Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Эпидемиологические аспекты заболеваемости нейросифилисом в стране и за рубежом 15
1.2. Современные представления о патогенезе и механизмах развития нейросифилиса 19
1.3. Клинические проявления нейросифилиса в настоящее время.... 22
1.4. Современная диагностика и терапия нейросифилиса 25
ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика объекта наблюдений и структуры исследования 36
2.2. Клинические и лабораторные методы исследования 41
2.3. Специальные методы исследования 49
2.4. Статистические методы анализа 51
ГЛАВА III. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НЕЙРОСИФИЛИСА В КРАСНОЯРСКОМ КРАЕ (1990-2008 гг.) 53
ГЛАВА IV. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И КОГНИТИВНЫЙ СТАТУС ПРИ ПОЗДНИХ ФОРМАХ НЕЙРОСИФИЛИСА
4.1. Факторы, влияющие на развитие позднего нейросифилиса 68
4.2. Характеристика неврологических проявлений позднего
нейросифилиса 72
4.3. Состояние когнитивного статуса у больных с поздним
нейросифилисом 95
ГЛАВА V. ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗМЕНЕНИЙ В ЦСЖ БОЛЬНЫХ С РАННИМ И ПОЗДНИМ НЕЙРОСИФИЛИСОМ
5.1. Изменения количественных показателей в ЦСЖ 103
5.2. Изменения качественных показателей в ЦСЖ 112
5.3. Дополнительные показатели в ЦСЖ 120
ГЛАВА VI. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ПОЗДНЕМ НЕЙРОСИФИЛИСЕ ВОПРОСЫ КЛАССИФИКАЦИИ
6.1. Гистологические изменения в ЦНС при поздних формах
нейросифилиса по результатам аутопсий 123
6. 2. Клинико-морфологическая классификация нейросифилиса .... 137
ГЛАВА VII.СОСТОЯНИЕ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ПОЗДНИМ НЕИРОСИФИЛИСОМ. СПОСОБ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ
7.1. Проницаемость натриевой соли бензилпенициллина (БНСК)
через гематоэнцефалический барьер. Оценка эффективности стандартной специфической терапии больных с поздним нейросифилисом 142
7.2. Способ оптимизации терапии поздних форм нейросифилиса ... 146
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 155
Сравнительный анализ клинических проявлений позднего нейросифилиса на современном этапе 161
Роль гематоэнцефалического барьера в механизме развития поздних форм поражения нервной системы при сифилисе 172
ВЫВОДЫ 178
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 181
ПРИЛОЖЕНИЯ
Приложение 1 184
Приложение 2 186
Приложение 3 189
- Эпидемиологические аспекты заболеваемости нейросифилисом в стране и за рубежом
- Общая характеристика объекта наблюдений и структуры исследования
- ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НЕЙРОСИФИЛИСА В КРАСНОЯРСКОМ КРАЕ (1990-2008 гг.)
Введение к работе
Эпидемиологическая ситуация по заболеваемости сифилисом в
Российской Федерации за последнее десятилетие значительно улучшилась
[21]. Показатель заболеваемости сифилисом в 2007 г. составил 63,1 на 100 000
населения, что в 4,5 раза ниже аналогичного показателя 1997 г., когда был
отмечен наибольший пик заболеваемости (277,3 на 100 000 населения). В то
же время происходит увеличение удельного веса раннего скрытого сифилиса,
представляющего эпидемиологическую опасность, и поздних форм,
приводящих к тяжелым поражениям нервной системы [15, 45].
Статистические данные ФГУ ЦНИИ организации и информатизации
здравоохранения Росздрава за 2008 г. свидетельствуют о неуклонном росте
регистрации случаев нейросифилиса в Российской Федерации [56]. Если в
1993 г. в стране было зарегистрировано всего 12 случаев поражения нервной
системы при сифилисе, то в 2007 г. нейросифилис был диагностирован у 647
больных. Сложившаяся эпидемиологическая ситуация требует тщательного
изучения причин увеличения заболеваемости нейросифилисом в России, а
также раннего выявления и адекватного лечения социально значимой
инфекции. Точная эпидемиология сифилитических поражений нервной
системы во всем мире неизвестна, и неясно, почему у 6-9 % пациентов после
первичного инфицирования развивается поздний нейросифилис [55]. Ряд
авторов указывает на отсутствие четких критериев диагностики
нейросифилиса в настоящее время [29, 41, 42]. Это является причиной неполной регистрации нейросифилиса не только в России, но и во всем мире.
Все также имеют место неудачи в терапии позднего нейросифилиса [10, 69]. Ни один из режимов внутримышечного введения пенициллина не обеспечивает трепонемоцидной концентрации пенициллина в цереброспинальной жидкости [185, 194, 195]. Критерии эффективности проводимой специфической терапии при позднем нейросифилисе устанавливаются эмпирически. Увеличивается количество научных
публикаций, сообщающих о выявлении отклонений в составе цереброспинальной жидкости в течение 3-6 месяцев после лечения [85, 165]. До настоящего времени нет удовлетворительного объяснения причин случаев, когда реакция микропреципитации в цереброспинальной жидкости сохраняется позитивной на протяжении многих лет, несмотря на адекватное лечение [27]. Реальную угрозу развития нейросифилиса представляет серорезистентность у больных, пролеченных с использованием дюрантных препаратов пенициллина. По литературным данным нейросифилис выявляется у 20-30 % больных с серорезистентностью [1, 65]. Условиями, определяющими эффективность специфической терапии, являются чувствительность возбудителя к антибиотику и создание терапевтической (трепонемоцидной) концентрации препарата в субарахноидальном пространстве [163]. Имеет значение индивидуальный подбор дозы антибиотика, режим и способ его введения, контроль над фармакодинамикой препарата в процессе лечения.
Опасность позднего нейросифилиса заключается в том, что он
вызывает необратимые повреждения не только нервной системы, но и
многих других органов, приводит к стойкой инвалидизации и гибели
больных [61]. Поэтому в решении вопросов диагностики и терапии позднего
нейросифилиса нуждаются врачи разных специальностей:
дерматовенерологи, неврологи, офтальмологи, отоларингологи, психиатры, ортопеды и др. Это определило цель и задачи данной работы.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Изучить клинико-эпидемиологические особенности, механизмы развития позднего нейросифилиса и разработать способ оптимизации его терапии.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
Изучить заболеваемость нейросифилисом в Красноярском крае за период 1990-2008 гг. На основе математического анализа панельных данных построить модель заболеваемости нейросифилисом в эпидемический и постэпидемический периоды сифилитической инфекции, а также спрогнозировать уровень заболеваемости на последующие 5 лет.
Выявить факторы, влияющие на развитие позднего нейросифилиса.
Изучить особенности клинической симптоматики позднего нейросифилиса в настоящее время.
Исследовать состояние когнитивного статуса у больных с поздним нейросифилисом.
Исследовать количественные и качественные изменения в цереброспинальной жидкости при позднем нейросифилисе.
Выявить специфические патоморфологические изменения в центральной нервной системе при позднем нейросифилисе на аутопсийном материале.
Исследовать проницаемость бензилпенициллина натриевой соли кристаллической через гематоэнцефалический барьер при поздних формах нейросифилиса и оценить эффективность стандартной специфической терапии.
Изучить роль гематоэнцефалического барьера в патогенезе позднего нейросифилиса и на основании полученных данных разработать способ оптимизации терапии поздних форм нейросифилиса.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые изучена заболеваемость ранними и поздними формами нейросифилиса за 18-летний период (1990-2008 гг.) в Красноярском крае и на основании полученных данных смоделирован эпидемиологический процесс поражений нервной системы при сифилисе. Выявлены закономерности
развития нейросифилиса в эпидемический и постэпидемический периоды, позволяющие более полно охарактеризовать эпидемиологические и патогенетические особенности поражения нервной системы при сифилисе в большой человеческой популяции (численность населения Красноярского края - 2890,3 тыс. человек, 2008 г.). В работе выполнен математический прогноз заболеваемости нейросифилисом в Красноярском крае до 2013 г., позволяющий сделать вывод о том, что в настоящее время и в последующие 5 лет в структуре заболеваемости нейросифилисом будут преобладать поздние формы поражения нервной системы при сифилисе, что должно учитываться в диагностике и терапии этого заболевания.
Установлено, что 95,5 % больных с поздним нейросифилисом имеют отягощенный анамнез (алкоголизм, черепно-мозговые травмы, сопутствующие заболевания, асоциальный образ жизни), способствующий развитию поражений нервной системы при сифилисе. Наиболее опасными в плане развития позднего нейросифилиса являются скрытые и поздние формы сифилиса.
Изучены изменения в неврологическом статусе у больных с поздним нейросифилисом и обнаружена низкая специфичность клинической симптоматики, отсутствие патогномоничных признаков позднего сифилитического поражения нервной системы в настоящее время. Это обусловливает необходимость проведения совокупной оценки серологических, клинических и инструментальных исследований в диагностике позднего нейросифилиса.
Проведена оценка когнитивного статуса у больных с поздним нейросифилисом с помощью скриннинговых нейропсихологических методик. Выявлено, что когнитивный статус у больных с поздним нейросифилисом снижен до уровня деменции легкой степени выраженности (по шкале MMSE). Наиболее грубый когнитивный дефицит наблюдается у больных с поздним паренхиматозным нейросифилисом (на уровне деменции
умеренной степени, MMSE), что обусловлено большей выраженностью специфического дегенеративно-дистрофического процесса в ткани мозга.
Изучены изменения в цереброспинальной жидкости при позднем нейросифилисе и осуществлен сравнительный анализ с показателями цереброспинальной жидкости при раннем нейросифилисе. Полученные данные об уровне цитоза и белка при позднем нейросифилисе свидетельствуют о снижении проницаемости гематоэнцефалического барьера при этих формах поражения нервной системы. Впервые обнаружено, что при позднем менинговаскулярном сифилисе и сифилитической энцефалопатии в ликворе отмечается гипогликорахия. Проведенное исследование позволило установить, что серологические реакции в цереброспинальной жидкости больных поздним нейросифилисом не являются абсолютным диагностическим тестом. Ложноотрицательные серологические реакции в ЦСЖ встречаются при позднем нейросифилисе у 43,8 % больных.
Описаны патоморфологические изменения в центральной нервной системе при позднем нейросифилисе, характеризующиеся диффузной пролиферацией астроцитарной глии в ткани головного и спинного мозга, специфическими атрофическими процессами в мозговой паренхиме по типу «ламинарного» выпадения нейронов на фоне интенсивной лимфо- и плазмацитарной инфильтрации.
Представлена универсальная клинико-патоморфологическая
классификация поражений нервной системы при сифилисе, применимая для практического пользования врачами разных специальностей.
Исследована проницаемость натриевой соли бензилпенициллина через гематоэнцефалический барьер при поздних формах нейросифилиса с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, получены новые данные о роли гематоэнцефалического барьера в механизме развития поздних форм нейросифилиса, выявлено его значение для специфической терапии. По результатам мониторирования концентрации пенициллина в цереброспинальной жидкости больных во время лечения, установлено, что
существующие методики терапии позднего нейросифилиса (Клинические рекомендации. Дерматовенерология/ЦНИКВИ, 2007; Стандарт медицинской помощи больным с поздним сифилисом (при оказании специализированной помощи) / Приказ Минздравсоцразвития № 829 от 08. 12. 2006 г.) недостаточно эффективны в ряде случаев позднего паренхиматозного нейросифилиса (сифилитическая энцефалопатия, сифилитическая миелопатия, первичная сифилитическая атрофия зрительных нервов и др.) вследствие повышенной резистентности гематоэнцефалического барьера при этих формах, что значительно ухудшает прогноз.
На основании полученных данных о механизмах развития позднего нейросифилиса разработан способ повышения эффективности специфической терапии этого заболевания (Способ лечения поздних форм нейросифилиса / М. В. Родиков, В. И. Прохоренков, В. В. Шпрах // Патент на изобретение № 2337684, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10 ноября 2008 г.).
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Полученные в результате проведенного исследования научные данные позволяют:
Сделать вывод о преобладании в настоящее время поздних форм нейросифилиса с сохранением подобной тенденции в структуре заболеваемости нейросифилисом до 2013 г. и, в соответствии с этим, изменить тактику ведения больных с поздними и скрытыми формами сифилиса в рамках медико-экономических стандартов (увеличить сроки и интенсивность терапии, увеличить объем дополнительных инструментальных исследований, повысить курсовые дозы антибиотиков).
Расширить представления практических врачей о механизмах патогенеза данного заболевания, сформировать более полное представление об эпидемиологических особенностях поражений нервной системы при сифилисе, повысить настороженность врачей разных специальностей в
отношении больных сифилисом с отягощенным анамнезом (алкоголизм, черепно-мозговые травмы, сопутствующие заболевания), использовать в обучении студентов, интернов и ординаторов.
Обосновать необходимость обязательного исследования
цереброспинальной жидкости у больных со скрытыми и поздними формами сифилиса (Lues latens tarda, Lues latens praecox, Lues ignorata), представляющих наибольшую угрозу развития позднего нейросифилиса
Применить представленную клиническую и патоморфологическую характеристику различных вариантов и форм позднего поражения нервной системы при сифилисе, особенности изменений клеточно-белкового состава цереброспинальной жидкости в дифференциальной диагностике заболевания.
Учитывать в диагностическом процессе возможность
ложноотрицательных серологических реакций в цереброспинальной жидкости у значительного количества (43,8 %) больных с поздним нейросифилисом.
Признать необходимым использование в диагностике позднего нейросифилиса иммуноферментного анализа в цереброспинальной жидкости больных разными формами сифилиса.
Использовать в практической работе врачами разных специальностей разработанную клинико-патоморфологическую классификацию поражений нервной системы при сифилисе.
Рационально применять средства лечения, а также повысить надежность благоприятного прогноза у больных с поздним нейросифилисом с помощью мониторирования содержания пенициллина в цереброспинальной жидкости методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Создавать стандарты оказания диагностической и лечебной помощи больным с поздними формами нейросифилиса регионального и федерального уровня.
Оптимизировать терапию заболевания при использовании предлагаемого способа специфической терапии поздних форм нейросифилиса
в условиях осмотического «прорыва» гематоэнцефалического барьера (патент на изобретение № 2337684).
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ
Разработан и внедрен в лечебную работу КГУЗ «Кожно-венерологический диспансер» «Способ лечения позднего нейросифилиса» (патент на изобретение № 2337684), что позволяет значительно повысить эффективность и качество терапии, улучшить прогноз при поздних формах нейросифилиса, традиционно считающихся «малокурабельными».
Результаты работы легли в основу созданного регионального «Стандарта оказания диагностической и лечебной помощи больным с ранними и поздними формами нейросифилиса» (КГУЗ «Кожно-венерологический диспансер», 2009 г.).
Основные положения и выводы диссертации используются в учебном процессе на кафедре нейрохирургии и неврологии Института последипломного образования КрасГМУ, кафедре кожных и венерических болезней КрасГМУ, кафедрах неврологии Сибирского Государственного медицинского университета (г. Томск), Новокузнецкого ГИУВа, Иркутского ГИУВа, а также внедрены в диагностический и лечебный процесс неврологических отделений Городской больницы № 1, Железнодорожной больницы, Краевой больницы № 2 г. Красноярска и Клинической больницы № 1 г. Иркутска.
Практические рекомендации внедрены и используются в работе не только узких специалистов (неврологов, дерматовенерологов), но и врачей первичного звена здравоохранения (терапевтов, педиатров, семейных врачей, врачей общей практики, консультантов). Материалы исследования включены в учебно-методические пособия «Сифилис. Современные особенности клиники и течения» (2000 г.), «Менингиты и энцефалиты (алгоритмы и критерии диагностики, дифференциальная диагностика)» (2004 г.) и методические рекомендации «Нейросифилис — современные особенности
клиники, течения и диагностики» (1999 г.), «Рациональная терапия менингитов и энцефалитов» (2004 г.), утвержденных Учебно-методическим управлением КрасГМУ.
ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 49 печатных работ, из них - 8 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук; 1 монография; 2 методических рекомендаций, 2 учебно-методических пособия, получены патенты РФ на 2 изобретения.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Материалы диссертации представлены на I Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 2003); на межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых Сибири (Иркутск, 2003); на II Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 2004); на I межрегиональной конференции, посвященной теоретическим и клиническим вопросам восстановительной неврологии — (Красноярск, 2004); на XII русско-японском симпозиуме по нейронаукам (Красноярск, 2005); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние проблемы нейроинфекции» (Санкт-Петербург, 2005); на Сибирском конгрессе «Здоровье человека как основа национальной безопасности» (Красноярск, 2006); на II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Санкт-Петербург, 2007); на II российско-японском семинаре по нейронаукам (Красноярск, 2007); на Всероссийской Юбилейной науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии» (Санкт-Петербург, 2007); на Межрегиональной научно-практической конференции неврологов с международным участием «Актуальные вопросы неврологии» (Красноярск, 2008); на X Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2008)
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. В настоящее время в структуре клинических форм нейросифилиса
отмечается значительное преобладание поздних форм нейросифилиса над
ранними с сохранением подобной тенденции на ближайшие 5 лет.
Большая часть больных с поздним нейросифилисом имеет отягощенный анамнез (алкоголизм, черепно-мозговые травмы, асоциальный образ жизни), что способствует развитию у них поздних поражений нервной системы при сифилисе.
Клиническая симптоматика позднего нейросифилиса в настоящее время носит неспецифический характер, а диагностика заболевания требует проведения совокупной оценки серологических, клинических и инструментальных исследований.
Гематоэнцефалический барьер играет одну из ключевых ролей в механизме развития поздних форм поражения нервной системы при сифилисе. Повышение его проницаемости является условием эффективности специфической терапии.
Предлагаемый способ терапии позднего нейросифилиса (патент на изобретение № 2337684) позволяет значительно повысить эффективность и качество лечения больных, улучшить прогноз при поздних формах нейросифилиса.
Эпидемиологические аспекты заболеваемости нейросифилисом в стране и за рубежом
Организм человека реагирует на инвазию бледной трепонемы по-разному и, зачастую, при отсутствии адекватного лечения, непредсказуемо [220, 243]. В основе этой реакции лежат индивидуальные особенности иммунитета. Сифилис по непонятной причине способен избирательно воздействовать на некоторые системы организма, в то же время, исключая другие [246, 254, 255]. На сегодняшний день пока еще нет достаточно определенных прогностических критериев течения сифилитической инфекции - действительно ли в данном случае разовьется манифестация висцерального заболевания или нет [154, 167]. Вероятный исход сифилиса был статистически определен еще в середине прошлого века. Результаты исследований Bruusgaard и Moore, проведенные в 1943 г. (ттом, что чрезмерные эксцессы ослабляют нервную систему и делают ее более уязвимой [191]. Он считал, что почтальон будет предрасположен к развитию спинной сухотки, а философ к прогрессивному параличу. Несмотря на оригинальность, факты не подтвердили эту теорию [197, 202, 209, 234]. Для объяснения эволюции нейросифилиса были предложены и другие гипотезы: хроническая астения, половые излишества, эмоциональные расстройства и авитаминоз — все были оставлены из-за отсутствия патогистологических доказательств [98, 102, 248]. В целом следует признать, что индивидуальные различия в реакции на сифилитическую инфекцию могут быть адекватно объяснены только при всестороннем изучении локального и системного иммунитета к сифилису [31, 129, 139].
Проводя историческую оценку эпидемиологии нейросифилиса, можно достаточно ясно увидеть, что она состоит из трех периодов, в каждом из которых распространенность сифилитического поражения нервной системы значительно отличалась от предыдущего. Во всех периодах показатель заболеваемости нейросифилисом напрямую зависел от уровня общей заболеваемости населения сифилисом и качества проводимой терапии.
I период - «допенициллиновый» (до 1945 г.) - исторический период наиболее высокой заболеваемости и распространенности нейросифилиса, несмотря на использование в его терапии весьма агрессивных химиопрепаратов (ртуть, арсеноксиды, висмут, йод) и малярии. В Москве в 1930 г. нейросифилис составлял 10% от всех неврологических больных, смертность от него - 1,5% [24, 31]. В Австрии в 1913 г. было зарегистрировано 10,5% больных нейросифилисом, на долю прогрессивного паралича приходилось 4,8% больных, спинной сухотки — 2,7% и цереброспинального сифилиса - 3,2% [191]. В Германии в 1908 г. насчитывалось 14% больных нейросифилисом от общего количества заболевших [5]. В Великобритании в 1941 г. поздний нейросифилис стал причиной смерти 600 больных [130, 171]. В США в 1945 г. в психиатрических больницах находилось 8-10% больных прогрессивным параличом, а в целом нейросифилис составлял 29% всех нервных заболеваний или 4,3 случая на 100 000 населения [106, 191]. II период - «регресса заболеваемости» (1945 г. — конец 80-х) - введение в арсенал сифилидологов препаратов пенициллина в 1943 г. привело к тому, что смертность в США от поздних форм сифилиса нервной системы к 1967 г., по сравнению с 1940 г., снизилась на 89%, а число случаев сифилитических психозов в 1970 г. - на 98% [96, 235]. В целом заболеваемость нейросифилисом в США в 1960 г. составила только 0,4 случая на 100 000 населения [88, 176]. В Великобритании в 1968 г. смертность от поздних форм нейросифилиса уменьшилась в 25 раз [130]. Заболеваемость нейросифилисом в СССР по данным 1967 г. составляла 0,024% от всех больных сифилисом [32]. В целом к середине 50-х годов сифилитическая природа поражений нервной системы регистрировалась во всем мире только у 1% больных, что позволило на конгрессе невропатологов в Париже (1955 г.) поставить вопрос: "Конец сифилису нервной системы?" [5]. III период - «нового подъема заболеваемости» (1990 г. - настоящее время) - зарубежные исследователи связывают увеличение распространенности нейросифилиса с учащением агрессивного течения сифилиса, ассоциированного с ВИЧ-инфекцией [120, 128, 177, 180, 200]. Особенно это актуально для США, где заражённость сифилисом среди ВИЧ-инфицированных колеблется от 3% до 35% [186, 187, 188, 201, 217, 244]. На этом фоне сифилис в кратчайшие сроки вызывает поражение нервной системы у 15,7 % больных [62, 93, 108, 113, 124, 164]. В Российской Федерации увеличение заболеваемости нейросифилисом, особенно его поздними формами, обусловлено отдаленными последствиями перенесенной эпидемии сифилиса в середине 90-х годов прошлого века (заболеваемость сифилисом в 1997 г. составила 277,6 человек на 100 тыс. населения), во время которой часть больных либо уклонилась от терапии, либо получила недостаточное лечение [34, 40, 49]. абл. 1), создают представление о естественном течении сифилиса [191].
Общая характеристика объекта наблюдений и структуры исследования
В период с 1999 по 2008 гг. на базе КГУЗ «Кожно-венерологический диспансер» под наблюдением находилось 108 больных с нейросифилисом. Из них: 89 больных с поздними формами нейросифилиса и 19 больных с ранним нейросифилисом. Отбор больных осуществлялся по мере их поступления в специализированный стационар. Основным объектом для наблюдения и исследований являлись 89 больных с поздними формами поражения нервной системы при сифилисе. Под качественным критерием «поздний нейросифилис» подразумевались все формы поражения нервной системы сифилитического генеза, развившиеся после 5 лет от первичного заражения сифилисом (Венерические болезни (Руководство для врачей) / под ред. O.K. Шапошникова.- М.: Медицина, 1991).
Критерии включения больных в исследование:
1. Возраст больного старше 18 лет;
2. Достоверный диагноз позднего нейросифилиса;
3. Добровольное информированное согласие больного. Критерии исключения больных из исследования:
1. Возраст больного моложе 18 лет;
2. Сомнительный диагноз позднего нейросифилиса (или его отсутствие);
3. Индивидуальная непереносимость маннитола и бензилпенициллина.
Все этапы исследования проводились с соблюдением этических принципов, изложенных в Хельсинкской декларации. Мониторинг исследования осуществлялся Локальным этическим комитетом КГУЗ «Кожно-венерологический диспансер».
Распределение больных с поздним нейросифилисом по возрасту и полу представлено в таблице 2. Мужчин было почти в 2 раза больше, чем женщин.
Средний возраст женщин и мужчин составлял 47,35±1,34 лет и 49,86±1,22 лет соответственно, достоверных различий по возрасту между обеими группами не получено (р 0,05). Самым молодым пациентом был мужчина в возрасте 22 лет, самым старшим - мужчина 78 лет. Средний возраст по всей совокупности больных составил 48,99±0,92 лет, наиболее типичной была группа больных в возрасте 47 лет (Мо).
Средняя продолжительность болезни (табл. 3) в группе позднего нейросифилиса составила 10,60 ± 0,41 лет, у женщин 11,71 ±0,69 лет, у мужчин 10±0,50 (р 0,05). Наименьшая и наибольшая продолжительность заболевания выявлена среди мужчин: сифилитическая атрофия зрительных нервов — 4 года, васкулярный сифилис мозга - 25 лет. Наиболее типичной среди всех больных была продолжительность заболевания 9 лет (Мо).
Эти показатели отличаются от общеизвестных литературных данных для позднего нейросифилиса (15-20 лет), что является отличительной особенностью современного нейросифилиса (более быстрое прогрессирование, сопутствующий неблагоприятный анамнез, неадекватное лечение и т. п.). Большая часть пациентов (53,9 %) имела постоянную работу, 14,6 % больных были пенсионерами по возрасту, не работали 21,3 % пациентов и 10,1 % больных относились к категории БОМЖ. Среди больных поздним нейросифилисом городских жителей было 62,9 %, сельских - 37,1 %. Большинство пациентов (47,2 %) имело среднее образование, средне-специальное образование — 21,3 %, высшее — 18 %, и начальное образование -13,5 %. Корреляционной зависимости клинических показателей, диагноза, продолжительности заболевания от социального статуса не выявлено. Преобладание городских жителей среди наблюдаемой когорты возможно обусловлено большей доступностью в городе специализированной дерматовенерологической медицинской помощи и частотой скриннинговых исследований (профосмотры, прием на работу и т. п.).
Наиболее часто среди наблюдаемых форм позднего нейросифилиса встречались поздний скрытый («асимптомный») сифилитический менингит -28 человек, сифилитическая энцефалопатия («прогрессивный паралич помешанных») - 15 человек и сифилитическая миелопатия («спинная сухотка») — 12 больных. Наименее часто встречался поздний менинговаскулярный сифилис - у 5 пациентов (рис. 4). Как факт следует отметить, что за весь период наблюдений (18 лет), нам удалось выявить только один случай позднего врожденного нейросифилиса - ювенильную сифилитическую миелопатию («ювенильный табес») у мужчины 22 лет. Ни один из пациентов не был ВИЧ-инфицированным.
Эпидемиология нейросифилиса в красноярском крае (1990-2008 гг.)
Анализ эпидемиологической ситуации в Красноярском крае за 18-летний период наблюдений показал, что заболеваемость сифилисом населения Красноярского края в период с 1994 по 1997 гг. достигла уровня эпидемии с максимальным показателем в 1997 г. - 317,2 человека на 100 000 населения (рис. 8).
Сложившаяся ситуация в Красноярском крае в этот период не была эксклюзивной, подобную же эпидемию сифилиса переживала в то время вся страна (заболеваемость в Российской Федерации по официальным данным Минздрава в 1997 г. - 277,6 человек на 100 000 населения). Это было обусловлено целым рядом политических, экономических и социально-демографических изменений, происходивших в то время в государстве.
В структуре заболеваемости сифилисом в период эпидемии наблюдалось абсолютное преобладание ранних и рецидивных форм сифилиса: в 1997 г. - Lues I - 6421 чел., Lues II recens - 1903 чел., Lues II recidiva - 1054 чел.. (Рис. 9). В основном это были молодые мужчины 20-29 лет (рис. 10, 11).
Начиная с 1995 г. в Российской Федерации венерологи перешли на амбулаторное лечение заболевания [83]. Способствовала этому эпидемия сифилиса, а также демократизация общества, появление на фармацевтическом рынке антибиотиков для амбулаторного лечения (дюрантные (пролонгированные) препараты пенициллина - бензатин-бензилпенициллин, бициллин), желание приблизиться к стандартам ВОЗ в лечении этой категории больных. Анализ первых результатов был оптимистичным. Это вполне объяснимо: преобладающие в период эпидемии первичный и вторичный свежий сифилис достаточно эффективно лечатся с помощью бензатин-бензилпенициллина, и за счет этого показатель неудач в лечении все ранних форм сифилиса был вполне приемлем - в пределах 2,5-5 [83]. В дальнейшем стал нарастать удельный вес больных вторичным рецидивным, скрытым ранним сифилисом и тогда анализ эффективности выявил значительное повышение процента неудачного лечения. Многие венерологи стали высказывать тревогу по результатам лечения больных вторичным рецидивным и скрытым ранним сифилисом бензатин-бензилпенициллином, заговорили о возможности развития на этом фоне нейросифилиса [40, 41]. Был сделан вывод о том, что экстенциллин (бензатин-бензилпенициллин), как и бициллин-3, обеспечивая более низкую, чем при стационарном лечении водорастворимым пенициллином, концентрацию препаратов в сыворотке крови и ликворе, могут оказывать негативное влияние на отдаленные результаты терапии, особенно у больных с недиагностируемыми в амбулаторных условиях скрытыми и субклиническими формами поражения центральной нервной системы.
В зарубежной литературе 90-х годов также участились публикации о впервые выявленных случаях прогрессивного паралича и прогнозировалось появление в ближайшие годы других поздних форм нейросифилиса. Участились случаи раннего врожденного сифилиса при лечении беременных, особенно во второй половине беременности, препаратами бензатин-бензилпенициллина. Именно использование на протяжении последних лет бензатин-бензилпенициллина в лечении больных, в том числе беременных [225] , всеми свежими формами сифилиса, особенно вторичным рецидивным и скрытым ранним, привело к увеличению случаев серорезистентности, клинических и клинико-серологических рецидивов, нейросифилиса, поражения органа зрения.
