Введение к работе
Актуальность темы исследования
Сахарный диабет 2 типа – важнейшая приоритетная медико-социальная проблема во многих странах мира (Кочемасова Т.В., 2000; Емельянов А.Ю. с соавт., 2008; Одинак М.М. с соавт., 2008; Скоромец А.А. с соавт., 2008; Almdal T. et al., 2004). Количество пациентов, страдающих диабетом 2 типа, стремительно растет. Если 20 лет назад численность больных диабетом в мире не превышала 30 млн. человек, то сейчас их уже 285 млн., т.е. почти в 10 раз больше. Еще более стремительно увеличивается доля населения с так называемым «предиабетом» и метаболическим синдромом. Их численность уже сейчас составляет 344 млн. человек (7,9% населения мира). Между тем, именно из этой группы «условно здоровых» лиц ежегодно на 15% увеличивается количество больных сахарным диабетом 2 типа. Согласно данным международной статистики каждые 10 секунд в мире умирает 1 больной диабетом, и вновь заболевают 2 человека; ежегодно умирают около 4 млн. больных (Дедов И.И., 2011; Сунцов Ю.И., с соавт., 2011; Bloomgarden T., 2008).
Не менее важная проблема – сосудистые заболевания головного мозга, вследствие их большой распространенности и серьезной тяжести последствий (Акимов Г.А. с соавт., 1990). По данным Всемирной организации здравоохранения от инсультов ежегодно умирают около 5 млн. человек (цит. по: Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В., 2006; Jackson C. et al, 2009). Несмотря на устойчивую тенденцию по снижению смертности от мозгового инсульта в развитых странах, в Восточной Европе, в том числе и в России, сохраняются крайне высокие показатели смертности. В структуре общей смертности населения церебральный инсульт занимает второе место и лидирует среди причин инвалидизации (Гусев Е.И., Сквор-цова В.И., Крылов В.В., 2007; Kissela B., 2008). Причем замедление снижения смертности многими авторами связывается именно с высоким распространением факторов риска – артериальной гипертензией, сахарным диабетом, сердечными аритмиями, злоупотреблением алкоголя (Помников В.Г., 2010).
Степень разработанности темы
Сахарный диабет 2 типа является самостоятельным модифицируемым фактором риска хронической кардиоваскулярной и цереброваскуляр-ной патологии (Суслина З.А. с соавт., 2007; Дедов И.И., 2011; Bartnik M., 2004). Среди пациентов с диабетом чаще встречаются когнитивные нарушения (Дамулин И.В. с соавт., 2005; Захаров В.В., 2009; Tiehuis A., 2008). Однако, несмотря на огромное число пациентов с диабетом и инсультом, механизмы, лежащие в основе такой предрасположенности, остаются до конца не изученными. Сосудистые осложнения при сахарном диабете ассоциируются с ремоделированием сосудистой стенки в почечных клубоч-
ках, сетчатке, сосудах кишки (Козлов Г.С., 2009; Парфенова Е.В., 2012; Zunker P., 1996). Диабет-индуцированные изменения морфологии сосудов головного мозга практически нигде не описаны и не систематизированы. Основой диагностики микроангиопатии, являющейся предиктором к развитию когнитивных расстройств, в том числе у больных сахарным диабетом могут быть методы нейровизуализации, в частности магнитно-резонансная томография. Клинический интерес представляет также поиск биохимических маркеров крови, ассоциированных с прогрессирующей макроангиопатией и микроангиопатией у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Противоречивость многих проблем патоморфологии сосудистой стенки продолжает во многом зависеть от недостаточного применения биометрических и математических подходов, позволяющих получать более строгие и логически обоснованные доказательства в пользу тех или иных гипотез и теорий, твердо основывать новые положения, отбрасывать малодостоверные представления и предположения. Количественная оценка морфологических изменений стенки сосудов позволяет обосновать закономерности нарушения гемодинамики при сахарном диабете. В литературе появляются данные об активизации воспалительного процесса у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, особенно у пациентов, страдающих ожирением. Опубликованные различными авторами данные описывают воспалительные изменения как раз в жировой ткани (Alexandraki K., 2006), но данных о морфологии воспалительных реакций вещества головного мозга в литературе нет.
Цель исследования
Установить причины и закономерности структурных и функциональных изменений головного мозга пациентов с сахарным диабетом 2 типа, переносящих ишемический инсульт, для совершенствования диагностики, оценки течения, прогноза диабетической энцефалопатии и построения терапевтических программ.
Задачи исследования
1. Оценить влияние сахарного диабета 2 типа на течение ишеми-
ческих инсультов:
- определить значимость вклада традиционно выделяемых факторов
риска в развитие церебральных осложнений диабета;
оценить клинические проявления макро- и микрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа со стороны центральной нервной системы;
сопоставить данные посмертной МРТ и нейроморфологической картины диффузных и очаговых изменений головного мозга при сахарном диабете 2 типа и дисциркуляторной энцефалопатии без анамнеза нарушения обмена углеводов.
-
Сравнить возможности восстановления утраченных неврологических функций у пациентов, переносящих ишемический инсульт на фоне сахарного диабета 2 типа, для разных подтипов инсульта.
-
Определить независимые предикторы смертности, инвалиди-зации, постинсультной зависимости от окружающих у пациентов с мозговым инсультом и сахарным диабетом 2 типа в остром периоде, раннем и позднем восстановительном периоде.
-
Установить диагностическую и прогностическую значимость методов, определяющих параметры мозгового кровотока, выполненных в начале острейшего периода ишемического инсульта.
-
Оценить эффективность проводимой терапии по данным инструментальных исследований.
-
Определить терапевтические цели в стратегии лечения поражений нервной системы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
-
Выявить и изучить морфологические изменения в головном мозге при сахарном диабете 2 типа.
Научная новизна
Впервые проведено сравнительное комплексное обследование пациентов, переносящих различные подтипы ишемического инсульта на фоне сахарного диабета 2 типа и без него, выявлены особенности поражения головного мозга на фоне диабета. У пациентов исследуемых групп определена летальность в остром периоде инсульта и по прошествии года наблюдения, найдены основные закономерности восстановления утраченных функций у пациентов, перенесших инсульт на фоне сахарного диабета 2 типа, определены предикторы неблагоприятного и благоприятного исходов ишемического инсульта на фоне диабета, установлены ультразвуковые признаки развития микроангиопатии в сосудистом русле головного мозга при сахарном диабете. Впервые проведено комплексное морфологическое исследование изменений вещества головного мозга и сосудистой стенки артерий мозга у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, обнаружены признаки воспалительных изменений в виде макрофагально-моноцитарной инфильтрации, выявлена тенденция изменения фенотипа макрофагов с М2-типа, характерного для резидентных макрофагов нервной ткани при обычных условиях, на М1-тип, характеризующийся выраженной воспалительной и повреждающей активностью. Проведен сравнительный анализ изменений в сосудистой стенке при энцефалопатии на фоне сахарного диабета и без него. Выявлено существенное различие в течении дегенеративных процессов в средней и внутренней оболочке сосудистой стенки при сахарном диабете 2 типа, проявляющееся в эшелонированном стенозиро-вании просвета сосудов без образования типичных атеросклеротических бляшек. Показано, что при инсульте на фоне сахарного диабета 2 типа характерно развития очагов глиоцитопении. Получено морфологическое доказательство диффузной аксонопатии в головном мозге, схожее с пораже-
нием периферических нервов при СД2. С целью доказательной базы наличия объективных признаков поражения нервной системы при сахарном диабете применены клинические, ультразвуковые, лучевые и морфологические методы исследований.
Теоретическая и практическая значимость
Показаны различия механизмов повреждения ткани головного мозга у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без него. Определен вклад различных факторов риска в развитие осложнений течения ишемического инсульта при диабете. Обнаружена гетерогенность структуры подтипов ишемиче-ского инсульта в зависимости от наличия у пациента сахарного диабета 2 типа, проявляющаяся в преобладании лакунарного подтипа ишемического инсульта.
Определены возможности ультразвуковой допплерографии и магнитно-резонансной томографии в диагностике церебральной микроангио-патии при сахарном диабете 2 типа. Показано, что комплексное использование лабораторных методов исследования содержания фибриногена, ли-попротеидов низкой плотности, глюкозы крови, а также данных, полученных при магнитно-резонансной томографии и ультразвуковой допплеро-графии повышает точность диагностики осложнений со стороны системы микроциркуляции при диабете. Наличие микроангиопатии, в свою очередь, влияет на исходы перенесенного ишемического инсульта.
Показано, что когнитивные нарушения у пациентов с инсультом и сахарным диабетом 2 типа развиваются раньше, чем в популяции пациентов без диабета. Определены сроки развития когнитивных нарушений, что позволит вовремя начинать профилактические мероприятия, направленные на сохранение интеллектуальных функций у пациентов с сахарным диабетом.
Выявлено развитие воспалительных изменений в ткани мозга при сахарном диабете 2 типа, проявляющееся увеличением числа резидентных макрофагов, сменой фенотипа макрофагов с преимущественно М2-типа, характеризующегося саногенетической направленностью на М1-тип, типичного для процессов воспалительного повреждения.
Показано, что изменения сосудистой стенки прецеребральных и церебральных артерий при диабете носят особый характер, отличный от дегенеративно-дилатационного поражения. Это проявляется в виде выраженной гиперплазии соединительной ткани интимы, приводящей со временем к эшелонированному сужению внутреннего просвета мозговых артерий и выраженной хронической гипоксии ткани мозга. Учитывая, что при данном варианте изменений сосудистой стенки артериальная гипер-тензия кроме патологического может иметь компенсаторный характер, применение антигипертензивной терапии характеризуется рядом особенностей: не следует у пациентов с сахарным диабетом добиваться быстрого снижения артериального давления до целевых цифр, так как в данном слу-
чае на фоне усиливающейся гипоксии будут быстрее развиваться когни
тивные нарушения. Группы антигипертензивных препаратов должны вы
бираться с учетом воздействия на активированную ренин-
ангиотензиновую и альдостероновую систему, а также быть максимально
метаболически нейтральными, для уменьшения риска повышения секре
ции инсулина.
Обнаружена гетерогенность изменений ткани головного мозга при сахарном диабете 2 типа. Показано, что кроме очагов глиоза при инсульте на фоне диабета характерно развитие очагов элективного некроза и микрополостных образований, которые выявляются при магнитно-резонансной томографии в Т2-взвешенном режиме и особенно при FLAIR режиме.
Определена природа развития так называемых амилоидных телец, которые в большом количестве определялись у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при микроскопических исследованиях секционного материала головного мозга. По данным световой и электронной микроскопии следует считать, что амилоидные тельца представляют собой белки аксоплазмы, излившейся из поврежденных аксонов и претерпевшие значительные модификации, которые повлекли за собой выраженные изменения их тинктори-альных свойств.
Положения, выносимые на защиту
-
Сахарный диабет 2 типа является независимым фактором риска развития цереброваскулярной болезни. При этом развитие поражения вещества головного мозга имеет отличия от дисциркуляторной энцефалопатии без нарушения обмена углеводов.
-
В основе поражения головного мозга при сахарном диабете 2 типа лежат несколько патогенетических факторов: макро- и микроангиопа-тия, определяющие хроническое гипоксическое состояние, нарушение структур гематоэнцефалического барьера, экспрессия макрофагаль-но/микроглиальной реакции в ткани головного мозга, проникновение в ткань мозга иммунокомпетентных клеток моноцитарного ряда, смена М2 фенотипа макрофагов на М1 фенотип.
-
Наличие сахарного диабета 2 типа влияет на структуру развития подтипов ишемического инсульта. Чаще при диабете развивается лакунар-ный подтип инсульта. Риск развития атеротромботического подтипа инсульта не зависит от наличия диабета.
-
Выживаемость пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение острого периода инсульта зависит от подтипа инсульта. При атеротромбо-тическом подтипе прогноз неблагоприятный вне зависимости от наличия диабета.
-
В основе морфологических изменений головного мозга при сахарном диабете лежат процессы первичной нейродегенерации за счет гли-козилирования белков, и вторичной нейродегенерации за счет выраженного макрофаг-зависимого воспаления и хронической циркуляторной гипоксии.
Личное участие автора
Автором лично было проведено комплексное клинико-
инструментальное обследование 557 пациентов, перенесших ишемический инсульт на фоне сахарного диабета 2 типа или без него, с использованием неврологического, инструментального и нейропсихологического обследований. В ходе сбора материала соискателем проводились анализ и оценка результатов методов нейровизуализации, ультразвуковых методов исследования мозгового кровотока, проведено нейропсихологическое обследование пациентов, включенных в исследуемые группы. Автор принимал непосредственное участие в сборе материала для патоморфологического исследования головного мозга от 27 умерших в результате сосудистых осложнений на фоне сахарного диабета 2 типа. Соискателем был проведен анализ и статистическая обработка полученных результатов. Автором самостоятельно написан текст диссертации и автореферата, подготовлены слайды для апробации и защиты.
Апробация работы
Основные результаты проведенных исследований доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Инсульт, как глобальная проблема XXI века» (Санкт-Петербург, 2011), на 11 Всероссийской научно-практической конференции "Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2012), на 19 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012), на X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород, 2012), на заседании Санкт-Петербургского отделения Всероссийского общества неврологов (Санкт-Петербург, 2012), на III ежегодной Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы цереброваскулярной патологии» (Кемерово, 2013), на XIII, XIV, XV Российских научно-практических конференциях «Давиденковские чтения» (Санкт-Петербург, 2011, 2012, 2013), на Конгрессе неврологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального Округа РФ совместно с выездным Президиумом Всероссийского Общества Неврологов с международным участием «Инновации в клинической неврологии в 2012 году» (Санкт-Петербург, 2012), на 22nd Meeting of the European Neurologist Society (Прага, Чехия, 2012), на I межрегиональной научно-практической конференции «Достижения нейронаук: теория и практика» (Нижний Новгород, 2013), на школе неврологов Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 2013), на научно-практической конференции «Актуальные проблемы практической неврологии и доказательная медицина» (Курск, 2013), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней (терапия полиморбидного больного)» (Санкт-Петербург, 2013), на заседании Санкт-Петербургского общества морфологов (патологоанатомов) (Санкт-Петербург. 2013), на 14 межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» с обсуждением смежных вопросов неврологии, психологии и педагогики (Новосибирск, 2013), на III
межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы практической неврологии и психиатрии» (Нижний Новгород, 2013), на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Спорные вопросы неврологии» (Новосибирск, 2013), на XV Всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (Москва, 2013), на Всероссийской научно-практической конференции «Дегенеративные и сосудистые заболевания нервной системы» (Санкт-Петербург, 2013).
Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном совещании кафедр нервных болезней, общей терапии №2, патологической анатомии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» Министерства обороны Российской Федерации (протокол №16 от 14.01.2014 г.).
Публикации
По теме исследования опубликовано 67 печатных работ, (в том числе 14 в журналах рекомендованных ВАК). Диссертация выполнена в рамках научно-исследовательской работы “Искусство” №VMA 03.12.1113/0215.
Достоверность и обоснованность результатов исследования
Результаты диссертационного исследования достоверны и обоснованы, что обеспечивается репрезентативностью выборок, использованием комплекса валидных методов изучения, адекватных цели и задачам исследования, корректным применением современных медико-статистических методов обработки данных.
Внедрение результатов работы
Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу клиники нервных болезней им. М.И. Аствацатурова ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ. Основные научно-практические положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедрах нервных болезней и патологической анатомии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ со слушателями подготовки и усовершенствования врачей при изучении вопросов диагностики и лечения цереброваскулярной патологии.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 254 страницах машинописного текста (из них 213 страниц аналитического текста), состоит из введения, пяти глав, заключения выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 153 отечественных и 189 иностранных источников, и приложений. Работа иллюстрирована 95 рисунками, 31 таблицей и 4 диаграммами.
