛС на территории страны определенному лицу (которым обычно является производитель ЛС), что в свою очередь дает право этому лицу и налагает на него ответственность в деле информирования врачей относительно использования конкретного ЛС или его рекламирования. В то же время информационная роль национальных органов контроля сводится лишь к тому, чтобы удостовериться, что рекламирование ЛС происходит в соответствии с правилами рекламирования ЛС и с условиями разрешения на продажу.
Характеризуя состояние данного вопроса в Российской Федерации, в целях развития системы стандартизации в здравоохранении и совершенствования информационного обеспечения в сфере обращения ЛС приказом МЗ РФ №88 от 26.03.01г. введен в действие отраслевой стандарт «Государственный информационный стандарт ЛС (ГИСЛС). Основные положения» [43]. Согласно данному документу структуру ГИСЛС образуют четыре нормативных документа: фармакопейная статья ЛС; формулярная; статья ЛС; клинико-фармакологическая статья ЛС; паспорт лекарственного препарата.
Эти документы служат официальными источниками первичной, обязательной информации о ЛС, которая необходима- и достаточна для правильного, эффективного и безопасного его применения.
На основании информации, содержащейся в первичных источниках (документах ГИСЛС), разрабатываются официальные документы; являющиеся: источниками вторичной? информации о ЛС: государственный; реестр ЛС; инструкции по применению ЛС; перечень жизненно необходимых и важнейших ЛС; федеральное руководство для врачей по использованию -ЛС, а также ряд других документов,, имеющих государственное значение
Неотъемлемой составляющей современной информации о ЛС, являются сведения об уровне доказательности. Показатель уровня доказательности; использования ЛС, подтверждающего, соответствующую терапевтическую эффективность ЛС в конкретной нозологии является необходимым критерием при назначении ЛС и осуществлении профессионального консультирования [168].
Среди официальных источников информации (определенных ГИСЛС), содержащих сведения о ЛС с позиций; доказательности, можно выделить справочник «Формулярная система. Федеральное.руководство для врачей по использованию ЛС». При этом, если в источниках информации, содержащих сведения о доказательности, отсутствуют данные об уровне доказательности, это означает, что поиск клинических испытаний не проводился или был невозможен (например, из-за отсутствия баз данных по отечественным препаратам). В этих случаях для получения объективной информации по разделу «показания к применению лекарственного средства» рекомендуется обращаться только к Государственному реестру ЛС [93].
Проведенное нами изучение использования информационных источников врачами и фармацевтами (провизорами) в практике работы показало, что специалисты системы здравоохранения получают информацию по ЛС из справочных изданий, периодических печатных изданий (медицинские и фармацевтические газеты и журналы), от медицинских представителей фармацевтических компаний, на научно-практических конференциях, посвященных вопросам обращения ЛС и т.д.
Изучение использования справочных изданий по ЛС, установлено, что врачи, осуществляя назначение ЛС и фармацевты (провизоры) при консультировании, чаще всего используют в своей профессиональной деятельности такие источники информации, как справочники «Видаль», «Лекарственные средства» Машковского и др., которые не являются признанными официальными источниками информации о ЛС и не всегда содержат объективную информацию, в том числе информацию о ЛС с позиций доказательной медицины.
При этом справочник «Формулярная система. Федеральное руководство для врачей по использованию ЛС» в качестве источника информации был назван респондентами менее чем в 50% случаев, а Государственный реестр ЛС, содержащий типовые клинико-фармакологические статьи, не был отмечен респондентами как используемый ими источник информации о ЛС.
При сравнении содержания и редакции информации о некоторых ЛС в Государственном Реестре ЛС и справочнике «Видаль» выявлены существенные расхождения [93,159] . Так, например, сравнение содержания информации по лекарственному препарату «Азитромицин» показало, что в справочнике Видаль отражены не все побочные эффекты, которые могут возникать при применении этого препарата, о чем свидетельствует информация, содержащаяся в Государственном Реестре лекарственных средств, а по препарату «Атенолол» в справочнике Видаль раздел «Противопоказания» содержит не весь перечень противопоказаний, установленных для данного препарата (таблицы 5.1. и 5.2.).
