Введение к работе
Актуальность работы. Болезнь Паркинсона (БП) - ведущая форма первичного паркинсонизма, относящаяся к числу наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний человека (150-250 случаев на 100 000 населения, или 1-2% в популяции лиц старше 65 лет) (De Rijk, 1995). Ключевое место в феноменологии БП занимают разнообразные двигательные расстройства, а само заболевание традиционно рассматривается в категории «болезней движения» (movement disorders). Между тем, несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени далеко не всем аспектам функционирования двигательных систем при БП уделялось достаточное внимание.
Каждый двигательный акт состоит из ряда последовательных этапов -мотивации, замысла, планирования, программирования и осуществления собственно движения. Если реализация относительно «простых» движений глаз, головы, руки изучена достаточно подробно, в том числе и применительно к паркинсонизму (Любимов, 1969; Гурфинкель, Левик, 1995; Базиян с соавт., 1998; Иоффе, 2003; Robinson, 1981), то их координация в единый, слитный и целенаправленный поведенческий двигательный акт при экстрапирамидной патологии человека в сопоставлении с нормой изучена недостаточно.
Скоординированность глазодвигательной и моторной систем (в частности, мануальной) является важнейшей составляющей для успешного выполнения активной ежедневной деятельности человека. Одним из значимых типов движений глаз являются саккады - быстрые скачкообразные движения глазных яблок. Их анализ производится при помощи электроокулографии (ЭОГ), в основе которой лежит регистрация роговично-сетчаточного потенциала. Глаз человека является диполем, ось которого приблизительно совпадает с оптической осью глаза: передний полюс, роговица, заряжен "+", задний полюс, сетчатка, заряжен "-" (Cipparone, Ginanneschi, 1988). Для обеспечения нормального функционирования движений глаз существует сложноорганизованная многоуровневая глазодвигательная система, имеющая иерархическое строение (Hikosaka, 2000; Munoz, Everling, 2004). В ряде работ (Подвигин с соавт., 1986; Владимиров, Хомская, 1981; Carpenter, 1977; Дуус, 1997) описано четыре последовательных уровня управления глазодвигательным актом. Первый уровень представляет собой
4 единую эфферентную структуру, обеспечивающую выполнение движений глаз, и включает в себя ядра III, IV, VI пар черепных нервов. Вторым уровнем являются стволовые структуры надъядерного контроля движений глаз (задний продольный пучок, средний мозг и мост). Важной структурой, отвечающей за саккадические движения глаз, является саккадический стволовой генератор. Для горизонтальных движений глаз он расположен в парамедианной части ретикулярной формации моста, а для вертикальных - в ретикулярной формации среднего мозга (Sparks, 2002). Третий уровень глазодвигательной системы представлен структурами, контролирующими работу стволового генератора саккад и отвечающими за содружественные движения глаз (СДГ). К ним относятся ядра таламуса, базальные ганглии, внутренняя капсула, передние (верхние) бугры четверохолмия, наружное коленчатое тело и мозолистое тело. Четвертый уровень составляют различные зоны коры больших полушарий: лобные, заднетеменные и затылочные области, престриарная кора, дополнительное глазодвигательное поле, дорсолатеральная префронтальная кора (поле 46 по Бродману) и задняя часть поясной извилины.
Несмотря на многолетние интенсивные исследования, до сих пор недостаточно изучены механизмы регуляции различных движений и их координации между собой в норме и при патологии. Существует много разногласий по поводу механизмов управления координированными движениями глаз и руки. В одних работах говорится о единой команде управления координированными движениями мануальной и глазодвигательной систем (Bizzi et al. 1971; Biguer, 1984; Frens, Erkelens, 1991), в других же, наоборот - о различных механизмах (White, 1988; Shiller, 1980; Neggers, Bekkering, 1999; Sailer et al., 2000).
Ведущее значение в регуляции двигательной активности придается в настоящее время дофаминергическим системам мозга. Наиболее изучен нигростриарный дофаминергический путь, который начинается от нейронов компактной части черной субстанции и оканчивается на шиловидных проекционных нейронах стриатума (Wichmann, DeLong, 1997). В этой связи, а также с учетом характерного для первичного паркинсонизма поражения дофаминергических нигростриарных нейронов (Jellinger, 1994) БП может рассматриваться в качестве «естественной биологической модели» для изучения нарушений движений. В последние годы все чаще представляет интерес тот факт,
5 что наряду с двигательными нарушениями в конечностях при БП отмечаются нарушения СДГ и их координации с движениями головы и руки (Базиян, 1998; Чигалейчик, 2001; Hikosaka. et al., 2000; Kimmig et al., 2002; Chan et al., 2005; Michell et al., 2006). В литературе имеется множество данных о роли ретикулярной части черной субстанции, верхних бугров четверохолмия (ВБЧ), парамедианной ретикулярной формации моста (ПРФМ) в механизмах нарушения саккад при БП (Warabi, 1988; Jankovic, Tolosa, 1998; Bekkering et al., 2001). У 75% больных с БП на ЭОГ были выявлены глазодвигательные нарушения: гипометрия саккад, дефицит движений преимущественно в горизонтальном направлении, нарушения плавного слежения (Corin et al. 1972). Однако результаты дальнейших исследований по изучению глазодвигательных нарушений при БП во многом оказались противоречивыми. Так, не существует единой точки зрения по поводу изменения скорости саккад при БП, степени изменения латентного периода (ЛП) при различных стадиях заболевания, нарушения СДГ в начальной стадии болезни.
В имеющихся зарубежных работах отмечено, что у пациентов с БП при предъявлении зрительного стимула координация движений глаз и руки существенно изменяется (Kennard, 1982; White et al., 1983, 1988; Warabi, 1988, 1986; Bekkering et al., 2001). Многие авторы отмечают нарушения в инициации саккад и движений руки и снижение скорости движений глаз. ЛП движений руки во всех вышеперечисленных работах были изменены. Следует подчеркнуть, что в большинстве исследований акцент делался либо на средние и тяжелые стадии заболевания, либо стадия БП вообще не указывалась. Практически отсутствуют работы, посвященные ранним стадиям БП, при которых не всегда удается выявить изменения электрофизиологических показателей одиночных саккадических движений глаз.
Цель исследования: анализ механизмов координации окуломоторной и мануальной систем в норме и у пациентов, страдающих ранними стадиями болезни Паркинсона.
Для осуществления этой цели были поставлены следующие задачи:
1. Зарегистрировать и изучить электрофизиологические параметры (ЛП, длительность) при осуществлении изолированных горизонтальных СДГ без участия головы у здоровых испытуемых и больных с ранними стадиями болезни
Паркинсона.
2. Изучить параметры изолированных движений руки (ЛП, длительность,
точность) без участия зрения у здоровых лиц и у пациентов с болезнью
Паркинсона.
Зарегистрировать и изучить параметры координированных горизонтальных саккадических движений глаз и руки (ЛП и длительность) в норме и их нарушения у пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона.
Провести сравнительный анализ параметров простых и сложных координированных движений у здоровых испытуемых и пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона.
Положения, выносимые на защиту:
Саккадические движения глаз нарушаются уже на ранних стадиях болезни Паркинсона. Выявленные изменения более выражены при выполнении координированных движений глаз и руки.
На ранних стадиях болезни Паркинсона нарушаются движения руки (увеличение ЛП и длительности), однако точность выполнения движения остается практически сохранной.
При болезни Паркинсона происходит нарушение нормальной координации движений глаз и руки уже на ранних (I, II) стадиях болезни, что говорит о серьёзных функциональных изменениях в программировании СДГ и движений руки.
На начальных стадиях БП нарушения в функционировании управления мануальной системой являются более выраженными по сравнению с глазодвигательной системой.
Научная новизна. В работе был применен новый метод тестирования движений глаз и руки с использованием запатентованного аппаратно-программного комплекса (Базиян Б.Х., Дмитриев И.Э., 1996; Базиян Б.Х., патент № 2146494, 2000), позволяющий получить количественную оценку амплитудно-временных параметров и точности выполнения каждого изучаемого движения.
Впервые выполнен сравнительный анализ электрофизиологических параметров зрительно-управляемых СДГ и рук в горизонтальной плоскости в группе здоровых испытуемых и пациентов с начальными стадиями БП, что
7 позволило выявить нарушения координации движений глаз и руки уже на этих стадиях болезни.
Показано, что изменения параметров только СДГ или только движений руки у пациентов на ранних стадиях БП изменяются недостоверно по сравнению с контрольной группой испытуемых, но при координированном тесте изменения электрофизиологических параметров движений как глаз, так и руки имеют достоверные отличия от нормы.
Несмотря на изменения параметров горизонтальных саккад, глазодвигательная система, в отличие от мануальной, более устойчива к структурно-функциональным изменениям, имеющим место в головном мозге при БП.
Показано, что в начальных стадиях БП возрастает количество СДГ, необходимое для достижения зрительной мишени (появление мультисаккадности). Мультисаккадность усиливается при координированных движениях глаз и руки.
Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты расширяют теоретические представления о функционировании подкорковых и стволовых структур (в частности, нигро-колликуло-ретикулярных и паллидо-ретикулярных связей) и их роли в функциональной организации координированных движений глаз и руки, а также подтверждают гипотезу о различных механизмах управления движениями глаз и верхних конечностей.
В клинической практике полученные данные могут помочь в осуществлении ранней функциональной диагностики БП и определении стадии заболевания, а также в оценке эффективности лечения различными противопаркинсонистическими препаратами.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Междисциплинарной конференции с международным участием «Новые биокибернетические и телемедицинские технологии XXI века для диагностики и лечения заболеваний человека» (Петрозаводск, 2002); Международных чтениях, посвященных 100-летию со дня рождения член-корр. АН СССР, акад. АН АрмССР Э.А. Асратяна (Москва, 2003); конференции «Пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга» (Москва, 2003); Всероссийской научной конференции «Структурно-функциональные и
8 нейрохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга (Москва, 2005); II Международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» (Ереван, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Функциональное состояние и здоровье человека» (Ростов-на-Дону, 2006); X конференции молодых ученых Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН (Москва, 2006); Всероссийской научной конференции «Структурно-функциональные и нейрохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга» (Москва, 2006); ученом совете ГУ НИИ мозга РАМН (2006). Диссертация апробирована на межлабораторном заседании научных сотрудников ГУ НИИ неврологии РАМН 20 февраля 2007 г.
Основные положения работы отражены в 11 научных публикациях.
Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из 133 страниц печатного текста, включающего: введение, литературный обзор, описание методики, полученные результаты, их обсуждение, выводы, список литературы и приложения. Работа содержит 12 таблиц, иллюстрирована 24 рисунками. Список литературы состоит из 197 работ, включая 40 отечественных и 157 зарубежных авторов.
Нами были обследованы 62 человека: 29 здоровых лиц в возрасте от 43 до 67 лет (ср. - 56), из них 14 мужчин и 15 женщин (группа нормы - N), предварительно прошедших клинико-диагностическое исследование для исключения любой неврологической патологии, и 33 больных с начальными стадиями БП (I-II ст. по Хен-Яру) в возрасте от 45 до 69 лет (ср. - 57), в т.ч. 15 мужчин и 18 женщин. Пациенты с БП сформировали группу М (mild). Из лиц этой группы 19 пациентов страдали ригидно-дрожательной формой заболевания, 10 пациентов - акинетико-ригидной формой, 4 пациентов - дрожательной формой. На I стадии болезни (по шкале Хен-Яра) находились 24 пациента, на II стадии - 9 пациентов.
Все пациенты с БП предварительно прошли комплексное клинико-диагностическое обследование на базе ГУ НИИ неврологии РАМН и клиники нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова. Диагноз верифицировался согласно
критериям, изложенным в обобщающих работах последних лет (Koller, 1992; Левин, 2002), пациенты с нетипичным течением заболевания или вызывающим сомнение диагнозом в протокол исследования не включались.
Электрофизиологическое исследование состояло в регистрации отдельно саккадических движений обоих глаз и, отдельно, движений руки, а также совместных движений глаз и руки в горизонтальной плоскости по описанной методике (Базиян Б.Х., Дмитриев И.Э., 1996) (рис.1). Регистрация полученных данных проводилась с помощью созданного в лаборатории нейрокибернетики НИИ мозга РАМН аппаратно-программного комплекса для исследования двигательной активности человека (Базиян Б.Х., патент № 2146494, 2000).
Для регистрации горизонтальных СДГ использовался стандартный метод ЭОГ.
Лев. глаз
Начало траекторий движений показывает момент гашения центральной мишени и одновременного (без задержки) зажигания периферической мишени.
Рисунок 1. Амплитудно-временные параметры движений глаз и руки, анализируемые в работе (показано на примере здорового испытуемого) при выполнении координированного движения глаз и руки - тест 3. А - траектория движения левого глаза, Б - правого глаза, В - руки; 1 и 3 - латентные периоды саккад и движений руки (в мс), 2 и 4 - длительность движений глаз и руки (в мс), 5 - амплитуда движения руки (в мм).
Электрофизиологический мониторинг проводился в экранированной комнате, изолированной от дневного света и в условиях одинаковой искусственной освещенности помещения (световая адаптация 40 лк).
Испытуемым предлагалось выполнить следующие три инструкции.
Для исследования горизонтальных СДГ использовался тест 1 - перевести взор от центральной мишени в момент ее гашения к зажигающейся периферической мишени без участия движений головы (тест «только саккады»). При случайных движениях головы, которые контролировались на мониторе, эти саккады не записывались.
Для исследования движений только руки без зрительного контроля применялся тест 2 - в ответ на звуковой щелчок перевести по памяти рукой рукоять с курсором как можно быстрее, точнее и комфортнее от центральной мишени к запомненной ранее периферической мишени под контролем зрения периферической (тест «только рука»). При этом глаза были закрыты и использовалась экстраретинальная информация с участием кинестетической памяти. При случайном открывании глаз, что контролировалось по ЭОГ, данная попытка не записывалась в память компьютера.
Для исследования координированных движений глаз и руки применялся тест 3 - перевести взор и рукоять курсора как можно быстрее, точнее и комфортнее от центральной мишени в момент ее гашения к зажигающейся периферической мишени.
Переключения светодиодных мишеней на различные углы и интервалы производились с автономного пульта управления псевдослучайным образом. Тем самым предотвращалась возможность предварительной настройки исследуемого индивидуума, и исключалось запоминание времени подачи мишени. Во всех попытках не было задержки между гашением центральной мишени и зажиганием периферической.
Важным моментом в исследовании являлось исключение у пациентов затруднений, связанных с плохим пониманием поставленной задачи. Поэтому перед записью электрофизиологических данных в каждом тесте проводилась пробная серия (5-6 попыток), так чтобы исследуемые лица освоились с предлагаемыми инструкциями. В это же время выбирался коэффициент усиления усилителя. Чтобы минимизировать ту слагаемую латенции, которая связана со вниманием у больных с БП, перед каждой подачей стимула подавалась соответствующая команда.
По каждому тесту обследование состояло из 20-25 попыток при переключении мишени на 40 градусов, которые и были использованы в обработке результатов.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ Statistica 6.0. Данные статистического анализа проводились по t-критерию Стьюдента и критерию Манна-Уитни, также вычислялся коэффициент корреляции Спирмена.
