Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Этиология и патогенез болезни Паркинсона
1.2 Клинические критерии диагноза и принципы диагностики БП
1.3 Клинический патоморфоз болезни Паркинсона
1.4 Нейропсихологические нарушения при болезни Паркинсона
1.5. Эмоционально-личностные расстройства
1.6 Лечение болезни Паркинсона
1.7 Агонисты дофаминовых рецепторов
1.8. Фармакокинетические аспекты применения АДР на поздних стадиях 1.9 Характеристика агонистов дофаминовых рецепторов
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1 Клиническая характеристика обследованных больных
2.2 Схема назначения агонистов дофаминовых рецепторов
2.2.1 Схема назначения мирапекса
2.2.2 Схема назначения пронорана
2.3 Методы исследования
Глава 3. Результаты исследования
3.1 Оценка двигательных нарушений у больных с ранними и поздними стадиями БП
3.2 Оценка нейропсихологических нарушений у больных с ранними и поздними стадиями БП
3.3 Оценка аффективных нарушений у больных с различной степенью тяжести БП
3.4 Оценка качества жизни больных БП
3.5 Сравнительная оценка эффективности мирапекса и пронорана при лечении ранних стадий БП
3.6 Сравнительная оценка эффективности мирапекса и пронорана при лечении поздних стадий БП
3.7 Сравнительная оценка эффективности мирапекса и пронорана при лечении поздних стадий БП в перекрестной группе сравнения
3.8 Фармакоэкономические аспекты лечения мирапексом и пронораном больных БП с различными стадиями
Глава 4. Обсуждение результатов исследования
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- Этиология и патогенез болезни Паркинсона
- Клиническая характеристика обследованных больных
- Оценка двигательных нарушений у больных с ранними и поздними стадиями БП
Введение к работе
Актуальность проблемы
Болезнь Паркинсона (БП) - одно из самых распространенных нейрогеронтологических заболеваний (Rosati J. и соавт.,1980). Выделяют триаду основных клинических симптомов БП - тремор покоя, ригидность, гипокинезию, к которым впоследствии присоединяются постуральная неустойчивость, когнитивные, вегетативные расстройства.
Основным патогенетическим звеном болезни Паркинсона является прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов, приводящая к дефициту дофамина и повышению функциональной активности холинергических систем.
"Золотым" стандартом лечения БП признаны леводопасодержащие препараты, использующиеся уже с середины 60-х годов. Широкое использование L — ДОФА средств позволило значительно улучшить качество жизни, увеличить продолжительность жизни больных с болезнью Паркинсона. (Hoehn М., 1992). Однако длительное применение препаратов леводопы через 3-5 лет от начала лечения неизбежно приводит к появлению побочных эффектов: моторных флюктуации и лекарственных дискинезий (Koller W.C., 1990), что снижает терапевтическую эффективность ДОФА-содержащих средств. Кроме того, на основании экспериментальных данных доказано, что препараты леводопы не предотвращают продолжающейся дегенерации пресинаптического дофаминергического нейрона (Olanow C.W., 1992, Goetz С.J., 1992).
В настоящее время пристальное внимание уделяется принципиально новому классу противопаркинсонических препаратов — агонистам дофаминовых рецепторов (АДР). К сравнительно хорошо изученным АДР относят апоморфин, бромокриптин (парлодел), допергин, лизурид (реванил), перголид (пермакс). В последние годы синтезированы новые препараты — неэрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов, не являющиеся производными спорыньи: мирапекс (прамипексол), проноран (пирибедил), ропинирол (реквип). При назначении новых АДР отмечается меньший риск развития язвенной болезни желудка, сосудистого спазма, эритромелалгии, плеврита, легочного или забрюшинного фиброза и других побочных действий эрготамина (Rajput А.Н., и соавт., 1997). Особый интерес к агонистам дофаминовых рецепторов проявляется в возможности их нейропротекторного действия (Parkinson Study Group, JAMA, 2002). В результате проведенных экспериментальных исследований доказано, что АДР обладают антиоксидантным и антиапоптозным действием (Carvey Р., и соавт., 1997; Olanow С, и соавт., 1998; Le W-D., 2001).
Использование АДР на ранних стадиях болезни Паркинсона позволяет использовать меньшие дозы леводопы (Rinne U.K. 1994, 1992), отсрочить необходимость лечения ДОФА - содержащими препаратами, возможность возникновения побочных эффектов, а на поздних стадиях -уменьшить выраженность моторных флюктуации, лекарственных дискинезий, когнитивных расстройств (Olanow C.W. и соавт., 1998, Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г., 2000).
К настоящему времени изучено основное влияние АДР на двигательные, неиропсихологические нарушения, качество жизни у больных с болезнью Паркинсона (Albani С. и соавт., 1992; Hubble J.P. и соавт., 1995; Molho E.S. и соавт., 1995; Guttman М. и соавт., 1997; Shannon К.М. и соавт., 1997; Lieberman А. и соавт., 1997; Carrion А. и соавт., 1998; Wermuth L. и соавт., 1998; Pinter М.М. и соавт., 1999; Вагопе Р. и соавт., 2000; Breesman S.B. и соавт., 2000; Holloway R. и соавт., 2000; Shoulson I. и соавт., 2000; Rajaraman V. и соавт., 2000; Salazar Т., 2000; Kwiecinski Н., 2000). Однако, учитывая многообразие препаратов из группы агонистов дофаминовых рецепторов, отсутствуют исследования, которые бы проводили сравнительную эффективность новых — неэрголиновых АДР, в частности мирапекса и пронорана на различных стадиях БП.
Таким образом, настала необходимость в изучении сравнительной фармакотерапевтической эффективности неэрголиновых агонистов дофаминовых рецепторов - мирапекса и пронорана — при лечении различных стадий болезни Паркинсона. Кроме того, необходимо учитывать фармакоэкономические показатели в выборе назначаемого препарата.
Цель исследования:
Цель исследования заключалась в изучении сравнительной эффективности мирапекса и пронорана при лечении болезни Паркинсона на различных стадиях. Задачи исследования:
1. Изучение влияния терапии мирапексом, пронораном на двигательные нарушения ранних и поздних стадий болезни Паркинсона.
2. Выявление степени эффективности мирапекса и пронорана в купировании двигательных флюктуации и лекарственных дискинезий на поздних стадиях болезни Паркинсона.
3. Определение корреляции между эффективностью неэрголиновых АДР и клиническими характеристиками болезни Паркинсона (продолжительностью, степенью тяжести заболевания, выраженностью клинических симптомов).
4. Определение влияния фармакотерапии мирапексом и пронораном на выраженность нейропсихологических расстройств, депрессии и тревоги.
5. Установление динамики качества жизни больных и степени социальной адаптации после проведенной терапии мирапексом и пронораном.
6. Изучение фармакоэкономических аспектов лечения мирапексом и пронораном больных болезнью Паркинсона с различными стадиями.
Научная новизна
Впервые в мире проведена комплексная сравнительная оценка эффективности неэрголиновых агонистов дофаминовых рецепторов — мирапекса и пронорана при лечении ранних и поздних стадий болезни Паркинсона.
Впервые изучено влияние мирапекса и пронорана на двигательные флюктуации и лекарственные дискинезии у больных с поздними стадиями БП и установлен более высокий терапевтический эффект мирапекса в коррекции двигательных флюктуации и лекарственных дискинезии по сравнению с пронораном.
Впервые исследовано влияние фармакотерапии АДР (мирапекса и пронорана) на выраженность нейропсихологических расстройств, депрессии, тревоги.
Впервые изучена динамика качества жизни больных и степень социальной адаптации на фоне проведенной терапии мирапексом и пронораном. Установлено, что улучшение качества жизни больных БП происходит не только за счет увеличения двигательной активности, но и в результате уменьшения выраженности эмоциональных нарушений.
Впервые изучены фармакоэкономические показатели эффективности лечения мирапексом и пронораном у больных БП на различных стадиях.
Положения, выносимые на защиту
1. Агонисты дофаминовых рецепторов - мирапекс и проноран - уменьшают выраженность двигательных нарушений у больных БП на различных стадиях болезни.
2. Индивидуальный подход к фармакотерапевтической коррекции двигательных нарушений, нейропсихологических и аффективных расстройств позволяет значительно уменьшить основные симптомы болезни Паркинсона при назначении обоих агонистов ДА-рецепторов.
3. Дифференцированный выбор препаратов (мирапекса или пронорана) позволит успешнее откорректировать лекарственные дискинезии и моторных флюктуации, а также уменьшить дозу ДОФА-содержапщх препаратов.
4. Терапия АДР уменьшает выраженность нейропсихологических нарушений нейродинамического и регуляторного характера, эмоциональных расстройств, и значительно повышает качество жизни у больных БП.
Этиология и патогенез болезни Паркинсона
Благодаря достижениям функциональной нейрохимии была обоснована дофаминергическая концепция этого заболевания. Дофамин (ДА) был впервые синтезирован еще в 1909 г., но наличие его в ткани головного мозга здоровых людей обнаружено лишь в 1958 г. (Carlsson А. и соавт.,1958). После интенсивных поисков нейрохимических нарушений при БП выяснилось, что в ткани головного мозга больных, страдающих этой патологией, имеется дефицит ДА, обусловленный дегенеративным процессом в нейронах черной субстанции. Помимо изменений в нейронах черной субстанции, обнаружено вовлечение в патологический процесс другой структуры ствола головного мозга — голубого пятна (locus caeruleus), расположенного в покрышке оральных отделов моста (Amaral D.G., Sinnamon Н.М., 1977), а также дорсального ядра блуждающего нерва, ретикулярной формации.
Генетические факторы при болезни Паркинсона
В настоящее время еще не сформировалось единого мнения о наследственно — генетических факторах развития БП. Наряду с мнением об аутосомно — доминатном типе наследования, при котором патологический ген обнаружен на хромосоме 4q21 — q23 , рецессивном типе наследования при леводопа — чувствительном ювенильном паркинсонизме с локализацией гена на хромосоме 6q25.2 — 27 , существуют исследования, в которых не выявляются четкие признаки наследования.
Установлено, что в трех генетических детерминантах выявлено увеличение мутационных повреждений у больных паркинсонизмом:
- в митохондриальной ДНК. Наследуется по материнской линии и связан с наличием мутаций в митохондриальной ДНК, которую потомки получают в составе цитоплазмы материнской яйцеклетки (Ikebe S-и соавт., 1990);
- в локусе DYT3, расположенном в X — хромосоме;
- в аутосомном гене CYP2D6, приводящих к инактивации одного из цитохромов Р 450 (изоферменты микросомальной фракции печени, осуществляющие инактивацию токсических веществ). Индивидуумы, несущие мутационное повреждение гена CYP2D6 в гомозиготном состоянии, имеют риск заболеть паркинсонизмом в 2,5 раза выше.
По мнению А.Ф. Якимовского и др. (1997), в основе этиологии БП лежит взаимодействие многочисленных факторов: мутаций в конкретных генах, а также генотипа и экологических условий, на фоне которых проявляются мутации.
Клиническая характеристика обследованных больных
Обследовано 77 больных с болезнью Паркинсона, из них 49 мужчин и 28 женщин, средний возраст пациентов составил 62,1 ±7,4 года, средняя продолжительность заболевания - 5,7±4,3 лет, средний возраст к началу заболевания составил 56,4±8,5 лет.
Диагноз болезни Паркинсона ставился в соответствии с клинико-диагностическими критериями Банка головного мозга общества болезни Паркинсона Великобритании (Gibb W.R.G., Lees A.J., 1988). Степень тяжести БП оценивалась по ппсале Хен — Яра (Hoehn М.М., Yahr М., 1967) в модификации Lindvall О. с соавт. (1987). Средняя степень тяжести БП составила 2,3±0,7 балла.
Проводилось открытое продольное и перекрестное сравнительное исследование фармакотерапевтической эффективности двух агонистов дофаминовых рецепторов мирапекса и пронорана и их оценка влияния на основные симптомы болезни Паркинсона.
Больные, участвующие в исследовании, были подразделены на пациентов с ранними (1,0-2,0 баллов, п=30) и поздними стадиями (2,5-3,5 баллов, п=46) заболевания. Для сравнения эффективности мирапекса и пронорана среди больных с поздними стадиями выделены две группы исследования: параллельная, в которой каждый больной принимал лишь один препарат (либо мирапекс, либо проноран), и перекрестная, где пациент последовательно получал оба препарата (сначала мирапекс, затем проноран). В перекрестной группе больных после отмены мирапекса проводился так называемый "отмывочный" период, в течение которого больные принимали привычную схему противопаркинсонических препаратов. Продолжительность этого периода составила 1 месяц. Длительность терапии каждым АДР составила 4 месяца.
Перед повторным назначением агонистов дофаминовых рецепторов, через 1 месяц и после лечения проводился комплекс клинико-диагностических исследований, с оценкой двигательных нарушений, выраженности моторных флюктуации, лекарственных дискинезий, показателей повседневной активности, когнитивных и эмоционально-личностных нарушений.
Схема назначения мирапекса
Прамипексол (Мирапекс, Pharmacia & Upjohn) — неэрголиновый агонист дофаминовых рецепторов, который является синтетическим производным тетрагидробензотиазола, преимущественно действующий на D3 подтип D2 дофаминовых рецепторов.
Препарат был назначен 46 больным БП, среди которых 15 больных были с ранней стадией (средняя степень тяжести по Хен-Яру 1,5±0,2 балла) и 31 пациент - с поздней стадией заболевания (средняя степень тяжести составила 2,7±0,4 балла). В подгруппу больных с поздней стадией БП вошли 16 больных, которым после отмены мирапекса был назначен проноран. Средний возраст больных, принимавших мирапекс, составил 65,4±7,4 лет. Средняя длительность БП у больных с ранней стадией составляла 1,4±0,4 года, с поздней стадией составила 7,06±3,08 лет. Доза мирапекса наращивалась постепенно методом титрования от 0,375 до 3,5 мг/сут. в течение 4 месяцев. Средняя суточная доза мирапекса составила 3,14±0,7мг.
Оценка двигательных нарушений у больных с ранними и поздними стадиями БП
Выраженность основных симптомов БП у больных, принимающих агонисты ДА-рецепторов, оценивалась по шкале UPDRS (III часть).
Таблица № 12. Сопоставление основных симптомов БП у больных с ранней стадией со степенью тяжести, длительностью заболевания, повседневной активностью (коэффициент корреляции Спирмена)
Оценивая выявленные корреляции в группе больных с ранними стадиями БП (1,0-2,0 по шкале Хен и Яра) и поздними стадиями БП (2,5-4,0 по шкале Хен и Яра), можно сделать вывод, что выраженность гипокинезии, ригидности зависела от стадии тяжести по Хен и Яру, длительности заболевания (таблица № 12 и 13).
Таблица № 13. Сопоставление основных симптомов БП у больных с поздней стадией со степенью тяжести, длительностью заболевания, повседневной активностью и нарушениями ходьбы (коэффициент корреляции Спирмена)
Обращает на себя внимание тот факт, что выраженность тремора не зависела от длительности заболевания на ранних стадиях БП. Кроме того, корреляций между выраженностью тремора и степенью двигательных нарушений, а также ограничением повседневной активности, как на ранних, так и на поздних стадиях не было выявлено. Таким образом, тремор являлся наименее инвалидизирующим симптомом заболевания.
Нарушения ходьбы оценивались по шкале равновесия и двигательной активности M.Tinetti. Выраженность нарушений ходьбы на поздних стадиях БП коррелировала со стадией по Хен и Яру (г=-0,5, р=0,02), длительностью заболевания (г=0,7, р=0,005), а также с основными симптомами заболевания: с гипокинезией (г=-0,5, р=0,02), ригидностью (г=-0,6, р=0,01) и постуральной неустойчивостью (г=0,5, р=0,02).
Оценка нейропсихологических нарушений у больных с ранними и поздними стадиями БП
Исследование нейропсихологических нарушений включало оценку уровня когнитивных и эмоционально-личностных расстройств. У всех обследованных больных когнитивные нарушения не достигали степени деменции. Средняя оценка по MMSE по шкале составила 26,4±1,4 балла. Больные были критичны, ориентированны в месте, во времени и в пространстве.
Нейропсихологические нарушения у больных БП, главным образом, имели нейродинамический и регуляторный характер, которые связаны с дисфункцией блока регуляции тонуса и бодрствования, а также с блоком программирования, регуляции и контроля за протеканием деятельности (по А.Р.Лурия).
Выраженность интеллектуальных нарушений в тестах "сходства", "общая понятливость", "арифметика" достигала легкой или умеренной степени, которая была связана с расстройством произвольной регуляции, импульсивностью, невнимательностью, трудностью удержания условий задачи при сохранности способности к обобщению. Они проявлялись затруднением в составлении программы решения задачи и нахождении обобщающего понятия.
В тестах на логическую память (WMS) наблюдались трудности удержания целостного заученного материала, несмотря на то, что отдельные эпизоды больные были способны воспроизвести правильно. При исследовании речи у большинства больных обнаружено легкое или умеренное снижение речевой активности, которое сопровождалось обеднением структуры речевого высказывания.
При сравнении больных с ранними и поздними стадиями заболевания наблюдалось статистически достоверное при нарастании степени тяжести БП ухудшение выполнения нейропсихологических тестов на нейродинамику, логическую память, ассоциативную память, арифметику, а также отмечалось снижение речевой активности в тестах на свободные и направленные ассоциации (таблица № 14). Таким образом, с нарастанием степени тяжести БП закономерно нарастала выраженность регуляторных и нейродинамических нарушений, а не операциональных.
