Введение к работе
Актуальность темы. Хронические заболевания печени явпяются одной из центральных проблем патологии, это обусловлено значительным ростом заболеваемости острыми и хроническими формами вирусных гепатитов (Ивашкин ВТ., 2002; Белобородова Э.Й. и др., 2003; Покровский ВИ. и др., 2003; ХазановА.И., 2004; LokA.S.etal., 2001).
В настоящее время в мире насчитывается 350 миллионов человек с хронической HBV-инфекцией (Капе М.А., 1998; LokA.S. et al., 2001). Носители вируса гепатита В представляют собой группу высокого риска по развитию тяжелого гепатита, цирроза печени, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы (Ивашкин В.Т., 2002, 2004; Di Marco V. et al., 1999). У многих HBV-инфи-цированных пациентов заболевание принимает персистирующий характер или рецидивирует. У большинства из этих пациентов определяются мутации в core promoter или precore-участке ДНК вируса (Буеверов А.О., 2003; Papatheodoridis G.V. et al., 2001).
Вирусным гепатитом С (HCV) инфицированы 170 миллионов людей во всем мире. Скрининг крови в развитых странах снизил риск постгрансфузионных гепатитов, но актуальной проблемой остается инфицирование при внутривенном употреблении наркотиков и при контактах через слизистые оболочки. В большинстве случаев инфекция становится хронической и характеризуется длительным бессимптомным периодом (Непомнящих Г.И. и др., 1999; Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., 2002). При этом от 74 до 86% инфицированных имеют постоянную виремию, прогрессирование инфекции с развитием хронического заболевания возникает у большинства пациентов; HCV-инфекция стала основным показанием к трансплантации печени (Kim W.R. et al., 2001; Lauer G.M., Walker B.D., 2001).
Особенностью вирусов гепатита В и С является возможность сочетанного поражения печени с развитием микст-гепатита (Жданов К.В. и др., 2002, 2004), показатели которого в общей структуре парентеральных гепатитов возрастают год от года, что связано с ростом инъекционной наркомании (Лобзин Ю.В. и др., 2003). Кроме того, на частоту выявления микст-инфекции HBV+HCV повлияло и улучшение идентификации вирусов гепатита в лечебных учреждениях. При этом исследование микст-гепатита С+В представляет собой актуальную проблему в связи с полиморфизмом заболевания (Горбаков В.В. и др., 2001; Абдурахманов Д.Т., 2002).
С. Петербург
Гистологическая оценка биоптата печени остается «золотым стандартом» для определения активности HCV- или HBV-зависимого заболевания печени, а гистологическая диагностика стадии остается единственным достоверным способом определения прогноза и вероятности прогрессии заболевания в фиброз и цирроз печени (Аруин Л.И., 1998; Непомнящих Г.И. и др., 1999. 2003; Серов В.В., Апросина З.Г., 2002; Ishak K.G., 2000; Desmet V.J., 2003). Кроме того, анализ биопсии помогает выявить другие заболевания печени.
В последние годы накапливаются данные о том, что ДНК вируса гепатита В может сохраняться в печени при отсутствии ее в сыворотке крови как после острого гепатита В, так и у больных с хроническим гепатитом С, негативных в отношении HBsAg и ДНК HBV в сыворотке крови (Mariscal L.E. et al., 2004). По данным С.Н. Бацких и соавт. (2004), пациенты с хроническим гепатитом С в 16% случаев могут иметь латентную HBV-инфекцию, характеризующуюся отсутствием HBsAg и ДНК HBV в сьюоротке крови. Это свидетельствует о значительных трудностях клинической диагностики HBsAg-негатив-ного гепатита В и о том, что для оценки влияния вируса гепатита В на гистологическую картину печени, в том числе в условиях микст-инфекции HCV+HBV, необходимы дальнейшие исследования.
Цель исследования — провести комплексное клиническое и па-тогистологическое изучение микст-инфекции HCV+HBV на основе сопоставления клинических данных, серологических тестов и морфологических маркеров с выделением основных клинических вариантов микст-инфекции.
Задачи исследования:
-
Провести клинико-морфологическое изучение пациентов с серологическими маркерами HCV+HBV-инфекции.
-
Провести клинико-морфологическое исследование пациентов с хронической микст-инфекцией HCV+HBV при серонегатив-ных тестах на HBV-инфекцию.
-
Провести клинико-морфологическое изучение пациентов с хронической микст-инфекцией HCV+HBV на стадии трансформации в цирроз печени.
-
Сопоставить клинические, серологические и патогистологи-ческие данные и выделить основные варианты клинического течения микст-инфекции.
Научная новизна. Впервые выделены три варианта клинического течения хронической микст-инфекции HCV+HBV: типичный,
холестатический и микст-инфекиия с внепеченочными проявлениями. При типичном варианте доминируют симптомы преимущественного поражения печени — гепатомегалия, болевой и цитоли-тический синдромы при отсутствии выраженного холестазаи признаков внепеченочного поражения. Холестатический вариант характеризуется выраженным внутрипеченочным холестазом (100% наблюдений) при наличии симптомов поражения печени — гепатомегалия, цитолитический синдром, гипербилирубинемия. При вне-печеночном варианте хронической микст-инфекции HCV+HBV доминируют симптомы внепеченочного поражения.
Впервые показано, что наиболее выраженные структурные изменения в печени развиваются при холестатическом варианте хронической микст-инфекции HCV+HBV — очаги некробиоза, тельца Каунсильмена и постнекротические гранулемы, ассоциирующиеся с прогрессирующим фиброзом печени. Это позволяет рассматривать холестатический вариант хронической микст-инфекции HCV+HBV как прогностически наиболее неблагоприятный в аспекте развития фиброза и цирроза печени.
Выявлена высокая частота HBsAg-негативных наблюдений (45%) микст-инфекции HCV+HBV; ведущую роль в диагностике HBV-инфекции в таких случаях играют патогистологическое исследование биоптатов печени и выявление ДНК HBV в нативной ткани печени.
Практическая значимость. Выделение трех вариантов клинического течения хронической микст-инфекции HCV+HBV с комплексной оценкой каждого из вариантов, дополненное описанием морфологической картины, имеет большое практическое значение для выбора тактики терапии. Высокий процент встречаемости HBsAg-негативных вариантов микст-инфекции HCV+HBV определяет необходимость более широкого спектра выявления серологических тестов, а также морфологического исследования биоптатов печени и ПЦР-диагностики. Чрезвычайно важным для клинической практики является выделение холестатического варианта как прогностически наиболее неблагоприятного в плане развития цирроза печени, что определяет соответствующую тактику терапии.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. При микст-инфекции HCV+HBV выделяются три патомор-фогенетических варианта: типичный, холестатический и варианте выраженными внепеченочными проявлениями.
-
В клинико-морфологической диагностике патогенетических вариантов микст-инфекции доминирующее значение имеют клинические синдромы, биохимические тесты и морфологическое исследование биопсии.
-
Высокая частота HBsAg- и HBeAg-негативных форм определяет ведущую роль в выявлении микст-инфекции ПЦР-диагнос-тики и исследования биопсий печени с обнаружением структурных маркеров HBcAg и ДНК HBV в нативной ткани печени.
-
Холестатический вариант микст-инфекции характеризуется наиболее значительной альтеративной компонентой (наличие очагов некробиоза и некроза, апоптотических телец Каунсильмена, постнекротических гранулем) и фиброзных изменений печени, что позволяет рассматривать этот вариант микст-инфекции как наиболее неблагоприятный в плане развития цирроза печени.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 2-й Всероссийской научной конференции «Санкт-Петебург — Гастро-2000», на областных научно-практических конференциях «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» (Новосибирск, 2000, 2001), на XIII и XIV научно-практических конференциях врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2003, 2004), на Российской научно-практической конференции «Современные проблемы гастроэнтерологии» (Томск, 2003, 2004), на юбилейной научно-практической конференции «Инфекционные болезни на современном этапе: Достижения, проблемы, перспективы» (Новосибирск, 2004), на III Российском конгрессе по патофизиологии «Дизрегуляционная патология органов и систем» (Москва, 2004), на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной памяти профессора Ю.Г.Целлари-уса «Клинико-морфологические аспекты общепатологических процессов при социально-значимых заболеваниях» (Новосибирск, 2004), на Международном конгрессе «Евромедика — 2004» (Ганновер, 2004), на ученом совете ГУ НИИ региональной патологии и патоморфо-логии СО РАМН (Новосибирск, 2004).
Публикации. По теме кандидатской диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 3 в рецензируемых журналах.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 171 странице компьютерного текста; состоит из введения, обзора литературы - I глава, характеристики клинических наблюдений и методов исследования — 1 глава, результатов собственных исследова-
