Введение к работе
Актуальность темы
Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, основными клиническими проявлениями которого служат гипокинезия, мышечная ригидность, тремор покоя и постуральные нарушения.
БП – одно из самых частых заболеваний пожилого возраста. Распространенность БП в популяции, по данным различных эпидемиологических исследований, проведенных в странах Европы и Америки, колеблется от 60 до 300 случаев на 100 000 населения (Lilienfeld D.E. и соавт., 1993; van den Eeden S.K. и соавт., 2003; von Campenhausen S. и соавт., 2005; de Lau L.M. и соавт., 2006; Alves G. и соавт., 2009). Среди лиц старше 60 лет распространенность БП достигает 1 % - 2 %. В РФ распространенность БП, по данным эпидемиологических исследований, проведенных в отдельных субъектах Российской Федерации, составляет от 40 до 140 на 100 000 населения (Левин О.С. и соавт., 2005; Байтимеров А.Р. и соавт., 2008; Маркин С.П. и соавт., 2008; Похабов Д.В. и соавт., 2008; Саютина С.Б. и соавт., 2008; Сичинава Д.К. и соавт., 2008; Страчунская Е.Я. 2008; Катунина Е.А. и соавт., 2009). По данным различных исследований показатель заболеваемости при БП колеблется от 5 до 40 случаев на 100000 населения в год (Lilienfeld D.E. и соавт., 1993; van den Eeden S.K. и соавт., 2003; von Campenhausen S. и соавт., 2005; de Lau L.M. и соавт., 2006; Alves G. и соавт., 2009). В большинстве исследований показана относительная стабильность заболеваемости и тенденция к увеличению распространенности, связанная с «постарением» населения и улучшением выживаемости пациентов с БП. Предполагают, что в различных странах указанная тенденция может привести к тому, что численность больных к 2030 году увеличится в 1,5 - 2 раза (Dorsey E.R. и соавт., 2007). Чаще всего первые проявления БП возникают на 6-7 десятилетиях жизни, но не менее чем в 10% случаев начало заболевания приходится на возраст до 45 лет (Tanner C.M. 2010).
Основные клинические проявления БП в целом хорошо изучены, однако эволюция клинической картины заболевания по мере его прогрессирования требует дальнейшего изучения. На поздней стадиях БП на первый план нередко выходят иные симптомы, чем на ранней стадии (Hely M. и соавт., 2008). Так, по мере прогрессирования заболевания в его клинической картине все более важное значение приобретают немоторные проявления, которые могут в большей степени влиять на качество жизни больных и степень их инвалидизации, чем классические моторные симптомы БП (Левин О.С. и соавт., 2007; Chaudhuri K.R. и соавт., 2006).
Современные противопаркинсонические средства позволяют в течение длительного времени поддерживать мобильность пациентов, увеличивая продолжительность их жизни, однако на поздней стадии эффективность терапии БП снижается. С одной стороны, это обусловлено изменением реакции на препараты леводопы, ведущим к развитию моторных флуктуаций. После 5 лет терапии леводопой моторные флуктуации отмечаются более чем 50 % больных с БП, а после 15 лет - у 90 % больных (AhIskog J.E. и соавт., 2001; Hely M.A. и соавт., 2005, Nutt J.G. 2007). С другой стороны, возможности дофаминергической терапии все более ограничиваются снижением порога ее побочных эффектов, прежде всего дискинезий и психотических феноменов, что препятствует дальнейшему наращиванию дозы лекарственных средства. С третьей стороны, моторные и немоторные проявления БП, возникающие и нередко доминирующие на поздних стадиях заболевания, связаны с дисфункцией недофаминергических систем и не реагируют даже на высокие дозы противопаркинсонических средств (Левин О.С. и соавт., 2002; Aarsland D. и соавт., 1999, Chaudhuri K.R. и соавт., 2010).
Таким образом, специфика лечения развернутой и поздней стадии связана с необходимостью коррекции моторных флуктуаций и дискинезий, леводопа-резистентных двигательных расстройств, немоторных проявлений заболевания, а также учета сопутствующей патологии.
В последние годы в тех случаях, когда фармакотерапия БП заходит в «тупик», все чаще прибегают к стереотаксическому нейрохирургическому вмешательству по типу двухсторонней хронической стимуляции субталамического ядра (СТЯ) (Vitek J.L. и соавт., 2010). Стимуляция СТЯ позволяет уменьшить выраженность основных проявлений паркинсонизма (тремора покоя, ригидности и гипокинезии), а также моторных флуктуаций и дискинезий, оптимизировав схему фармакотерапии (Goetz C.G. и соавт., 2005; Deuschl G. и соавт., 2006; Weaver F.M. и соавт., 2009). Кроме основных проявлений БП, стимуляция позволяет улучшить речь, почерк, ходьбу, качество сна; у большинства больных нормализуется масса тела, которая может снижаться на фоне развития заболевания (Kleiner-Fisman G. и соавт., 2006). Вместе с тем, применение данного метода показано у сравнительно небольшого числа больных на развернутой стадии БП. Требует дальнейшего изучения вопрос о влиянии стимуляции СТЯ на немоторные функции (вегетативные, психические и сенсорные).
Таким образом, дальнейшее совершенствование терапии БП на развернутой и поздней стадиях заболевания требует более глубокого изучения особенностей проявления моторных и немоторных нарушений, которые могут быть связаны с самим заболеванием, так и с осложнениями длительной лекарственной терапией, и разработка рационального дифференцированного подхода к их коррекции.
Изучение особенностей структуры моторных и немоторных нарушений на развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона с разработкой оптимального подхода к их коррекции.
1. Изучить особенности моторных нарушений на развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона
2. Изучить структуру моторных флуктуаций и дискинезий и определить оптимальные подходы к их коррекции у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона.
3. Изучить структуру немоторных симптомов у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона и определить подходы к их коррекции.
4. Определить частоту и клиническую значимость феномена немоторных флуктуаций у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона.
5. Оценить долгосрочное влияние двухсторонней хронической стимуляции субталамического ядра на моторные и немоторные флуктуации у больных с развернутой стадией болезни Паркинсона.
6. Определить факторы, влияющие на качество жизни у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона.
Впервые изучено соотношение выраженности моторных и немоторных проявлений на развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона, его зависимость от возраста и скорости прогрессирования заболевания, что обосновывает концепцию гетерогенности болезни Паркинсона и требует учета при планировании лечения заболевания в долгосрочной перспективе.
Анализ особенностей проявления клинических проявлений на различных стадиях болезни Паркинсона позволил охарактеризовать эволюцию двигательного дефекта, главной тенденцией которого является его аксиализация, а также широкого спектра немоторных, прежде всего психических нарушений. В частности, на основе изучения клинической структуры синдрома депрессии у больных с различными стадиями болезни Паркинсона, показано, что на более ранней стадии у больных преобладает тревожный и тоскливый аффект, а на более поздней стадии – проявления апатии. Впервые показана тесная связь галлюцинаций и других психотических нарушений у больных болезнью Паркинсона с особенностями их нейропсихологического профиля, что указывает на решающую роль нейродегенеративного процесса в их патогенезе.
Впервые показано, что наличие и выраженность немоторных нарушений могут быть предикторами эффективности противопаркинсонических средств. Сопоставление эффективности трехкомпонентного препарата леводопы (левдопа/карбидопа/энтакапон) и агонистов дофаминовых рецепторов у больных с различными типами моторных флуктуаций позволило обосновать рациональную последовательность их применения: у больных с «простыми» флуктуациями (по типу «истощения конца дозы») предпочтительнее применение трехкомпонентного препарата леводопы, включающего энтакапон, а у больных с более сложными флуктуациями (по типу феноменов «включения-выключения», непредсказуемых «выключений», отсроченного или отсутствующего «включения») и дискинезиями – предпочтительнее применение агонистов дофаминовых рецепторов.
Впервые комплексно изучены частота, структура и клиническая значимость феномена немоторных флуктуаций, особенности их проявления в зависимости от фазы действия препарата леводопы, факторы, влияющие на их выраженность, соотношение моторных и немоторных флуктуаций, разработаны рациональные подходы к их коррекции. Впервые изучены предикторы эффективности агониста дофаминовых рецепторов прамипексола у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона.
Впервые изучено качество жизни у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона и показано, что ключевое влияние на них оказывают аксиальные моторные и немоторные нарушения.
Впервые изучено влияние хронической стимуляции субталамического ядра на моторные и немоторные проявления болезни Паркинсона в долгосрочном плане и показана роль немоторных симптомов в оценке ее эффективности.
Показана важность исследования особенностей двигательного дефекта, немоторных симптомов и их соотношения, а также возраста и темпа прогрессирования заболевания при оценке тяжести состояния больных с болезнью Паркинсона и планировании лечебных мероприятий.
Показана важность сопоставления немоторных симптомов с различными фазами действия леводопы и раннего выявления немоторных флуктуаций, разработаны рекомендации по их выявлению и дифференцированной коррекции.
Разработаны рекомендации по дифференцированной терапии моторных флуктуаций с применением комбинированных препаратов леводопы, содержащих энтакапон, и агониста дофаминовых рецепторов прамипексола.
Показана важность оценки немоторных симптомов, прежде всего когнитивных и аффективных нарушений, для выбора противопаркинсонических препаратов.
Выявлены особенности эволюции когнитивных и аффективных нарушений по мере прогрессирования заболевания, что имеет важное значение для их диагностики и планирования их лечения.
Показаны способность двухсторонней хронической стимуляции субталамического ядра уменьшать выраженность немоторных флуктуаций, а также необходимость учета немоторной симптоматики в отборе больных для оперативного лечения и оценки его долгосрочного эффекта.
