Введение к работе
Актуальность проблемы. В структуре смертности РФ злокачественные новообразования занимают второе место после сердечно-сосудистой патологии. Проблема лечения онкологических заболеваний на сегодняшний день является одной из нерешенных и наиболее острых в современной медицине. Согласно прогнозу ВОЗ к 2020 году в России число заболевших раком может достичь 20 миллионов человек (Гришкин П.С., 2008).
Одним из основных методов лечения онкологических больных является химиотерапия цитостатическими и цитотоксическими препаратами. Химиотерапия является очень агрессивным и не редко единственным методом лечения онкологической патологии (Hudson M.M. et al., 1998). По существу, нет ни одного цитостатика, который был бы совершенно безопасен, даже в рекомендуемых дозах. Многие пациенты, не имея иного выбора лечения, вынуждены смириться с осложнениями химиотерапии, которые нередко ухудшают качество их жизни и приводят к гибели. В связи с этим проблема фармакологической коррекции токсических эффектов противоопухолевой терапии – одно из приоритетных направлений различных направлений экспериментальной и практической медицины.
В последние годы ведется активная разработка способов снижения побочного действия противоопухолевой терапии и защиты жизненно важных органов и тканей от токсического действия противоопухолевых препаратов без ослабления их специфической активности (Гершанович М.Л., 1997, 1999). В качестве перспективных корректоров побочных эффектов цитостатиков в отечественной литературе часто рассматривают природные и синтетические антиоксиданты, в том числе производные 3-оксипиридина (Сипров А.В., 2008). Важным аргументом в пользу обоснования применения антиоксидантов в качестве антитоксических модификаторов противоопухолевой терапии является тот факт, что побочные эффекты противоопухолевых средств во многом связаны с образованием супероксидных радикалов (Галенко-Ярошевский В. П. с соавт., 2005; Глушков С.И. с соавт., 2005; Вишняков С.С. с соавт., 2008). Активная генерация активных форм кислорода оказывает не только токсическое действие на опухолевые клетки, но и является мощным повреждающим фактором для здоровых клеток тканей организма.
Среди производных 3-оксипиридина наше внимание привлек препарат этоксидол, являющийся близким аналогом мексидола. Представляет интерес углубленное исследование этоксидола в качестве протектора побочных эффектов цитостатиков, поскольку подобные свойства ранее описаны для мексидола (Сипров А.В., 2004, 2008). Однако, несмотря на достаточно убедительное теоретическое обоснование и многочисленные экспериментальные и клинические работы, подобные исследования не всегда содержат данные морфологии, что снижает их доказательную ценность и объективность. Кроме того, в проанализированной нами литературе практически не изучались отсроченные эффекты антиоксидантов, что оставляет много вопросов о продолжительности фармакологического эффекта 3-оксипиридинов в рамках данной экспериментальной и клинической ситуации (Ордуханян З.С. с соавт., 2000; Степовая Е.А. с соавт., 2004; Митрохин Н.М. с соавт., 2008; Сернов Л.Н. с соавт., 2008; Фатеева Е.И. с соавт., 2008; Рубцов А.А. с соавт., 2009).
Цель исследования: изучить морфологические изменения в некоторых органах белых мышей при действии цитостатиками адрибластином и вепезидом и их коррекции этоксидолом.
В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:
-
Исследовать структурные изменения в слизистой оболочке желудка и тощей кишки, а также в печени, легких и почках мышей, получавших комбинацию адрибластина и вепезида.
-
Изучить динамику активности аланинаминотрансферазы и содержание глюкозы, креатинина и мочевины в сыворотке крови мышей при введении цитостатиков.
-
Исследовать динамику биохимических показателей сыворотки крови и морфологические изменения в органах мышей, получавших цитостатики, на разных сроках после воздействия этоксидолом.
Научная новизна работы. В работе впервые дана морфологическая оценка эффективности применения этоксидола в качестве цитопротектора при моделировании противоопухолевой «терапии» адрибластином и вепезидом используемых в клинической практике в лечении злокачественных опухолей.
Впервые изучены морфологические изменения стенки желудка и тощей кишки, а также печени, легких и почек при введении “среднетерапевтической” дозы этоксидола в условиях воздействия цитостатиками и дан сравнительный временной морфологический и биохимический анализ протекции негативных изменений со стороны эпителиальных и соединительнотканных компонентов в изученных органах.
Показано, что негативные изменения структуры гепатоцитов, синусоидных капилляров и центральных вен печеночных долек, опосредованные цитостатическими веществами, наиболее значительны и устойчивы и в наименьшей степени поддаются коррекции этоксидолом, причем его действие весьма непродолжительно. Этоксидол проявляет частичный, но более длительный корригирующий эффект в отношении негативного действия вепезида и адрибластина на структуры желудка, тощей кишки и почек. Наиболее заметное (быстрое и продолжительное) протекторное действие этоксидола в условиях выбранной экспериментальной модели проявляется в отношении состояния респираторного эпителия в легких.
Научно-практическая ценность
Данные полученные при проведении работы могут стать основой для дальнейшего исследования активности яблочно-кислой соли 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина в качестве средства профилактики и коррекции токсических эффектов противоопухолевых препаратов. Основные результаты диссертационного исследования могут быть использованы специалистами, работающими в области химии и фармакологии производных 3-оксипиридинов. Материалы работы представляют интерес для практикующих врачей онкологов. Основные выводы и положения диссертации могут быть использованы в учебном процессе в медицинских, биологических и ветеринарных ВУЗах, а также при написании учебных пособий.
Внедрение результатов работы. Результаты диссертационного исследования внедрены в научно-исследовательскую работу кафедры цитологии, гистологии и эмбриологии с курсом медицинской биологии и используются в учебном процессе на кафедре фармакологии Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Структура эпителиальных и соединительнотканных компонентов желудка, тощей кишки, легких, печени и почек, а также активность аланинаминотрансферазы, содержание глюкозы, креатинина и мочевины в крови у мышей, получавших цитостатики, существенно изменяются.
-
Морфологические и биохимические изменения в различной степени корригирует этоксидол: наиболее заметно его влияние на структуры легких, желудка, тощей кишки и почек, в меньшей степени – на структуры печени.
Основные сведения об апробации работы. Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на ежегодных Огаревских чтениях и конференциях молодых ученых Мордовского государственного университета (Саранск, 2007-2010 гг.); научно-практическая конференция с международным участием (Смоленск, 2009); VI Всероссийском съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Саратов, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, в том числе одна в журнале, рекомендованном ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материал и методы исследований, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы и приложение. Список литературы включает 172 источников, из которых 97 отечественных и 75 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 72 рисунками, цифровой материал исследований представлен 8 таблицами.
Похожие диссертации на Морфологические изменения в органах мышей при использовании этоксидола на фоне химиотерапии адрибластином и вепезидом
