Содержание к диссертации
Введение
Глава I Обзор литературы
1.1 Современные представления о патогенезе нейросифилиса 16
1.2 Патоморфоз нейросифилиса 21
1.3 Классификация нейросифилиса 32
1.4 Верификация диагноза и лечение нейросифилиса 35
Глава II Общая характеристика обследованных лиц и методов исследования
2.1 Общая характеристика регистра больных сифилисом 46
2.2 Характеристика методов исследования 57
Глава III Эпидемиология нейросифилиса в Саратовской области
3.1 Эпидемиология сифилиса и нейросифилиса в Саратовской области... 62
3.2 Факторы риска развития нейросифилиса 70
Глава IV Клинический полиморфизм поражения нервной системы у больных сифилисом
4.1 Общая характеристика поражения нервной системы при сифилисе 74
4.2 Ранний и поздний мезенхимный нейросифилис 80
4.3 Мезенхимный и паренхиматозный нейросифилис 85
4.4 Асимптомный и манифестный нейросифилис 95
Глава V Возможности диагностики нейросифилиса без исследования цереброспинальной жидкости
5.1 Клиническая диагностика нейросифилиса при отсутствии возможности исследования цереброспинальной жидкости 101
5.2 Возможности параклинической диагностики нейросифилиса 106
5.3 Скрининг когнитивных функций у больных сифилисом 115
5.4 Алгоритм исследования с целью исключения нейросифилиса 123
5.5 Математическое прогнозирование развития нейросифилиса у больного сифилисом при помощи персонального компьютера 131
Глава VI Возможности прижизненной верификации формы нейросифилиса
6.1 Результаты нетрепонемных и трепонемных тестов с кровью и цереброспинальной жидкостью при различных формах нейросифилиса 137
6.2 Возможности методов параклинической диагностики при определении формы нейросифилиса 148
6.3 Клинико-лабораторные корреляции при определении формы нейросифилиса 153
6.4 Критерии дифференциальной диагностики форм нейросифилиса 159
Глава VII Профилактика нейросифилиса 167
Обсуждение результатов 175
Выводы и практические рекомендации 197
Список литературы
- Патоморфоз нейросифилиса
- Характеристика методов исследования
- Факторы риска развития нейросифилиса
- Мезенхимный и паренхиматозный нейросифилис
Введение к работе
В конце XX века отмечены подъем и изменение структуры заболеваемости сифилисом во многих странах мира, включая государства бывшего СССР (Мавров Г.И., 2003; Панкратов О.В., 2004; Рубинс А., 2004). Во время последней эпидемии заболеваемость сифилисом в РФ выросла более чем в 50 раз и к 1997г. достигла 277,610-5. Многие специалисты прогнозировали увеличение числа случаев нейросифилиса (НС) и висцерального сифилиса, что действительно имеет место в настоящее время (Кисель О.В., 2010; Мавлютова Г.И., 2010; Мавров Г.И., 2008).
НС считается непредсказуемой нейроинфекцией. Симптомы поражения нервной системы могут появиться в любое время после инфицирования бледной трепонемой (БТ) не менее чем у 20% больных сифилисом (Штульман Д.Р., 1998; Lukehart S.A., 1988; Marra C.M., 2004).
Исследования, проведенные в начале XXI столетия, обнаружили значительное изменение клинической картины НС по сравнению с классическими описаниями заболевания, что затрудняет его своевременную диагностику. Несмотря на то, что в настоящее время во многих случаях проявления НС малосимптомны, БТ по-прежнему способна вызывать тяжелое поражение нервной системы не только у взрослых, но и у детей (Аковбян В.А., 2008; Залевская О.В., 2010; Овчинников А.А., 2003; Чухловина М.Л., 2005; Шувалова Т. М., 2010; Heinz A., 1996).
Остается недостаточно изученным патогенез НС. Продолжается дискуссия об особенностях клеточного и гуморального иммунитета, механизмах поражения нервной системы при сифилисе (Атабаев Б.С., 2008; Максимова М.В., 2009; Родин Ю.А., 2000). Нет окончательного ответа на вопрос, почему БТ, проникая в нервную систему во всех случаях заболевания, приводит к манифестации НС в разные сроки после инфицирования, а в большинстве случаев не вызывает клинических проявлений НС. Отсутствует единая и удобная для клиницистов классификации НС. Не в полной мере изучены особенности современной клинической картины заболевания. Окончательно не установлено, однако вполне возможно, что в каждом случае НС имеется диффузное вовлечение в патологический процесс оболочек, сосудов и вещества, как головного, так и спинного мозга (Александров М.В., 2005; Сурганова В.И., 2009; Marra C.M., 2004). В связи с этим диагностические критерии различных форм НС нуждаются в пересмотре.
Лечение больных сифилисом и НС в России регламентировано приказами МЗ, которые предусматривают различные схемы специфической терапии в зависимости от сроков инфицирования БТ, но недостаточно описывают патогенетическое лечение и не учитывают в полной мере форму НС. Несмотря на значительные успехи, лечение НС нельзя признать совершенным, поскольку частота рецидивов заболевания достигает 30%. Перечисленные нерешённые вопросы в области диагностики и лечения НС обусловливают актуальность настоящего исследования.
Цель исследования – совершенствование ранней диагностики, своевременного адекватного лечения и профилактики нейросифилиса у больных манифестными и скрытыми формами сифилиса на основании анализа современного патоморфоза клинических проявлений и определения маркеров поражения нервной системы у больных сифилисом.
Задачи исследования:
-
изучить заболеваемость нейросифилисом в Саратовской области и определить региональные особенности развития заболевания;
-
выявить факторы риска поражения нервной системы у больных сифилисом;
-
оценить современный патоморфоз нейросифилиса, уточнить систематизацию и критерии диагностики форм заболевания;
-
определить рациональный объем обследования для выявления поражения нервной системы у больных сифилисом на основании оценки диагностических возможностей нейрофизиологических, нейровизуализирующих и лабораторных исследований;
-
уточнить показания для исследования цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при сифилисе; разработать способ диагностики нейросифилиса в случаях, когда исследование ЦСЖ невозможно;
-
разработать алгоритмы диагностики нейросифилиса и современных форм сифилитического поражения нервной системы;
-
разработать рекомендации для повышения эффективности лечения и профилактики манифестного нейросифилиса.
Работа выполнена в рамках научного направления ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России №140013-1 «Изучение вопросов патогенеза, диагностики, лечения, реабилитации больных с заболеваниями нервной системы Разработка новых методов и повышение эффективности диагностики и лечения поражений нервной системы различной этиологии».
Научная новизна. Впервые произведен детальный анализ ситуации, сложившейся в Саратовской области в связи с эпидемией сифилиса. За семнадцатилетний период наблюдений (1994-2010 гг.) изучена заболеваемость сифилисом и нейросифилисом, в том числе различными формами заболевания. Установлены региональные особенности развития нейросифилиса в эпидемический и постэпидемический периоды. Выявлена тенденция к снижению заболеваемости сифилисом при одновременном увеличении числа случаев нейросифилиса с преобладанием поздних манифестных форм. Проведено моделирование эпидемиологического процесса и дан прогноз заболеваемости сифилисом и нейросифилисом на период 2011-2020гг. в популяции крупного региона РФ.
Определены статистические значимые факторы риска поражения нервной системы у больных сифилисом, среди которых: возраст старше 45 лет; возраст инфицирования старше 30 лет; отсутствие адекватной противосифилитической терапии на протяжении более трех лет от момента инфицирования; социальная дезадаптация; а также наличие в анамнезе токсической энцефалопатии (или) токсической полиневропатии, сопутствующего поражения ПНС, перенесенных ранее ВЧТ, туберкулеза и болезней, вызванных ВИЧ.
Установлено, что 70,0% больных сифилисом предъявляют жалобы, обусловленные поражением нервной системы; в 31,4% случаях у них обнаруживаются объективные неврологические расстройства. При этом симптомы (жалобы) и объективные признаки поражения нервной системы выявляются не только у больных нейросифилисом (в 71,5 и 91,3% случаев), но и у инфицированных БТ пациентов, не страдающих нейросифилисом (в 56,6 и 30,3%).
Получены сведения, подтверждающие патоморфоз нейросифилиса, произошедший во время эпидемии сифилиса, зарегистрированной в РФ в конце XX века. Современная клиническая картина нейросифилиса характеризуется преобладанием менинговаскулярных и васкулярных форм, значительным снижением частоты встречаемости сифилитического менингита, спинной сухотки и прогрессирующего паралича. Представлено описание неврологического статуса больных ранним и поздним, мезенхимным и паренхиматозным, асимптомным и манифестным нейросифилисом. При сравнении ранних и поздних форм мезенхимного нейросифилиса, менинговаскулярного и васкулярного нейросифилиса статистически значимых различий в клинической картине и лабораторных данных не выявлено, что свидетельствует о единстве патогенеза заболевания и условностях принятой в РФ классификации форм нейросифилиса. Отмечена тенденция к снижению числа асимптомных случаев нейросифилиса, что обусловлено улучшением качества диагностики и выявлением значительного числа случаев «малосимптомного» нейросифилиса. Предложены критерии диагностики асимптомного, малосимптомного и манифестного нейросифилиса. Представлена современная систематизация форм нейросифилиса.
Установлено, что результаты серологического обследования на сифилис (сочетание РМП, РСК, РПГА и ИФА) могут служить для отбора больных сифилисом с целью дальнейшего обследования на нейросифилис. Разработана автоматизированная информационная система (АИС) определения показаний к исследованию ЦСЖ при сифилисе, учитывающая анамнестические сведения и результаты серологических исследований на сифилис.
Предложены критерии диагностики сифилитического церебрального васкулита. По данным дуплексного сканирования (ДС) у 31,4% больных нейросифилисом при исследовании сонных артерий наблюдается утолщение КИМ и обнаруживаются бляшки, при исследовании интракраниальных артерий выявляется спазм (62,9%), стеноз (11,4%), а на более поздних стадиях заболевания – признаки недостаточности кровообращения (31,4%).
Надежным способом верификации диагноза «нейросифилис» в настоящее время является совокупная оценка результатов исследования ЦСЖ на сифилис (РМП, РСК, РПГА и ИФА).
На основании математического анализа данных анамнеза, неврологического осмотра и результатов серологических исследований на сифилис разработан принципиально новый способ выявления нейросифилиса у больных, инфицированных БТ, и предложена АИС оценки степени риска развития нейросифилиса, которые позволяют осуществлять диагностику нейросифилиса в случаях, когда невозможно исследование ЦСЖ.
Практическая значимость работы. Представлены новый методический подход к диагностике нейросифилиса (включает показания к исследованию ЦСЖ при сифилисе, современную систематизацию нейросифилиса, математические алгоритмы и критерии диагностики форм заболевания) и АИС, позволяющие повысить эффективность диагностики заболевания, а также диагностировать нейросифилис в случаях, когда невозможно исследование ЦСЖ.
Предложенные алгоритмы позволяют рационально организовать обследование больного сифилисом с целью верификации диагноза «нейросифилис» и определения формы заболевания как в условиях низкой заболеваемости сифилисом, так и на пике эпидемий сифилиса. Полученная информация полезна при создании стандартов оказания диагностической и лечебной помощи больным различными формами нейросифилиса. Уточненную клиническую классификацию нейросифилиса целесообразно использовать в практической работе неврологов, дерматовенерологов и врачей других специальностей.
Разработанные показания и противопоказания для исследования ЦСЖ при сифилисе целесообразно использовать в практике неврологов и дерматовенерологов. При исследовании ЦСЖ с целью верификации диагноза «нейросифилис» максимальная чувствительность и специфичность достигается при сочетании РМП, РСК, РПГА и ИФА.
По данным MMSE и CDT когнитивное снижение обнаружено у 69,5% больных сифилисом. Однако деменция чаще (в 28,3%) выявляется среди больных нейросифилисом. Сочетание MMSE и CDT целесообразно для скрининга когнитивных нарушений у больных сифилисом с целью выявления больных, имеющих высокий риск развития нейросифилиса.
Для профилактики манифестного нейросифилиса рекомендуются мероприятия, позволяющие обеспечить раннюю диагностику сифилитического поражения нервной системы и своевременное адекватное противосифилитическое лечение.
Внедрение результатов работы. Разработаны и внедрены в лечебную работу ГУЗ «Саратовский областной кожно-венерологический диспансер», клиник ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России автоматизированная информационная система определения показаний к исследованию цереброспинальной жидкости при сифилисе (свидетельство ФИПС №2011618964), способ выявления НС у больных, инфицированных БТ (патент на изобретение №), автоматизированная информационная система оценки степени риска развития нейросифилиса (свидетельство ФИПС №2011618965), которые позволяют повысить эффективность ранней диагностики НС, а также диагностировать НС в случаях, когда невозможно исследование ЦСЖ.
Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедрах нервных болезней, неврологии ФПК и ППС им. К.Н. Третьякова, кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России» при обучении студентов, интернов и ординаторов, профессиональной переподготовке неврологов, дерматовенерологов и врачей общей практики, а также внедрены в диагностический и лечебный процесс неврологических отделений медицинских учреждений Саратовской области. Имеются 5 актов внедрения.
Практические рекомендации внедрены и используются в работе неврологов, дерматовенерологов, терапевтов, педиатров и врачей общей практики. Материалы исследования включены в учебные пособия «Частная неврология» (2007 г., утверждено ЦКМС ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России) и «Дифференциальная диагностика заболеваний, протекающих с менингеальным синдромом» (2011 г., утверждено УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, зарегистрировано в НТЦ «Информрегистр»).
Положения, выносимые на защиту.
В период 2011-2020 гг., несмотря на снижение заболеваемости сифилисом, в Саратовской области прогнозируется рост числа случаев нейросифилиса с преобладанием поздних манифестных форм.
Учет факторов риска поражения нервной системы у больных сифилисом позволяет обеспечить раннюю диагностику нейросифилиса.
Во время эпидемии сифилиса, зарегистрированной в РФ в конце XX века, произошел патоморфоз нейросифилиса: современная клиническая картина заболевания характеризуется преобладанием малосимптомных менинговаскулярных форм. Частота выявления неврологического дефицита у больных сифилисом в настоящее время выше, нежели частота диагностики нейросифилиса.
Исследование ЦСЖ с использованием комплекса трепонемных и нетрепонемных реакций (РМП, РСК, РПГА и ИФА) является надежным способом верификации диагноза «нейросифилис».
ДС, ЗВП, МРТ, определение уровня белка S-100() и S-100(), а также IgG и IgM, направленных против ганглиозидов, позволяют выявлять признаки поражения нервной системы при сифилисе, однако возможности их использования для верификации диагноза «нейросифилис» и форм заболевания нуждаются в дальнейшем изучении.
Разработанная АИС определения показаний к исследованию ЦСЖ при сифилисе повышает эффективность ранней диагностики нейросифилиса. Предлагаемый способ выявления нейросифилиса у больных, инфицированных БТ, и АИС оценки степени риска развития нейросифилиса позволяют верифицировать диагноз «нейросифилис» в случаях, когда невозможно исследование ЦСЖ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 55 печатных работ, из них 19 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук; 1 монография; 2 учебных пособия, 2 свидетельства ФИПС о государственной регистрации программ для ЭВМ.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены на 68-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2002); научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Иркутск, 2004); юбилейной научно-практической конференции, посвященной 50-летию кафедры кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Тверская ГМА» (Тверь, 2006); межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Частные вопросы дерматовенерологии» (Саратов, 2006); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии и нефрологии» (Балаково, 2006); I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006); научно-практической конференции, посвященной 80-летию со дня рождения Н.Н. Соловых (Саратов, 2007); научном конгрессе «Бехтерев – основоположник нейронаук: творческое наследние, история и современность» (Казань, 2007); Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения», посвященной 150-летию со дня рождения В.М. Бехтерева (Санкт Петербург, 2007); XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009); юбилейной научно-практической конференции, посвященной 40-летию отделения нейрохирургии (Балаково, 2009); Национальном конгрессе «Неотложные состояния в неврологии» (Москва, 2009); межрегиональной конференции «Докторантские и аспирантские чтения» (Саратов, 2010); IX Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт Петербург, 2010); межрегиональной научно-практической конференции рентгенологов (Саратов, 2010); межрегиональной научно-практической конференции «Современные медицинские технологии в медицине XXI века» (Саратов, 2011); X юбилейной научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт Петербург, 2011); научно-практической конференции «Актуальные проблемы психиатрии, наркологии, психотерапии, клинической психологии» (Саратов, 2011); областной научно-практической конференции «Профилактика и реабилитация в неврологии и нейрохирургии» (Саратов, 2011); межрегиональной научно-практической конференции «100-лет Саратовской неврологии: достижения и перспективы» (Саратов, 2012); межрегиональной научно-практической конференции «Волжские горизонты» (Саратов, 2012).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 300 страницах, состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложений. Работа иллюстрирована 30 таблицами, 25 рисунками и фотографиями. Список литературы содержит 220 отечественных и 250 иностранных источников.
Патоморфоз нейросифилиса
Сифилисом принято называть хроническое инфекционное заболевание, вызываемое бледной трепонемой (БТ), передающееся преимущественно половым путем, характеризующееся последовательной сменой периодов болезни и проявляющееся поражением кожи и слизистых оболочек, внутренних органов, костей и нервной системы [32, 57, 78, 115, 206, 220, 222, 223, 229].
Термин «нейросифилис» обычно используют для общего названия разнообразных форм поражения нервной системы, вызванных БТ [23, 123, 126, 147, 214, 237, 251, 267]. Несмотря на то, что морфология и клиническая картина нейросифилиса (НС) была детально описана еще в середине XIX столетия [333, 358, 456], вопрос о происхождении его разных форм долгое время оставался предметом споров. Этиология НС была окончательно установлена в начале XX века, когда вскоре после открытия БТ, её обнаружили в тканях нервной системы [315, 394]. Выявление БТ при прогрессирующем параличе не только в паренхиме, но и в оболочках, а также в стенках сосудов головного мозга позволило доказать общность морфологических изменений и патогенеза мезенхимного и паренхиматозного НС [120, 123, 229].
Известно, что в патогенезе НС большое значение имеет способность БТ менять свои биологические свойства в отдаленные от времени инфицирования сроки [67; 181], что отчасти определяет имеющиеся различия форм поражения нервной системы в раннем и позднем периодах заболевания.
Однако, несмотря на значительные успехи в изучении патогенеза сифилиса [11, 66, 116, 175, 189, 192, 204, 268, 549], окончательно не установлено, как изменяются биологические свойства БТ под влиянием тканевых и гуморальных воздействий во время их длительного пребывания в организме. Остаются недостаточно изученными причины и механизмы формирования серорезистентности при сифилисе [8, 12, 45, 46, 47, 74, 105, 188, 186, 255]. Актуальной проблемой является изучение латентных форм заболевания [112, 189,204,253].
Согласно мнению большинства ученых, БТ попадают в нервную систему уже на ранних стадиях сифилиса [140, 190, 200, 216, 267, 385, 420]. С момента инфицирования БТ распространяются в организме человека не только лимфогенным и гематогенным, но и неврогенным путем [131, 179, 229, 223]. Спустя несколько дней после инфицирования БТ можно обнаружить в оболочках нервов и периневральных лимфатических пространствах [120, 216]. По мнению ряда авторов, обычно это не приводит к грубым морфологическим изменениям поскольку ткани, в том числе нервная система заболевшего, еще рефрактерны к БТ [420]. Тем не менее, патологические изменения эпиневрия, периневрия и эндоневрия при исследовании ультратонких срезов нервных волокон могут быть обнаружены на самой ранней стадии развития сифилитической инфекции [216]. Симптомы, свидетельствующие о воздействии БТ на нервную систему, среди которых бессонница, головная боль, снижение аппетита, повышенная раздражительность и другие, могут появляться на стадии генерализации инфекции [50, 123, 216, 267, 323]. Обычно они носят транзиторный характер.
Многие исследователи справедливо полагают, что внедрение БТ в нервную систему происходит во всех случаях заболевания сифилисом [216, 373, 544]. По имеющимся данным, патологические изменения в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) обнаруживаются в 4-20% случаев первичного сифилиса, в 20-30% вторичного свежего и в 30-50% вторичного рецидивного сифилиса (при наличии лейкодермы - в 60-75%), при третичном сифилисе их частота снижается [26, 385, 389, 260, 461]. При этом отсутствие характерных для НС изменений в ЦСЖ вовсе не исключает проникновение БТ в нервную систему. Известно, что характерная для НС лимфоидно-плазматическая инфильтрация оболочек головного мозга не обязательно сопровождается изменениями ЦСЖ. С другой стороны, по мнению ряда авторов, признаки присутствия БТ в тканях нервной системы, выявляемые при исследовании ЦСЖ, не всегда свидетельствуют о развитии НС [216, 420].
В одних случаях вскоре после инфицирования, БТ из регионарных лимфатических узлов по периневральным щелям периферических нервов и спинномозговых корешков попадают в оболочки и субарахноидальное пространство спинного мозга [267]. В других случаях БТ долгое время остаются в регионарных лимфатических узлах в латентном состоянии и попадают в нервную систему спустя некоторое время. К тому моменту, когда БТ лимфогенным путем достигают мозговых оболочек, ткань последних уже сенсибилизирована гематогенной генерализованной инфекцией и отвечает на внедрение БТ гиперэргическим экссудативным воспалением [120, 229]. Гематогенным путем БТ могут проникнуть в ткани нервной системы и ЦСЖ минуя лимфатическую систему через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), проницаемость которого нередко повышена вследствие воспалительного процесса или воздействия иных причин [179].
Известно, что ранние этапы сифилитической инфекции характеризуются частичным угнетением клеточного иммунитета [204, 267]. Распознавание БТ тканевыми макрофагами и передача информации Т-лимфоцитам нарушены. Фагоцитоз является незавершенным. Через несколько дней после инфицирования происходит активизация гуморального иммунитета, начинается синтез IgM, IgG и IgA. Однако, гуморальное звено иммунитета не способно обеспечить полное уничтожение и элиминацию БТ [179, 185, 267]. Все последующие тканевые изменения, развивающиеся при сифилисе, по существу определяются измененной реактивностью организма и обусловливают периодизацию заболевания [78, 115, 206, 215, 223, 229].
Характеристика методов исследования
В 542 случаях была проведена ЛП, что составило 38,3% от числа всех осмотренных больных (16,3% от всех случаев госпитализаций по поводу сифилиса). В 340 случаях изменения состава ЦСЖ были типичными для НС, что составило 62,7% от общего числа исследований ЦСЖ (10,2% от всех случаев госпитализаций по поводу сифилиса).
Полученная информация позволила создать регистр больных нейросифилисом. База данных содержит подробные анамнестические сведения; информацию о жалобах пациентов; описание объективных признаков, выявленных в результате осмотров дерматовенерологом, неврологом, терапевтом, офтальмологом, а так же (по показаниям) оториноларингологом, психиатром, нейрохирургом. В регистр включены сведения о результатах трепонемных и нетрепонемных тестов с кровью и ЦСЖ, общего анализа ликвора; МРТ головы и позвоночника, дуплексного сканирования церебральных сосудов, зрительных вызванных потенциалов, а также определения белка S-100 и аутоантител (ААТ) к ганглиозидам. В регистр включены сведения обо всех больных, у которых в условиях ККВБ был диагностирован НС (п=185), включая 165 случаев НС, верифицированного результатами исследования ЦСЖ, и 20 случаев диагностики НС клинически путем консилиума. Кроме того, в базу данных внесена информация о больных сифилисом, которым проведено исследование ЦСЖ, но диагноз НС не был подтвержден, что составило 178 наблюдений.
В настоящей работе произведен анализ результатов комплексного клинического и лабораторного обследования 300 больных. Дизайн выполненной работы - открытое исследование в параллельных группах по принципу «случай-контроль». В соответствии с этим для анализа признаков поражения нервной системы у больных сифилисом все больные были распределены на 3 группы. Первую группу (п=165) составили пациенты с установленным диагнозом «нейросифилис», находившиеся на стационарном лечении в ККВБ в период с февраля 1999г. по май 2011г.
Критериями включения в 1-ю группу считали: 1) возраст пациентов старше 18 лет; 2) установленный дерматологами диагноз «сифилис» при наличии положительного результата исследования крови на сифилис; 3) наличие результата ОАЛ; 4) наличие положительного результата исследования ЦСЖ на сифилис, позволяющего подтвердить диагноз «нейросифилис». Вторую группу (п=99) составили больные сифилисом с исключенным диагнозом «нейросифилис», находившиеся на стационарном лечении в ККВБ в период с февраля 1999г. по май 2011г. Критериями включения во 2-ю группу считали: 1) возраст пациентов старше 18 лет; 2) установленный дерматологами диагноз «сифилис» при наличии положительного результата исследования крови на сифилис; 3) наличие результата ОАЛ; 4) наличие отрицательного результата исследования ЦСЖ на сифилис, позволяющего исключить диагноз «нейросифилис». Из 1074 случаев госпитализации по поводу сифилиса лиц, инфицированных БТ, но не страдающих НС, осмотренных за указанный период, во 2-ю группу включено 99 пациентов. Для рандомизации пациентов использовали Random Integer Generator.
У некоторых больных сифилисом, находившиеся на стационарном лечении в ККВБ в период с февраля 1999г. по май 2011г., подтвердить или исключить диагноз «нейросифилис» на основании исследования ЦСЖ не представлялось возможным. Пациенты не удовлетворяли критериям включения ни в 1-ю, ни во 2-ю группы и составили третью (дополнительную) (п=36) группу. Критериями включения в 3-ю группу считали: 1) возраст пациентов старше 18 лет; 2) установленный дерматологами диагноз «сифилис» при наличии положительного результата исследования крови на сифилис; 3) отсутствие результатов ОАЛ и (или) исследования ЦСЖ на сифилис, позволяющих подтвердить или исключить диагноз «нейросифилис».
Из 1414 больных сифилисом, осмотренных в условиях ККВБ в указанный период, в 3-ю группу включено 36 пациентов. Эта группа была неоднородна. У 23 пациентов наблюдался диссонанс между клинической картиной заболевания и результатами исследования ЦСЖ; у 13 больных, отказавшихся от проведения ЛП, выявлены признаки поражения нервной системы, вероятно, обусловленные сифилисом, и не связанные с иными причинами. Путем консилиума в составе дерматовенеролога, терапевта и невролога у 20 пациентов клинически диагностирован НС (подгруппа 3.1), у 16 больных НС был клинически исключен (подгруппа 3.2).
Для анализа патоморфоза отдельных форм НС проводилось дополнительное деление группы больных НС на подгруппы (рис. 2.1): 1) по срокам от момента заражения сифилисом: подгруппа 1.1.1 - больные ранним НС (развившимся в первые 5 лет от момента заражения) (п=77) и подгруппа больных поздним НС (развившимся спустя 5 лет от момента заражения) (п=88) (включая подгруппу 1.1.2 - больные поздним менинговаскулярным НС (п=80) и 1.1.3 - больные поздним паренхиматозным НС(п=8)); 2) по морфологическому принципу: подгруппа больных мезенхимным НС (п=138) (включая подгруппу 1.2.1 - больные менинговаскулярным НС (п=103), 1.2.2 - больные васкулярным НС (п=30) и подгруппу больных сифилитическим менингитом (п=5)) и подгруппа 1.2.3 - больные паренхиматозным НС (п=8) (включая спинную сухотку (п=6) и прогрессирующий паралич (п=2)). 3) по наличию симптомов поражения нервной системы: подгруппа 1.3.1 -больные асимптомным НС (п=19), 1.3.2 - больные малосимптомным НС (п=36) и 1.3.3 - больные НС с симптомами (п=110).
Факторы риска развития нейросифилиса
Двигательно-рефлекторные расстройства у 35,0 и 43,8% больных в соответствующих подгруппах достигали степени парезов. Паретические расстройства носили обычно (в 71,4 и 57,1%) характер центрального гемипареза или монопареза со снижением мышечной силы до 3-4 баллов. В одних случаях выявлена пирамидная недостаточность в виде анизорефлексии (с сухожилия четырехглавой мышцы бедра - в 45,0 и 56,3% случаев) и усиления рефлексов с конечностей (65,0 и 6,3%). У других пациентов обнаружено снижение коленных (30,0 и 43,8%) и ахилловых (25,0 и 56,3%) рефлексов, обычно сопровождающееся мышечной гипотонией.
Нарушения чувствительности выявлялись у 30,0 и 37,5% больных и обычно соответствовали спинально-проводниковому или церебрально-проводниковому типу. Корешковая боль обнаружена только у больных подгруппы 3.2 (25,0%). Когнитивные нарушения чаще (в 35,0% и 18,8% случаев) наблюдались у больных подгруппы 3.1.
Описанные симптомы поражения нервной системы обычно сочетались и соответствовали одному или нескольким очагам поражения.
РМП была положительной у 60,0% больных подгруппы 3.1 и 37,5% пациентов подгруппы 3.2, РСКК - у 45,0 и 50,0% больных соответствующих подгрупп, РСКТ - в 85,0 и 75,0%. РПГА (п=19) была положительна у всех больных подгруппы 3.1 и 90,9% пациентов подгруппы 3.2, что отличалось (р 0,05) от результатов обследования больных 2-й группы (табл. 5.1). ИФА (п=31) была позитивна у 81,3% больных подгруппы 3.1 (КП=5,18±1,07), 86,7% пациентов подгруппы 3.2 (КП=3,98±0,74) и не имела значимой дифференциально-диагностической ценности.
При исследовании ЦСЖ на сифилис методом ИФА у больных подгруппы 3.1 КП составил 0,25±0,01 (до 0,32) у пациентов подгруппы 3.2 - 0,33±0,71 (до 0,86), что не отличалось от данных больных 2-й группы.
В тех случаях, когда удалось исследовать ЦСЖ, ОАЛ соответствовал норме. Уровень белка составил в среднем 0,22±0,05 г/л в подгруппе 3.1 и 0,19±0,04 г/л - в подгруппе 3.2; количество клеток - 4,7±1,2 и 3,1±0,3 в 1 мм3 в соответствующих подгруппах, что не отличалось от данных 2-й группы.
Поскольку асимптомных случаев среди этих пациентов быть не могло, основной задачей консилиумов было определить, является ли неврологическая симптоматика у больных сифилисом проявлениями НС или она обусловлена сопутствующими заболеваниями нервной системы. При последующем математическом анализе удалось выявить признаки, которые, с точки зрения консилиумов, позволяют диагностировать НС без исследования ЦСЖ (частота признаков в подгруппе 3.1 и группе 2 статистически значимо отличается; р 0,05). Среди жалоб — это снижение памяти, слабость в конечностях, онемение в конечностях, шаткость походки и затруднения при выполнении точных движений. Среди объективных признаков - поражение зрительного нерва, страбизм, зрачковые нарушения, поражение лицевого и подъязычного нервов; нарушения чувствительности, парезы в конечностях; значительное усиление или угнетение рефлексов с конечностей, а также анизорефлексия; статическая и динамическая атаксия; расстройства ВНС; когнитивные нарушения. Кроме того, целесообразным оказалось учитывать результаты нетрепонемных серологических тестов (РМП, РСКК и РСКТ). Важным условием подтверждения диагноза «нейросифилис» в таких случаях являлось доказательство развития неврологической симптоматики именно после инфицирования БТ.
В таблице 5.1 представлено сравнение клинических проявлений НС по мнению консилиумов и в случаях верификации диагнозов результатами исследования ЦСЖ. Как видно, в случаях подтверждения диагноза «нейросифилис» разночтений практически не было; в то время как в случаях, когда консилиум принимал решение не диагностировать НС, клинические проявления мало соответствовали группе больных сифилисом с интактной нервной системой. Для предотвращения диагностических ошибок и объективизации полученных клинических данных, особенно при отсутствии возможности использования в условиях дерматовенерологического стационара современных методов нейровизуализации, целесообразно использование специально разработанных компьютерных программ, например, АИС.
Мезенхимный и паренхиматозный нейросифилис
Следует согласиться с мнением авторов, которые считают, что воспалительная реакция в микрососудистом русле, развивающаяся на ранних стадиях сифилиса, вначале может служить улучшению перфузии тканей. Затем в расширенных вследствие воздействия медиаторов воспаления сосудах развиваются процессы, приводящие к образованию микротромбов, выключению части сосудистых ветвей из системы регионарного кровотока и ухудшению циркуляции крови в микрососудистом русле. ДС позволяет обнаружить признаки непосредственного воспалительного повреждения сосудистой стенки мозговых артерий инфекционно-аллергического генеза у больных ранними формами сифилиса, а таюке нарушение регуляции тонуса сосудов со стороны ВНС, формирующееся вследствие действия цитокинов на диэнцефальные структуры [216]. Ангиодистонические проявления у больных с ранними формами сифилиса наиболее часто (67%) проявляются повышением тонуса интракраниальных сосудов, что нередко (56 %) сочетается с увеличением периферического сопротивления [154]. Обнаруживаемые нами при ДС изменения у больных сифилисом принципиально не отличаются от описанных ранее морфологических проявлений сифилитического церебрального васкулита, которые выражаются в поражении КИМ церебральных артерий, сужении просвета сосудов, а также нарушении вегетативной регуляции сосудистой стенки [120, 229]. Бесспорное значение ДС в том, что оно позволяет верифицировать указанные изменения при жизни пациентов.
При проведении ДС в отдельных случаях мы обнаруживали несомненные признаки васкулита, ассоциированного с сифилисом. В таких ситуациях при наличии соответствующей клинической картины возможна диагностика сифилитического васкулита даже при отсутствии данных исследования ЦСЖ у больных с подтвержденным диагнозом «сифилис». У 31,4%) больных в возрасте 54,2±3,33 года выявлялись бляшки в просвете СА. По литературным данным известно, что сифилис может являться непосредственной причиной атеросклероза сосудов или способствовать его прогрессированию [120, 229, 466, 511]. Нередко изменения, найденные при ДС, позволяли уточнить форму НС. Тем не менее, нецелесообразно считать любые патологические изменения церебральных сосудов, обнаруженные при ДС, достаточными для диагностики НС даже у пациентов с доказанным диагнозом «сифилис» при отсутствии других этиологических причин. Предложенные критерии диагностики сифилитического васкулита, возможно, еще предстоит уточнить; однако их использование позволит обеспечить более раннюю диагностику НС и профилактику ОНМК.
На наш взгляд, изучение характера изменений мозгового кровотока при разных формах сифилиса и определение роли цереброваскулярных расстройств в патогенезе НС с позиций современной неврологии и венерологии требует дальнейшего изучения.
При анализе результатов MP-исследований сложилось впечатление, что информативность в целом в диагностике НС может оказаться невысокой и они не могут быть рекомендованы в рутинной практике для подтверждения или исключения диагноза «нейросифилис». Проведение КТ с целью верификации диагноза «нейросифилис» малоинформативно. Направление больных на МРТ, как правило, должно происходить уже после верификации диагноза «нейросифилис» данными исследования ЦСЖ, при этом рентгенолог должен быть информирован о наличии у пациента этого заболевания. Использование MP-методик необходимо для дифференциальной диагностики НС, симулирующего объемное образование ЦНС, а так же для уточнения формы НС. Более надежные результаты достигаются при сочетании МРТ и МРА (ДС). Это позволяет уточнить тактику ведения пациентов и своевременно провести адекватную эффективную терапию.
Перспективными в решении вопросов ранней диагностики функциональных и структурных нарушений в веществе головного мозга при НС считаются диффузионно-взвешенная МРТ, ОФЭКТ и ПЭТ [331; 273, 534, 328]. Однако указанные методики пока не доступны практическому здравоохранению в регионах РФ. Критерии рутинной MP-диагностики различных форм НС нуждаются в доработке.
Комплексное офтальмологическое обследование, очевидно, может быть чрезвычайно ценно в диагностике НС, тем более, что сифилис по-прежнему является одной из причин нарушения зрения [208, 298, 414, 463, 464, 467, 481, 526]. Безусловно, современное офтальмологическое обследование должно быть обязательным не только при установленном диагнозе «нейросифилис», но и во всех случаях сифилиса в связи с высоким риском поражения нервной системы, что подтверждают данные литературы [415, 449, 467, 546]. Нами проанализированы результаты исследования ЗВП у больных сифилисом, а также отдельные случаи проведения лазерной конфокальной томографии диска ЗН и оптической когерентной томографии. Указанные методики позволяют обнаруживать изменения в зрительных путях и диске ЗН, однако критерии отбора больных для такого обследования, равно как и критерии лабораторной диагностики офтальмосифилиса в рамках НС или как самостоятельной формы заболевания нуждаются в уточнении.
При проведении исследования уровня белка S-lOO(ap) и S-IOO(PP), а также ААТ (IgG и IgM), направленных против ганглиозидов асиало-GMl, GM2, GDI a, GDip и GQip, мы не получили статистически значимых различий в исследуемых группах. Обнаруженные в сравнении с группой контроля отличия (в рамках референтных величин) уровня белка S-100 при позднем, менинговаскулярном и манифестном НС требуют дальнейшего изучения. Следует признать, что использование этих маркеров для диагностики НС и дифференциальной диагностики форм этого заболевания в настоящее время нельзя считать достаточно обоснованным.
