Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
1.1. Современные представления об этиологии, эпидемиологии, патогенезе и патоморфологической картине КЭ 10
1.2. Клиническая картина острого периода КЭ 16
1.3. Использование иммунохимических методов в диагностике КЭ: 20
1.4. Иммунологическая характеристика острого периода КЭ 22
1.5. Клиническая и инструментальная характеристика резидуального
периода КЭ 26
1.6. Иммунологическая характеристика резидуального периода КЭ 33
Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ: 37
2.1. Общая характеристика обследованных больных 37
2.2. Клинические методы исследования 39
2.2.1. Анализ архивных материалов острого периода КЭ 40
2.2.2. Неврологическое обследование 41
2.2.3'. Психометрическое исследование 42
2.3. Лабораторные методы исследований 46
2.3.1. Иммунологическое обследование 46
2.3.2. Исследование уровня нейронспецифической енолазы 47
2.4. Инструментальные методы исследований 48
2.4.1. Магнитно-резонансная томография 48
2.4.2. Электроэнцефалография 49
2.4.3. Компьютерная кардиоинтервалография 50
2.5. Математико-статистические методы обработки результатов 51
Глава III. Клиническая характеристика состояния нервной системы у лиц, перенесших КЭ 55
3.1. Общая клиническая симптоматика поражения нервной системы у лиц, перенесших КЭ 56
3.2. Клинические проявления поражение нервной системы у лиц, перенесших стертую форму КЭ 58
3.3. Клинические проявления поражения нервной системы у лиц, перенесших менингеальную форму КЭ 62
3.4. Клинические проявления поражения нервной системы у лиц, перенесших очаговые формы КЭ 69
3.5. Психомертрическое обследование пациентов, перенесших КЭ 77
Глава IV. Лабораторная и инструментальная диагностика патологии нервной
системы у лиц, перенесших КЭ 83
4.1. Лабораторное обследование 83
4.1.1. Характеристика общих и биохимических анализов 83
4.1.2. Исследование уровня нейронспецифической енолазы 83
4.1.3. Исследование показателей специфического иммунитета 84
4.1.4. Влияние специфической профилактики на течение заболевания и иммунологические показатели у переболевших КЭ 88
4.2. Инструментальная диагностика 94
4.2.1. Магнитно-резонансная томография головного мозга 94
4.2.2. Электроэнцефалографическое исследование 101
4.2.3. Компьютерная кардиоинтервалография 105
4.2.4. Офтальмоскопическое исследование 107
Глава V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 111
ВЫВОДЫ 120
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 122
Список использованной литературы 123
- Современные представления об этиологии, эпидемиологии, патогенезе и патоморфологической картине КЭ
- Общая характеристика обследованных больных
- Общая клиническая симптоматика поражения нервной системы у лиц, перенесших КЭ
- Лабораторное обследование
Введение к работе
Клещевой энцефалит (КЭ) - инфекционное (вирусное) природно-очаговое сезонное заболевание, сопровождающееся воспалительными изменениями в нервной системе. Очаги клещевого энцефалита распространены на всей территории Российской Федерации.
В нашей стране в последние два десятилетия отмечается увеличение заболеваемости этой нейроинфекцией, в среднем, на 5% ежегодно. На фоне снижения показателей иммунологической реактивности населения увеличилось число лиц с остаточными явлениями после перенесенного заболевания [24, 105]. Указанные обстоятельства обусловливают не только медицинскую, но и социальную значимость изучаемой проблемы.
КЭ отличается полиморфизмом клинических проявлений [14, 52, 113, 125], обусловленных дистрофическими и некробиотическими процессами в нейронах головного и спинного мозга, диффузным периваскулярным отеком и изменениями миелиновой оболочки нервных волокон [161].
В Хабаровском крае КЭ является одной из наиболее значимых природ-но-очаговых инфекций, вызывается первым (дальневосточным)- генотипом вируса КЭ [1, 87] и характеризуется тяжелым течением с преимущественным поражением центральной нервной системы [2, 14, 19, 38, 47, 163]. В структуре заболеваемости преобладают стертая (лихорадочная) и менингеальная формы КЭ (69,7%), но в последние годы в крае отмечается тенденция к увеличению относительного числа очаговых форм данной патологии [13, 25].
Зону высокой заболеваемости в Хабаровском крае (68,5%) составляют 5 южных территорий - г. Хабаровск, районы: Бикинский, Вяземский, Хабаровский, им. Лазо [48, 70].
Существует представление о стертой и менингеальной формах КЭ как об исключительно экстраневральных, не поражающих нервную ткань [119]. Репликация вируса в подобных случаях происходит в тканях иммунной системы и внутренних органах без проникновения вируса через гематоэнцефа-
6 лический барьер [30]. Однако при изучении катамнеза больных, перенесших указанные формы КЭ, почти у половины из них выявлялись общемозговые, вегетативные и очаговые симптомы поражения головного мозга [32, 149, 130, 164].
После перенесенного КЭ у пациентов возможно развитие прогреди-ентного течения заболевания с формированием полиоэнцефаломие-литического, эпилептиформного и гиперкинетического синдромов [15, 97, 133, 41]. Среди больных, перенесших*КЭ в Хабаровском крае, в отдаленном периоде практически здоровыми были лишь 8,3% из них [19].
Изучение характера поражения нервной системы и выявление возможных патологических изменений в ткани головного мозга у лиц, перенесших КЭ, представляет большой научный и практический интерес, так как установлено, что вирус КЭ способен длительное время сохраняться в организме человека и может быть причиной неврологических нарушений [44, 71, 113, 167]. Особое значение приобретают исследования механизма формирования постинфекционного иммунитета, контролирующего процесс возможной пер-. систенции вируса КЭ в организме [89, 90].
Недостаточно широко в этих целях использовались современные клинические, рентгенологические, нейрофизиологические и лабораторные (биохимические и вирусологические) методы. В научной литературе отсутствуют указания на выявление маркеров повреждения нервной ткани вирусом КЭ. До настоящего времени у лиц, перенесших КЭ в Хабаровском крае, состояние нервной системы детально не изучалось, что определило цели и задачи исследования.
Целью исследования было определение комплекса эффективных методов для совершенствования диагностики поражения нервной системы у пациентов, перенесших клещевой энцефалит в Хабаровском крае.
Задачи исследования:
1. Изучить клинические проявления поражения нервной системы у пациентов, перенесших КЭ в Хабаровском крае.
2. Установить зависимость между тяжестью течения острого периода КЭ
и характером остаточных явлений поражения нервной системы после пере
несенного заболевания.
Оценить состояние специфического иммунного статуса и влияние специфической профилактики на иммунологические показатели у лиц, перенесших КЭ.
Разработать рекомендации по использованию клинических, инструментальных и лабораторных методов обследования для выявления неврологических нарушений у пациентов, перенесших КЭ.
Основные положения, выносимые на защиту:
Комплексная характеристика состояния нервной системы у пациентов, перенесших КЭ в Хабаровском крае возможна при использовании клинических, неврологических, нейропсихологических, инструментальных и иммунологических методов исследования.
Клинические проявления поражения нервной системы у лиц, перенесших стертую и менингеальную формы КЭ характеризуются сочетанием вегетативных, астенических и общемозговых симптомов. У лиц, перенесших очаговые формы КЭ, отмечаются также очаговые поражения нервной системы, интеллектуально-мнестические и психоэмоциональные расстройства.
Остаточная неврологическая симптоматика после перенесенного КЭ имеет положительную среднюю корреляцию со степенью тяжести течения острого периоде заболевания.
Результаты дополнительных методов исследования (МРТ головного мозга, определение сывороточного уровня нейронспецифической енолазы, ЭЭГ) подтверждают наличие органических и функциональных изменений головного мозга, преимущественно после очаговых форм КЭ.
После перенесенного КЭ формируется стойкий иммунитет. Специфические антитела Ig G определяются в ИФА в 98,4% случаев. Антитела Ig М к вирусу КЭ продолжают регистрироваться в крови у 63,6% обследуемых через 2-5 лет после перенесенного острого периода заболевания, а в сроки более 10
лет - у 14,3% пациентов. Научная новизна.
Впервые проведена комплексная оценка клинических, нейропсихологи-ческих, нейровизуализационных, нейрофизиологических и иммунохимиче-ских характеристик состояния нервной системы у лиц, перенесших КЭ в Хабаровском крае. Установлена положительная корреляция неврологических нарушений со степенью эндогенной интоксикации в остром периоде заболевания. Выявлена продолжительная (более 3 лет) циркуляция иммуноглобулинов класса Ig М к вирусу КЭ как одна из особенностей специфического иммуногенеза у лиц, перенесших КЭ в Хабаровском крае. Определена зависимость замедления полного переключения синтеза специфических антител Ig М на Ig G от формы перенесенной нейроинфекции и наличия специфической иммунной защиты дозаболевания.
Практическая значимость.
Проведенные исследования позволили выявить структурные и функциональные изменения со стороны нервной системы и варианты иммунного реагирования у переболевших КЭ. Доказана возможность использования количественного определения нейронспецифической енолазы в качестве маркера органического поражения нейронов и нарушения функций гематоэнцефали-ческого барьера у лиц, перенесших КЭ. Подтверждена необходимость диспансерного наблюдения, определены принципы лечебных и профилактических мероприятий для лиц, перенесших КЭ в Хабаровском крае.
Публикации и апробация работы.
Результаты исследований по теме диссертации докладывались на VII международном симпозиуме Японо-Российского медицинского обмена (Хи-росаки, Япония, 1999), VI Дальневосточной международной конференции нейрохирургов и неврологов (Хабаровск, 2004), на краевых конференциях аспирантов и молодых ученых (Хабаровск, 2005, 2006, 2007), заочной электронной конференции "Фундаментальные исследования" (Москва, 2005), XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно-
практической конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2007).
Основные положения диссертации опубликованы в 15 научных работах, из них 5 - в журналах, рецензируемых ВАК, 2 - за рубежом.
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка использованной литературы.
Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 13 рисунками.
Библиографический список использованной литературы включает 204 источника, из них 38 - иностранных авторов.
Личный вклад автора.
*
Основные научные результаты, фактический материал, его обобщение, теоретические положения и выводы принадлежат автору.
Серологические и вирусологические методы исследования выполнены в лаборатории природно-очаговых инфекций Хабаровского НИИ эпидемиологии и микробиологии. Радиоиммунные методы исследования проводились в центральной научно-исследовательской лаборатории Дальневосточного государственного медицинского университета (ДВГМУ).
Автор выражает искреннюю благодарность и признательность научному руководителю д.м.н., профессору A.M. Хелимскому и научному консультан-
ту д.м.н. [Г.М. Воронковой|, а также д.м.н., профессору Т.А. Захарычевой, заведующему неврологическим отделением МУЗ «городская клиническая больница №3» к.м.н. СП. Авраменко, заведующему нейрорентгенологиче-ским отделением ККБ №2 И.Н. Заколодневу и коллективу Хабаровского НИИ эпидемиологии и микробиологии за помощь и поддержку в работе.
Современные представления об этиологии, эпидемиологии, патогенезе и патоморфологической картине КЭ
КЭ регистрируется в 38 субъектах РФ. К числу территорий, наиболее неблагополучных по количеству заболевших, относятся Уральский, Западно-Сибирский и Восточно-Сибирский регионы страны. Случаи КЭ на Дальнем Востоке (Приморский и Хабаровский края, Амурская область) характеризуются особой тяжестью течения и высоким процентом (от 10,9-15,6% до 28%) летальности [2, 14, 19, 27, 30, 48, 55, 117].
Возбудителем КЭ является флавивирус, вирионы которого состоят из нуклеокапсида, содержащего геномную РНК, и суперкапсидной липопро-теиновой оболочки [3, 55, 71, 178]. Для сборки зрелого вируса синтезируются 3 структурных белка: капсидный белок С, мембранный белок М и поверхностный белок Е, являющийся основным компонентом вириона и определяющим его тропизм и иммуногенные свойства [3, 194].
По результатам анализа нуклеотидных и аминокислотных последовательностей вирусного белка Е в пределах ареала распространения вируса КЭ в Евразии было выделено три основных генотипа вируса — дальневосточный (генотип 1), западный (генотип 2) и урало-сибирский (генотип 3) [89, 177, 170]. Популяция вируса КЭ на каждой территории состоит из смеси штаммов, различающихся генетически и серологически. Имеются разноречивые данные по корреляции между вирулентностью и антигенными особенностями вируса [3, 114, 192].
В Хабаровском крае преимущественно циркулирует генотип 1, характеризующийся высокой вирулентностью и обусловливающий тяжелое течение этой нейроинфекции [13, 30, 66, 161].
Основным резервуаром и переносчиком вируса КЭ в природе являются иксодовые клещи, среди которых на Дальнем Востоке наибольшее значение имеет Ixodespersulcatus [З, ЗО, 55, 77].
Установлено, что зараженность клещей, снятых с «покусанных» людей на территории Хабаровского края, составляет в среднем 21,56+4,3%, меняясь в динамике на протяжении сезона инфекции [101].
Необходимо отметить некоторые современные особенности эпидемиологии КЭ, среди которых наиболее значимыми явились: повсеместный рост заболеваемости в конце 90-х годов, расширение нозоареала КЭ, выявление сочетанных очагов природно-очаговых инфекций [47, 56, 77, 158]. Кроме того, в последнее время среди заболевших КЭ наблюдается увеличение относительного количества невакцинированных городских жителей, которые составляют до 80% в структуре заболевших [3, 48, 52].
Эпидемическая активность очагов КЭ определяется природными и социальными факторами, среди которых наибольшее значение имеют: вирусо-форность и численность клещей, плотность населения, особенность контактов людей с природой и наличие иммунной прослойки населения [19, 158].
При анализе динамики заболеваемости КЭ по годам был выявлен циклический характер эпидемического процесса с периодами стабилизации, подъема и спада [18, 24].
В Хабаровском крае в настоящее время эпидемический процесс при КЭ носит характер трендовых изменений с тенденцией к снижению заболеваемости, происходящей под влиянием постоянно действующих факторов. Наиболее важными среди них являются: значительный уровень вакцинопрофи-лактики, приводящий к все более широкому охвату специфической защитой населения края и относительно стабильный уровень миграционных процессов, позволяющий в современных условиях сохранить «коренное иммунное население» [27, 48, 70].
Общая характеристика обследованных больных
В неврологическом отделении МУЗ «Городская больница №3 имени профессора С.К. Нечепаева» г. Хабаровска проведено обследование 78 пациентов, перенесших КЭ в Хабаровском крае. Факт заболевания подтверждался данными официальной регистрации (Центр Роспотребнадзора Хабаровского края).
В работе использована классификация КЭ, предложенная Институтом неврологии АМН СССР и дополненная В.М. Кантер, применительно к тяжелому течению КЭ в Дальневосточном регионе [19]. Эта классификация наиболее полно отражает клинические особенности КЭ и выделяет стертую, ме-нингеальную, менингоэнцефалитическую, полиомиелитическую, полиоэнце-фалитическую, полиоэнцефаломиелитическую и радикулоневритическую формы заболевания.
По данным регистрации, стертую форму заболевания перенесли 37 человек (47,5%), менингеальную - 29 (37,1%). Очаговые формы КЭ были диагностированы у 12 пациентов (15,4%), из них с менингоэнцефалитическим синдромом - 10 (12,8%), с полиоэнцефаломиелитическим синдромом - 2 больных (2,6% ).
В остром периоде заболевания больные получали лечение в г. Хабаровске (в неврологических отделениях краевой клинической больницы №1 им. проф. СИ. Сергеева и городской клинической больницы №3 им. проф. С.К. Нечепаева), в г. Комсомольске-на-Амуре (в неврологическом отделении городской больницы №7 и инфекционной больнице), а также в г. Бикине (инфекционном отделении ЦРБ).
Диагноз КЭ- в остром периоде был- установлен клинико-эпидемиологически и верифицирован с учетом данных комплексного динамического серологического обследования. Лабораторная верификация диагноза КЭ осуществлялась комплексом регламентированных на тот период методов, а каждый случай КЭ на территории Хабаровского края был подтвержден комплексной клинико-эпидемиологической комиссией.
Заражение вирусом КЭ происходило преимущественно трансмиссивно, путем присасывания иксодовых клещей. У одной пациентки был установлен алиментарный путь заражения КЭ при употреблении сырого козьего молока.
Мужчин было 61 (78,2%), женщин - 17 человек (21,8%). Возраст пациентов на момент обследования составил от 16 до 73 лет. Средний возраст обследуемой группы пациентов составил 46,5+6,3 года. Распределение пациентов по клиническим формам острого периода КЭ, полу и возрасту представлено в таблице 2.1.
Общая клиническая симптоматика поражения нервной системы у лиц, перенесших КЭ
Клинических признаков, хронического прогредиентного течения КЭ в группе обследуемых пациентов обнаружено не было. Среди перенесших КЭ 41,0% обследуемых не предъявляли никаких жалоб и считали себя-здоровыми. Субъективные жалобы высказывали 59,0% пациентов.
Пациенты, перенесшие стертую форму КЭ, в большинстве случаев (62,2%) не высказывали жалоб и чувствовали себя абсолютно здоровыми. В течение полугода после острого периода заболевания у них отмечался астенический синдром, характеризовавшийся повышенной утомляемостью, снижением темпа и качества работы, трудностью в обучении новым навыкам. В отдаленном периоде КЭ повышенная утомляемость встречалась лишь в 5,4% случаев.
Чаще всего (58,3%о) на головную боль жаловались пациенты, перенесшие очаговые формы КЭ (р 0,005). Головные боли, как правило, были непостоянными, носили диффузный характер, усиливались после эмоциональной и физической нагрузки. Жалобы на ухудшение памяти и внимания предъявляли 15,4% пациентов, чаще (в 33,3%о наблюдений) лица, перенесшие очаговые формы КЭ.
Обращала на себя внимание выраженная астенизация пациентов, перенесших очаговые формы КЭ. Общую слабость, быструю утомляемость, снижение устойчивости даже к небольшим физическим нагрузкам отметили 58,3% пациентов этой группы. Причем в первые 7 лет после острого периода КЭ астенические проявления наблюдались у 83,3%) пациентов, а в дальнейшем частота встречаемости астенических симптомов существенно снижалась.
На клиническую симптоматику резидуального периода КЭ накладывала отпечаток сопутствующая неврологическая патология, которая отмечена у 21,8% пациентов.
Соотношение видов сопутствующей неврологической патологии и относительного числа пациентов, перенесших различные формы КЭ, представлено в таблице 3.2.
В структуре сопутствующей неврологической патологии преобладали сосудистые поражения головного мозга - дисциркуляторная энцефалопатия (10,3%) и последствия перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) - 6,4%. Причем последствия ОНМК в 16,7% наблюдений отмечены у пациентов, перенесших очаговые формы КЭ.
В остром периоде КЭ стертая форма наблюдалось у 37 пациентов. Она характеризовалась лихорадочным состоянием, протекающим со слабовыра-женными признаками раздражения мозговых оболочек или без них, отсутствием стойких очаговых симптомов поражения нервной системы, что соответствовало легкому течению заболевания.
Клинические и лабораторные показатели тяжести инфекционного процесса у пациентов в остром периоде стертой формы КЭ представлены в таблице 3.3.
Содержание белка в ликворе (г/л) 0,15±0,02
Продолжительность лихорадочного периода заболевания у большинства пациентов не превышала 6 дней (5,42+ 0,28). Максимальная температура тела у подавляющего числа-больных была ниже 39,0 градусов с относительно быстрым ее снижением до нормы. В клинической картине заболевания преобладали общеинфекционные симптомы.
Лейкоцитарный индекс интоксикации был низким в первые дни заболевания, колебался от 0,43 до 2,1 и лишь у одного обследуемого составил 3,83. Только у 18,9% пациентов со стертой формой КЭ ЛИИ превышал норму. Среднее значение лейкоцитарного индекса интоксикации составило 1,29+0,19, и было достоверно ниже по отношению к аналогичному показателю у пациентов с менингеальной и очаговыми формами КЭ (р 0,005).
Довольно часто (в 43,2% случаев) у больных со стертой формой КЭ обнаруживалось некоторое снижение содержания белка в цереброспинальной жидкости до 0,05 - 0,11 г/л, что могло быть связано с увеличением ее количества вследствие повышения сосудистой проницаемости, нарушения процессов реабсорбции и некоторым отставанием синтеза специфических иммуноглобулинов.
Больные жаловались на головную боль, общую слабость, недомогание. Боли в мышцах ощущали 41,7% пациентов.
В неврологическом статусе наблюдалась общемозговая симптоматика, а также вегетативные расстройства (32,4%). У 24,3%) пациентов выявлялись преходящие менингеальные симптомы, сохранявшиеся около 5 суток. У 27,0% больных были обнаружены негрубые симптомы орального автоматизма.
Средняя длительность пребывания в стационаре пациентов со стертой формой заболевания составляла 14,2+0,58 дней. При выписке выздоровление наблюдалось у 67,6% пациентов, а в 32,4% сохранялся астенический синдром и легкие функциональные изменения со стороны ЦНС (рассеянная микроочаговая симптоматика, вегетативная дисфункция).
При обследовании пациентов, перенесших стертую форму КЭ через 2-16 лет, все были трудоспособны, полностью справлялись со своими профессиональными обязанностями.
Сравнительная характеристика клинических проявлений в остром периоде стертой формы КЭ и клинических симптомов у этих же пациентов спустя несколько лет после заболевания представлена в таблице 3.4.
Все проявления токсико-инфекционного синдрома, наблюдавшиеся в остром периоде заболевания (миалгии, артралгии, тошнота), регрессировали. Значительно уменьшились явления вегетативной дисфункции.
Проявления пирамидной симптоматики в виде оживления сухожильных рефлексов и наличия патологических кистевых знаков в большинстве случаев наблюдались у пациентов старше 40 лет, имевших в анамнезе указание на артериальную гипертонию, и могли быть связаны с сопутствующей сосудистой патологией атеросклеротического и гипертонического генеза.
