Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о мочекаменной болезни у детей (Обзор литературы) 9
ГЛАВА 2. Материал и методы исследований 31
ГЛАВА 3. Оценка результатов исследований по Литос-системе у детей с уролитиазом и кристаллурией 54
ГЛАВА 4. Результаты исследования показателей активности фермента аланинаминопептидазы в моче у детей с уролитиазом и кристаллурией 70
ГЛАВА 5. Оценка эффективности дифференцированных профилактических мероприятий на основании определения активности фермента аланинаминопептидазы в моче и метода Литос-системы 86
Заключение 102
Выводы 111
Практические
Рекомендации 113
Список
Литературы
- Современные представления о мочекаменной болезни у детей (Обзор литературы)
- Оценка результатов исследований по Литос-системе у детей с уролитиазом и кристаллурией
- Результаты исследования показателей активности фермента аланинаминопептидазы в моче у детей с уролитиазом и кристаллурией
- Оценка эффективности дифференцированных профилактических мероприятий на основании определения активности фермента аланинаминопептидазы в моче и метода Литос-системы
Введение к работе
Мочекаменная болезнь (МКБ) или уролитиаз по распространенности занимает второе место после воспалительных неспецифических заболеваний почек и мочевых путей (Лопаткин Н.А. и др., 1998). Многие авторы связывают высокую частоту заболевания с местными условиями и обращают внимание на географический фактор риска возникновения уролитиаза. Однако, в последнее время, настораживает увеличение заболеваемости МКБ не только в эндемических зонах, но и в районах бывших благоприятными в этом отношении, что объясняется, по видимому, влиянием загрязнения окружающей среды на гомеостаз, приводящему к изменению сложных физико-химических процессов, протекающих в организме человека [3,7,14,17,20,23,,24,32,33,35,67,146,186,187].
Согласно современным данным, среди причин, приводящих к возникновению уролитиаза, важную роль играют врожденные патологические изменения в почках - ферментопатии (тубулопатии) (Лопаткин Н.А., 2000). Несмотря на обширные исследования о каузальном и формальном генезе мочекаменной болезни, ключевым моментом камнеобразования остается более чем вековая теория перенасыщения мочи камнеобразующими ионами. Последующая агрегация первичных кристаллов также служит решающим моментом формирования почечных камней [26,28,32,134,156,155].
На сегодняшний день патогенез уролитиаза представляет собой достаточно сложную цепь биохимических нарушений и является полиэтиологическим заболеванием. Несмотря на столь глубокое изучение патогенеза данного заболевания, диагностика МКБ осуществляется только по факту ее осложнения, а именно - по наличию камня в мочевых путях, выявляемого с помощью рентгенологического или ультразвукового исследования, или при непосредственном отхождения камня [20,31,40].
Проблема своевременной диагностики мочекаменной болезни является одной из наиболее актуальных проблем современной педиатрической уронефрологии, что обусловлено распространенностью мочекаменной болезни и нарастанием ее частоты в последние десятилетия. Вместе с тем в доступной нам литературе мало освещены вопросы комплексного прогнозирования возможного развития уролитиаза у детей, а также соответствующей тактики по вопросам ведения, лечения и осуществления комплексных профилактических мероприятий. А возрастанием удельного веса уролитиаза у детей определяется и актуальность проблемы распознавания риска развития мочекаменной болезни.
Цель работы
Определить диагностическую ценность (информативную достоверность) маркеров повышенного риска камнеобразования и разработать эффективную дифференцированную профилактику уролитиаза у детей.
Задачи исследования
1. Определить диагностическую ценность (чувствительность, специфичность) метода патологической кристаллизации камнеобразующих солей мочи (Литос-система или метод Шатохиной-Шабалина) как маркера повышенного риска камнеобразования.
2. Определить диагностическую ценность (чувствительность, специфичность) показателей активности фермента аланинаминопептидазы в моче, как маркера повышенного риска камнеобразования.
3. Провести сравнительный анализ информативности определения активности камнеобразования по Литос-системе и активности фермента аланинаминопептидазы в моче.
4. Изучить динамику биохимических показателей крови и мочи у больных с мочекаменной болезнью при проведении дифференцированной коррекции метаболических нарушений.
5. Изучить эффективность дифференцированной профилактической терапии у больных с повышенным риском камнеобразования по показателям динамики активности (фермент аланинаминопептидаза и Литос-система).
Научная новизна
Впервые продемонстрирована эффективность совместного использования метода Литос-системы и определения показателей активности фермента аланинаминопептидазы в моче при определении риска развития уролитиаза или его рецидива у детей.
Проанализированы результаты комплексного лабораторно-диапюстического обследования, с использованием феномена патологической кристаллизации камнеобразующих солей в белковой среде (Литос-система) и активности фермента аланинаминопептидазы в моче. Результатами этого анализа явилась разработка прогностических критериев активности камнеобразования у детей.
Впервые дана оценка диагностического значения
(чувствительность, специфичность) показателей активности
камнеобразования по методу Литос-системы и уровня активности фермента аланинаминопептидазы в моче при различных стадиях течения уролитиаза у детей.
Использование данных методов позволило осуществить мониторинг за больными с высокой степенью риска развития (рецидива) уролитиаза, оценить эффективность лечебных и профилактических мероприятий, определить вид камнеобразующих солей до формирования почечного конкремента.
Продемонстрирована эффективность сочетанного использования метода Литос-системы и определения активности фермента аланинаминопептидазы в моче при проведении дифференцированной коррекции метаболических нарушений в мониторинге детей с уролитиазом.
Практическая значимость
Впервые включены в спектр биохимических исследований детей с уролитиазом и кристаллурией метод Литос-системы и определение активности фермента аланинаминопептидазы в моче.
Комплексное обследование с использованием феномена патологической кристаллизации камнеобразующих солей в белковой среде и определения активности фермента аланинаминопептидазы в моче, позволило предложить дифференцированный подход к профилактике рецидива мочекаменной болезни с одновременным проведением контроля активности уролитиаза маркерами камнеобразования.
Данные методы позволяют с высокой степенью информативности осуществлять контроль за проведением лечебных мероприятий и прогнозирования течения заболевания.
Результаты работы внедрены в практическую деятельность урологического и нефрологического отделения Научно-исследовательского института педиатрии Государственного учреждения Научного центра здоровья детей Российской академии медицинских наук. Основные положения диссертации были доложены на научно-практической конференции «Морфология биологических жидкостей в диагностике и контроле эффективности лечения» (Москва, 2001 г); на IX Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2004г.); на XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007г.).
Современные представления о мочекаменной болезни у детей (Обзор литературы)
В настоящее время мочекаменная болезнь (уролитиаз) по частоте распространения занимает второе место после воспалительных неспецифических заболеваний почек и мочевых путей.
Важность проблемы данного заболевания огромна. Кроме высокой распространенности, отмечается склонность к рецидивированию и нередко к упорному тяжелому течению, развитие серьезных осложнений вплоть до хронической почечной недостаточности. Заболевание выявляется в любом возрасте. Двусторонний уролитиаз диагностируется у 15 - 30% пациентов.
Заболевание носит эндемичный характер. Такими регионами в России являются: Северный Кавказ, Урал, Поволжье, бассейны Дона и Камы. До сегодняшнего времени единой концепции патогенеза камнеобразования не существует. Мочекаменная болезнь считается полиэтиологичным заболеванием, связанным со сложными физико-химическими процессами, происходящими как в целом в организме, так и на уровне мочевыводящей системы, врожденного или приобретенного характера [3,29,43,48,50,56,144,177].
Многочисленные исследования, посвященные данной теме, позволили выделить два вида процессов, которые определяют факторы каузального и формального литогенеза.
Каузальный генез камнеобразования включает условия эндогенного и экзогенного происхождения. Формальный генез, или патогенез камнеобразования, объясняет физико-химические аспекты образования конкремента и условия, способствующие этому. Камнеобразование в почках может вызвать один, реже несколько факторов, но, как правило, тогда, когда имеются способствующие этому патогенетические условия [57,186]. Buck A.C. (1990) разделяет факторы риска идиопатического уролитиаза на внешние (географические, социоэкономические, днетарные) и внутренние (увеличение гастроннтестипальной абсорбции кальция и экскреции его с мочой, перенасыщение мочи, рН мочи, температура, наличие ингибиторов, нуклеаторов, промоторов).
Факторы внешней среды играют существенную роль в механизме камнеобразования. Несмотря на изменения условий жизни населения, очаги эндемии мочекаменной болезни в течение нескольких тысячелетий остаются устойчивыми. Все это свидетельствует о том, что причины возникновения уролитиаза следует искать в условиях внешней среды [147,181,187,196].
Противоречивость данных о распространении уролитиаза в странах как с жесткой, известковой, так и с мягкой водой, дает право утверждать о несущественной роли жесткости воды в этиопатогенезе заболевания. Хотя не исключено, что взаимодействие указанного фактора с другими представляет одно из звеньев патогенеза. Считают, что питьевая вода может оказывать действие в случае недостаточного содержания в ней магния, одного из ингибиторов кристаллизации.
Имеется ряд работ о таком этиологическом факторе, как микроэлементы окружающей среды. Установлено наличие одних и тех же микроэлементов в составе мочевых камней и в окружающей среде. В мочевых конкрементах в зависимости от географического пояса и вне связи с ним находят кремний, титан, алюминий. В достаточных количествах в мочевых камнях почти всегда содержится фосфор, магний и кальций, которые являются макроэлементами [54,55,59]. Длительно дискутируется вопрос о влиянии питания и медикаментов на камнеобразование. Влияние употребляемых пищевых продуктов на камнеобразование в почках в основном распространяется только на больных с определёнными мочекаменными диатезами. Преимущественно мясная пища и высокое содержание пуринов в ней, могут способствовать образованию почечных камней, камневыделению не только у больных с мочекислым диатезом, но и у больных с ложной и в меньшей мере степени истинной фосфатурией [53]. К экзогенным этиологическим факторам следует отнести и некоторые лекарственные вещества. Прежде всего, это сульфаниламиды, которые могут стать матрицей конкремента при нарушенном оттоке мочи. Иногда ядром мочевого камня бывают тетрациклины. Урикозурическим эффектом обладают и антикоагулянты. Кофеин, хотя и повышает диурез, выводя при этом и мочевую кислоту, в то же время, усиливая основной обмен, увеличивает образование мочевой кислоты. Некоторые лекарственные вещества способствуют образованию камней, оказывая метаболический и токсический эффект - витамины Д и С, глюкокортикоиды, нитрофураны, глафенин и др. [5,6,103,123,125,126,132,150,160].
Оценка результатов исследований по Литос-системе у детей с уролитиазом и кристаллурией
Динамическое наблюдение за больными мочекаменной болезнью является важным этапом в их комплексном лечении. Особую роль оно приобретает после устранения конкремента различными методами. В настоящее время существует несколько вариантов контроля за состоянием пациентов. Наиболее используемым из них является биохимическое исследование мочи и крови на предмет выявления нарушений обмена камнеобразующих веществ.
В нашей работе в качестве показателей активности камнеобразования мы использовали метод Литос-система (феномен Шатохиной-Шабалина). При обследовании по этому методу активность камнеобразования оценивалась по интенсивности кристаллизации солей в белковой зоне фации капли мочи. Как указано выше, характер кристаллизации солей в краевой белковой зоне имеет отличительные особенности. Эти отличия заключаются в различной степени насыщения кристаллами солей краевой зоны. При активном процессе камнеобразования краевая белковая зона чрезмерно насыщена кристаллами солей по сравнению с центральной зоной. При умеренно выраженной активности камнеобразования - краевая аморфная зона определяется, однако в ней присутствуют либо отдельные закристаллизованные участки, либо отдельные точечные участки кристаллов солей, обнаруживаемые при визуальном осмотре. Если же определялась четкая краевая аморфная зона - процесс камнеобразования отсутствовал.
С этой целью все наблюдаемые больные были разделены в первую очередь на больных с мочекаменной болезнью (50 человек) и с повышенной экскрецией солей в моче - кристаллурией (42 человек). Дети с уролитиазом также подразделялись на группу детей с наличием конкрементов на момент обследования (38 человек) и группу детей у которых конкременты были ликвидированы (оперативным путем: литотомия, дистанционная литотрипсия или отошли самостоятельно) -12 человек.
Таким образом, мы рассматривали 3 группы детей. I группу -пациентов с мочекаменной болезнью для удобства рассмотрения и большей информативности мы разбили на 2 подгруппы: IA подгруппа -больные с наличием камней, ІБ - пациенты, у которых на момент обследования камни в органах мочеполовой системы не выявлялись, так как они были либо устранены, либо отошли самостоятельно. II группа -дети у которых определялась кристаллурия.
Контрольную группу составили 20 здоровых детей.
Изучая результаты исследований с определением активности камнеобразования по Литос-системе (рисунок 12), было выявлено, что у детей с мочекаменной болезнью, активность камнеобразования отмечалась у 13 детей (26%).
В тоже время, проведенные исследования показали: несмотря на то, что из 38 детей IA группы, которые наблюдались по поводу уролитиаза и уже имели выявленные конкременты мочевой системы, что полностью подтверждает диагноз, активность камнеобразования по Литос-системе определялся у 11 пациентов. А в контрольной группе, которую составили практически здоровые дети, у 3-х исследования показали наличие активности камнеобразования.
Анализируя зависимость активности камнеобразования от длительности заболевания пациентов уролитиазом, было выявлено, что чаще всего активности камнеобразования была повышенной у пациентов с длительностью заболевания до 1 года - 6 больных (54,5%). В 2 наблюдениях (18,2%) повышение активности камнеобразования отмечалось у пациентов с длительностью заболевания до 3 лет и у 3 больных (27,3%) сроками наблюдения свыше 3 лет (рис 13).
Снижение показателей активности камнеобразования в зависимости от длительности заболевания мы связываем с эффективностью проводимой всем пациентам, с целью коррекции метаболических нарушений и профилактики рецидивного камнеобразования, соответствующей дифференцированной профилактической терапии сразу после установления диагноза: диетотерапия, поддержание адекватного водного баланса, фитотерапия, лекарственные вещества, направленные на растворение ряда камней, камнеизгоняющие средства, антибактериальные средства.
Результаты исследования показателей активности фермента аланинаминопептидазы в моче у детей с уролитиазом и кристаллурией
Фермент аланинаминопептидаза или цитозольная аминопептидаза, относится к разряду пептидгидролаз или протеаз. Наряду с важной ролью в протеолитических процессах фермент аланинаминопептидаза (ААП) участвует в непосредственном формировании матрицы камня. Повышение уровня пептидгидролаз приводит к лизису белковых компонентов глюкозаминов мочи, являющихся ингибиторами кристаллобразования, и способствует процессу камнеобразования. Изменение его содержания в моче отражает процесс формирования или разрушения матрицы камня.
Анализ активности фермента ААП в моче показал, что при значениях фермента меньше 1,7 ед/л у обследованных детей отсутствовали признаки уролитиаза, а с активностью фермента выше 2,0 ед/л были преимущественно больные с мочекаменной болезнью. Активность фермента ААП от 1,7 ед/л до 2,0 ед/л отмечался как у большинства пациентов с кристаллурией так и у здоровых детей.
Как видно из рисунка 20, показатели активности фермента аланинаминопептидазы в моче ниже 1,7 ед/л отмечались только у 3 детей (15%) контрольной группы. Показатели от 1,7 ед/л до 2,0 ед/л были выявлены как у 7 больных (18,5%) из числа больных уролитиазом, так и у большинства - 17 детей (85%) контрольной группы. В тоже время показатели активности фермента ААП в моче выше 2,0 ед/л были отмечены только у пациентов с мочекаменной болезнью - 31 больных (81,5%). Показатель активности фермента ААП в моче выше 2,0 ед/л не был отмечен у детей представляющих контрольную группу. Также как и у пациентов IA группы не отмечалась активность фермента ААП в моче ниже 1,7 ед/л.
Рассматривая зависимость активности фермента ААП в моче от длительности заболевания у пациентов IA группы, отмечено, что повышенные показатели фермента ААП в моче - выше 2,0 ед/л чаще всего выявляются у пациентов сроками наблюдения до 3 лет. Так у 14 больных (36,8%), из общего числа наблюдаемых IA группы, длительностью заболевания до 1 года и у 15 пациентов (39,5%) со сроками наблюдения от 1 года до 3 лет активность фермента ААП превышала 2,0 ед/л. Только у 3 пациентов (8%) со сроками наблюдения более 3 лет показатели активности фермента аланинаминопептидазы превышали 2,0 ед/л. Мы связываем это с эффективностью проводимой дифференцированной профилактики камнеобразования у пациентов с уролитиазом.
Из рисунка 23 видно, что у повышенные показатели фермента ААП в моче, более 2,0 ед/л, отмечались у пациентов с размерами конкрементов до 10мм - в 16 наблюдениях (32%) из общего числа больных IA группы, у 10 больных (26,3%) с размерами камней от 10 мм до 15 мм также выявлена повышенная активность фермента ААП в моче и у 5 больных (13,2%), у которых конкременты были размерами более 15 мм, активность фермента ААП была выше 2,0 ед/л. В то же время только у двух пациентов с размерами конкремента более 10 мм активность фермента
ААП в моче была ниже 2,0 ед/л, тогда, как у пациентов с размерами камня до 10 мм - в 5 наблюдениях. Это может свидетельствовать о зависимости активности фермента ААП в моче от размера конкремента мочевой системы.
Оценка эффективности дифференцированных профилактических мероприятий на основании определения активности фермента аланинаминопептидазы в моче и метода Литос-системы
При лечение больных уролитиазом необходимо стремиться как можно раньше воздействовать на причинный фактор (этиотропное лечение) и на механизмы, способствующие формированию камня (патогенетическое). Полиэтиологическая природа уролитиаза значительно затрудняет возможность причинного лечения. Кроме того, причина заболевания устанавливается зачастую несвоевременно, либо ее вообще установить не удается.
В комплекс лечебных мероприятий, направленных на коррекцию нарушений обмена камнеобразующих веществ в организме, входят: диетотерапия, поддержание адекватного водного баланса, фитотерапия, лекарственные вещества, направленные на растворение ряда камней, камнеизгоняющие средства, антибактериальные средства.
Мы провели 5-ти летнее наблюдение за 50 больными мочекаменной болезнью, у которых после проведения диагностики метаболических нарушений, достигнута полная элиминация конкремента тем или иным методом (открытые операции, дистанционная литотрипсия, самостоятельное отхождение конкрементов) и 42 ребенка с кристаллурией, а 20 практически здоровых детей составили контрольную группу. Наблюдения охватывают период с 2000г. по 2005 гг.
Под нашим наблюдением было 92 детей на разных стадиях течения заболевания. Из 50 пациентов с уролитиазом, у которых при проведении контрольных обследований наблюдалась кристаллурия, 11 пациентов (21,8%) наблюдались после проведенной литотомии, 20 пациентов (43,6%) - после самостоятельного отхождения конкрементов и 19-ти больным (34,6%) были выполнены сеансы дистанционной литотрипсии.
В зависимости от вида метаболических нарушений пациенты были распределены на 4 группы: 1 группа - больные с кальциурией без гиперпаратиреоза 2 группа - больные с фосфатурией без гиперпаратиреоза, 3 группа - больные с оксалурией, 4 группа - больные с уратурией с наличием или отсутствием пшерурикемии. Чаще всего встречалась уратурия, которая отмечалась в 31 (33,7%) наблюдениях, оксалурия - у 25 (27,1%), фосфатурия - у 28 (30,4%) детей, кальциурия - 8 (8.7%).
По данным ультразвукового исследования (УЗИ) мочевыводящей системы лица контрольной группы не имели камней в почках и мочевыводящих путях; в общих и суточных анализах мочи, биохимических анализах крови не выявлены отклонения от нормы.
В соответствие с поставленными задачами, до и в период проведения терапии, а также после лечения каждому пациенту проводилось комплексное обследование, включавшее общеклинические -общие клинические анализы мочи и крови, исследования в сыворотке крови уровней креатинина, мочевой кислоты, кальция, фосфора, магния, калия, определение уровня паратиреоидного гормона, щелочной фосфатазы, исследования суточной экскреции мочевой кислоты, оксалатов, рН-метрия мочи, рентгенологические, эхографические (сканирование органов забрюшинного пространства, малого таза), эндоскопические (цистоскопия) и другие методы исследования. Наряду с биофизическими и биохимическими исследованиями, проводилось также определение активности фермента аланинаминопептидазы в моче и активности камнеобразования по Литос-системе, позволяющей оценивать результаты лечения, а также следить за течением уролитиаза.
С целью коррекции указанных метаболических нарушений и профилактики рецидивного камнеобразования больным назначалась соответствующая терапия в течение 3 месяцев каждые полгода.
Основой лечения являлась обязательная водная нагрузка и патогенетическая терапия. Диетотерапия зависела от состава удаленных камней и выявленных нарушений в обмене веществ. В группе пациентов с кальциурией: Диета (суточное поступление кальция с пищей 500 - 1000 мг, ограничение животного протеина, поваренной соли), Водная нагрузка (объём гидратации должен быть таким, чтобы суточный диурез был не менее 2 литров) Производные бензотиадиазина — гипотиазид в индивидуально адаптированной дозе. Препараты группы амино-бифосфонатов: препараты этидроновой кислоты (ксидифон) в суточной дозе 10 мг на кг массы тела, Оксид магния (суточная доза 100 - 150 мг) в 2 приема курсами 10 -14 дней, индометацин - в индивидуально адаптированной дозе. Алкализирующие цитратные смеси (блемарен, уралит) в индивидуально адаптированной дозе под контролем рН мочи в пределах 6,2 - 7,0; У больных с фосфатурией: Диета (ограничение продуктов с повышенным содержанием щавелевой кислоты, животного протеина), Водная нагрузка (объём гидратации должен быть таким, чтобы суточный диурез был не менее 2 литров), Димефосфон 0,2 мл на 1 кг массы тела 3-4 раза в день, внутрь. Канефрон 10-25 капель (в зависимости от возраста ребенка) 3 раза в сутки в течение 2-4 недель.
