Введение к работе
Актуальность проблемы. Клещевой энцефалит (КЭ) является одной из наиболее значимых и распространенных на территории России арбовирусных природно-очаговых инфекций. Особенно актуальна проблема КЭ на Дальнем Востоке России, где заболевание вызывается особым генотипом вируса [В.И. Злобин, 0.3. Горин, 1996), характеризуется тяжелым течением и нередко оканчивается смертью или инвалидностью больных (В.И. Александров и соавт., 1989; СЕ. Гуляева и соавт., 1994; Г.Н. Леонова, 1997).
В 90-е годы в России повсеместно резко возросла заболеваемость КЭ, осо-эенно среди детей и лиц пенсионного возраста, горожан, а также людей, професіонально не связанных с лесом; отмечалось утяжеление клинической картины, товышение показателей летальности. Такая ситуация объясняется как прекраще-іиєм массовых акарицидных обработок очагов инфекции, так и общей неблаго-іриятной экологической обстановкой в стране, урбанизацией новых территорий, увеличением контакта населения с клещами в природных очагах КЭ при резком :нижении роли специфической профилактики (Н.Г. Жукова и соавт., 1994; Л.И. Золкова и соавт., 1995; М.С. Воробьева и соавт., 2001 и др.).
Вакцины клещевого энцефалита, существующие в настоящее время, не )беспечивают 100% специфическую защиту, а возрастные ограничения по вакци-іации приводят к увеличению числа заболевших среди людей старше 60 лет и іетей до 4 лет. Экстренная профилактика КЭ иммуноглобулином также не всегда ефективна, хотя наличие специфической защиты (вакцинации, серопрофилактл-:и) способствует развитию более легких форм заболевания Г.Н. Леонова, 1997).
Относительно молодой возраст заболевших, занятость их общественно-юлезным трудом, продолжительное пребывание в стационаре, необходимость (лительного амбулаторного наблюдения делает это заболевание одним из самых юрогостоящих в клинике нервных болезней и свидетельствует о значительном тцербе, наносимом КЭ производственной сфере Дальнего Востока России.
Ведущим этиотропным средством лечения КЭ является иммуноглобулин против клещевого энцефалита (ИГ против КЭ) из венозной крови доноров (А.П. Иерусалимский, 2001).
Круг заболеваний, передающихся иксодовыми клещами, чрезвычайно широк. В Хабаровском крае, как и в других регионах страны, существуют сопряженные природные очаги КЭ, иксодовых клещевых боррелиозов (ИКБ), клещевого риккетсиоза Северной Азии (КРСА), а клиническая практика подтверждает сочетание этих инфекций у одного пациента (Г.М. Воронкова и соавт., 1996). Клинические симптомы микст-инфекций (МИ) отличаются от таковых, наблюдаемых при моноинфекциях, что затрудняет своевременную диагностику и адекватное лечение.
Анализ литературы дает основание считать, что наиболее значимыми особенностями патогенеза КЭ, влияющими на течение и исходы заболевания, являются нейротропизм вируса КЭ, разбалансированность основных компонентов системы гемостаза и поражение органов иммунной системы. Лечение больных КЭ до сих пор остается весьма трудной задачей. Существующие методы этио-тропной терапии являются дорогостоящими. Поздняя обращаемость больных за медицинской помощью и госпитализация в стационар делают серотерапию не всегда эффективной. В настоящее время разрабатываются и находятся в стадии экспериментального изучения как химиопрепараты, направленные на подавление размножения вируса КЭ, так и различные стимуляторы неспецифической защиты типа индукторов продукции интерферона. Однако пока нет средств специфического лечения КЭ, альтернативного донорскому ИГ. Принимая во внимание имеющиеся сведения о вирусологических и иммунологических особенностях патогенеза КЭ, становится очевидной необходимость современного уточнения методов использования препаратов антител при КЭ.
Цель настоящего исследования состояла в изучении современного течения и исходов клещевого энцефалита в Хабаровском крае при разных вариантах специфической профилактики и терапии.
Задачи исследования:
-
Провести ретроспективный эпидемиологический анализ заболеваемости КЭ в Хабаровском крае за 20 лет.
-
Изучить особенности клинического течения КЭ.
-
Изучить факторы, модифицирующие течение болезни (возраст больных, вакцинация, экстренная специфическая профилактика, микст-инфицирование).
-
Выявить региональные иммуногенетические факторы риска развития КЭ.
-
Изучить влияние доз иммуноглобулина человека против КЭ и сроков проведения терапии на течение менингеальной и очаговых форм инфекции.
6. Произвести сравнение лечебной эффективности иммуноглобулинов
против КЭ с различной специфической активностью, вводимых внутримышечно
я внутривенно.
-
Проанализировать ближайшие и отдаленные результаты различных вариантов лечения больных КЭ.
-
Определить клинико-экономическую эффективность фармакотерапии тяжелых форм КЭ.
Научная новизна. Произведена комплексная клинико-эпидемиологи-іеская оценка КЭ в Хабаровском крае за 20-летний период. Подтверждена при-шдлежность территории края к зоне высокого риска заболевания КЭ. Получены ювые данные о современном клиническом течении КЭ. Разработаны диагности-[еские критерии микст-инфекций ИКБ-КЭ и КРСА-КЭ. Выработана тактика ірофилактики развития осложнений у микст-инфицированных. Впервые произ-«дена клинико-иммуногенетическая оценка КЭ в Хабаровском крае, выявлены «тональные группы риска по ассоциации системы HLA с КЭ. Впервые в госу-;арственном контролируемом клиническом испытании изучено влияние доз ИГ еловека против КЭ и сроков проведения терапии на течение инфекции, выбраны : обоснованы оптимальные схемы лечения больных различными формами КЭ пецифическим ИГ. Предложены способы лечения больных КЭ специфическими ммуноглобулинами для внутримышечного и внутривенного введения, защи-
щенные патентами Российской Федерации (отчеты о НИР № ГР 01.8.70 0 82048; № ГР 01.9.50 0 02029; № ГР 01.9.10 0 00883; № ГР 01.9.60 0 10220; патенты на изобретения № 1837230, № 2158606). Разработана и предложена для Хабаровского края технология лечения больных КЭ, предусматривающая увеличение доз препарата ИГ и продолжительность лечения, которая может быть применена на других административных территориях Российской Федерации. Обобщены и представлены материалы, характеризующие исходы КЭ при различных схемах лечения. Впервые предпринята попытка оценить экономическую эффективность фармакотерапии тяжелых форм КЭ. Предложены схемы оптимизации реабилитационных мероприятий у реконвалесцентов.
Практическая значимость. Исследование позволило получить клинико-эпидемиологическую характеристику КЭ в Хабаровском крае за 20-летний период; изучить факторы, модифицирующие течение болезни; улучшить диагностику заболевания в крае; предложить новые схемы лечения КЭ препаратами антител; облегчить течение и исходы тяжелой нейроинфекции. Созданная в регионе система специализированной помощи больным КЭ позволила повысить эффективность лечения, уменьшить летальность, сократить сроки пребывания больных в стационаре и трудовой реабилитации.
Реализация работы. Разработаны, изданы и внедрены в работу лечебных учреждений Хабаровского края информационно-методические письма для врачей: «Терапия клещевого энцефалита специфическим иммуноглобулином для внутримышечного введения» (утв. председателем Госкомитета санэпиднадзора России 27.05.96), «Клещевая кольцевидная эритема: этиология, клиника, диагностика, лечение» (1986), «Опыт лечения больных клещевым энцефалитом различными дозами иммуноглобулина направленного действия для внутримышечного введения» (1996), «Тактика наблюдения за исходами инфицирования возбудителем клещевого энцефалита и лайм-боррелиоза и меры экстренной профилактики у людей, отмечавших присасывание иксодовых клещей» (1996). Технология лечения.с добавлением принципа пересчета количества иммунного белка на массу тела пациента лежит в основе новой инструкции по применению иммуноглобу-
лина человека против КЭ для внутримышечного введения (утверждена МЗ РФ 09.09.99) и Инструкции по применению иммуноглобулина человека против КЭ для внутривенного введения (утверждена МЗ РФ 03.03.00).
Основные теоретические и практические положения работы включены в учебный процесс на кафедрах неврологии и нейрохирургии, инфекционных болезней, детских инфекционных болезней Дальневосточного государственного медицинского университета.
На защиту выносятся следующие положения:
-
Клещевой энцефалит в Хабаровском крае, в отличие от других регионов России, характеризуется тяжелым клиническим течением с преобладанием ме-нингеальной и очаговых форм, неблагоприятными исходами и высоким уровнем летальности.
-
Течение и исходы КЭ зависят от возраста больных, иммуногенетиче-ских особенностей, наличия или отсутствия микст-инфицирования, проводимых профилактических и лечебных мероприятий.
-
Комплексная терапия инфекции с использованием иммуноглобулинов против КЭ облегчает течение заболевания и положительно влияет на его исходы.
Государственные контролируемые клинические испытания различных препаратов иммуноглобулинов против КЭ показали их безвредность и лечебный эффект при использовании в ранние сроки заболевания схем, адекватных тяжести течения инфекции и специфической активности препаратов.
4. Применение иммуноглобулинов направленного действия у пациентов с
эчаговыми формами КЭ является экономически обоснованным.
Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждены на леждународных симпозиумах Фонда медицинского обмена Японии, России и :тран Северо-Восточной Азии (Владивосток, Россия, 1994; Хиросаки, Япония, ^999); Российско-Японских рабочих семинарах "Актуальные проблемы эпидемиологии и патогенеза клещевого энцефалита" (Ниигата, Япония, 1998; Хаба-ювск, Россия, 1999); международной научно-практической конференции "Акту-льные проблемы охраны материнства и детства с экологических позиций" (Ха-
баровск, 1994); региональных научно-практических конференциях: "Актуальные проблемы инфекционной патологии" (Хабаровск, 1995), "Оздоровление человека природными факторами" (Хабаровск, 1995), "Новые медицинские технологии на Дальнем Востоке" (Хабаровск, 1996), "Современные препараты иммуноглобулинов и их применение в практике здравоохранения" (Хабаровск, 1998), "Первая Хабаровская краевая геронтологическая конференция" (Хабаровск, 2000), "Наука - практическому здравоохранению" (Хабаровск, 2000), "Профилактика инфекционных заболеваний на рубеже XXI века" (Хабаровск, 2000), "Актуальные вопросы иммунопрофилактики инфекционных заболеваний" (Хабаровск, 2001), "Клиническая фармакология на Дальнем Востоке" (Хабаровск, 2001).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 57 научных работ, 4 информационно-методических письма. Способы лечения клещевого энцефалита защищены двумя патентами Российской Федерации на изобретения в медицине.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 245 страницах (текст работы занимает 203 страницы), содержит 31 таблицу, 12 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 417 источник (345 отечественных и 72 иностранных).
