Введение к работе
Актуальность темы. В 90 голы XX столетия была со мана новая концепция синдрома Гийсна-Барре (С!Б), которая рассматривает его как гетерогенное имму-нооиосредованное заболевание, включающее как типичные, гак и атипичные варианты (McKhann CM. et al.. 199!. 1993. Ilahn A.F. et al.. 1993. Hu R.A., Rees .1.11..
1994. Ho T.W. etal., 1995. 1999. ReesJ.H. et al.. 1995, Sobue G. el al., 1997, Bosch K.P..
199Ь, Van der Meche etal., 2001 J. Этот клинический полиморфизм затрудняет раннее распознавание болезни и своевременное назначение патогенетического лечения (Gmson К..С, RopperA.11., 2001).
В последние годы были разработаны злектрофизиологнческие критерии для диагностики СГБ (Asbury A.K... Cornblath D.R., 1990. Bromberg M.B., 1991. Van der Meche. 1995). Однако іребуег уточнения наличие взаимосвязи между обнаруженными электрофизиологическими изменениями в периферической нервной системе и формированием различных клинических вариантов.
Известно, что некоторые инфекционные возбудители специфически связаны с развитием аксональной или демиелинизирующей полиневропатии (Rees J.H. et al.,
1995, Irie S et at., 1996, Visser L.H., 1996, Jacobs B.C. et al., 1997, 1998, Mori M. et al.,
2000, Vittorio G., 2001). Вопрос о роли предшествующих факторов (инфекционных и
неинфекциошшх) для течения и формирования отдельных кдинико-
иммуполої ических вариапюв СГБ изучены недосіаточно.
Г> последние годы описан большой спектр аутоантител к белкам периферическою мис інші и кии лиошлам миелиповой оболочки и аксональной мембраны периферических нервов (Richard И. etal., 1990, Koski C.L., 1990, 1994, Giovannoni G et al . 1996. Kusunoki S.. 1998). Уточняются механизмы, приводящие к повреждению периферического нерва. Изучается роль в 'этом процессе пропоспалительпых (11.-1. 11,-2. 1L-6 lFN-a, IFN'-y, TNF-a) и анзивоспалительных цитокинов (1L-10, II.-ІЗ, l'GI'43, ll.-IRa), матриксных металлопротеиназ и неспецифических факторов воспаления (Dinarello С.А.. 1995. ShariefM.K. ct al., 1997, Sivicri S et al., 1997, llohnoki К et al.. 1998. Zhu J et al.. 1998. Pulzu G.A et al.. 2000. Press R et al.. 2001).
Проведённые рандомизированные исследования показали высокую эффективность применения иммуноглобулина G (Van der Meche 1992, Plasma Fx-ehanjie/Saiuioglobm GuiUain-Вапч: Syndrome 1 rial Group. 199". Dalakas M.C.. 1997. 1999. Wollinsky K.I[. et al.. 2001). В нашей стране лечение С!"Б высокими лозами иммуноглобулина G не проводили. Отдельные механизмы терапевтического действия иммуноглобулина G, такие как изменения синтеза провоспалительных цитокинов изучены недостаточно (Auk-rust Р et al.. 1994, 1999, Mcnezes М.С. et al., 1997, Tekeu! H. et al.. 1998. Sewell W.A etal.. 1999. ShariefM.K. eta!.. 1999, Van dre Meche et aL 2000).
Промені запоздалой диагностики заболевания остаётся достаточно высоким, а неоднозначность патогенетических механизмов осложняет выбор адекватной терапии. . Іеіадьность при СІ Б составляет 5-10% и ряд больных (16%) имеют тяжёлые осіаточш.іе проявления заболевания, ограничивающие их медицинскую и социальную реабилитацию.
Всё сказанное оправдывает проведение дальнейших исследований, нацеленных на уточнение клинических особенностей и патогенеза СГБ. Актуальность исследования определяется также подбором патогенетически обоснованных способов лечения больных с СГБ.
Цель исследования: выяснить клинико-электрофизиологические и патогенетические особенности синдрома Гийена-Барре с целью улучшения диагностики и своевременного назначения патогенетического лечения. Оценить эффективность применения высоких доз отечественного иммуноглобулина G у такой категории больных.
Задачи исследования:
1. Изучить клиническую картину демиелинизирующих и акеональных вариан
тов синдрома Гийена-Барре на основании собственных наблюдений, используя со
временные международные критерии диагностики этого заболевания.
-
Описать электрофизиологические характеристики и провести клинико-электрофизиологические сопоставления различных вариантов синдрома Гийена-Барре.
-
Уточнить факторы (инфекционные и неинфекционные), предшествующие развитию синдрома Гийена-Барре и влияние их на течение и формирование различных клинических фенотипов.
-
Исследовать функциональную активность нейтрофилов периферической крови и оценить их роль в воспалительном процессе у больных с синдромом Гийена-Барре.
-
Определить роль активности провоспалительных и антивоспалительных ци-токинов в сыворотке крови у больных с синдромом Гийена-Барре для течения заболевания.
-
Оценить эффективность применения высоких доз отечественного иммуноглобулина G для внутривенного введения у больных с синдромом Гийена-Барре на основании клинических данных, динамики изменений уровня провоспалительных и антивоспалительиых цитокинов.
-
Сопоставить эффективность лечения отечественным иммуноглобулином G с другими патогенетическими методами терапии (плазмаферезом).
Научная новизна. На основании комплексного клинико-
электрофизиологического, биохимического и иммунологического исследования изучены особенности клинических проявлений синдрома Гийена-Барре, подтверждено существование клинических и электрофизиологических вариантов заболевания. При каждом варианте уточнены клинические и электрофизиологические особенности, а также изменение состава ликвора, которые необходимо учитывать для своевременной диагностики заболевания.
Выяснено значение предшествующих факторов, в частности, вирусной инфекции в формировании различных вариантов синдрома Гийена-Барре.
С новых позиций изучен патогенез синдрома Гийена-Барре: уточнена роль провоспалительных и антивоспалительных цитокинов и характер изменений функциональной активности нейтрофилов в сыворотке крови на разных фазах заболевания.
Впервые применено патогенетическое лечение СГБ высокими дозами отечественного иммупої лобулина G для внутривенного введения и доказана эффективность такого лечения.
Показано модулирующее влияние отечественного иммуноглобулина G для внутривенного введения на уровень провоспалительных и антивоспалительных цитокинов периферической крови при синдроме Гийена-Барре.
Теоретическая и практическая значимость работы. Углублены и расширены представления о роли провоспалительных (IL-8, IFN-a, IFN-y) и антивоспалительного (IL-IRa) цитокинов в патогенезе заболевания, что может быть использовано для обоснования цитокиновой иммуномодулирующей терапии. Установлено снижение функционального резерва нейтрофилов периферической крови продуцировать супероксидные радикалы, что может указывать на наличие воспалительных измене-
пий и периферической нервной системе при СТБ. Обоснованы направления патоге
нетического лечения СГЪ\ "
Практическое лтчение работы заключается в выявлении клинико-хтекгрофпзио.тогической гетерогенности СГБ. Это заболеваьие включает как де-мислишпирующие. так и аіссональньїе варианты с различными типичными и атипичными субтипами. Необходимость выделения демиелинизируюших и аксональ-пы\ вариантов СГБ обосновано различиями тяжести, течения, прогноза заболевания и особенностями патогенетического лечения. Разработанные клинические и злек-ірофігзиологические критерии могут быть использованы для ранней диагностики и дифференциации СГБ. Электрофизиологические критерии являются наиболее значимыми, чем клинические, для разграничения демиелинизируюших и аксональных варпантоз СГБ с их различными субтилами. Разработано я обосновано лечение СГБ высокими дозами отечественного иммуноглобулина О.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Синдром Гийена-Барре включает гетерогенную группу острых иммуноопос-редонанных невропатий с монофазным течением и различными клиническими фенотипами.
-
Причиной клинической и электрофизиологической неоднородности СГБ могут являться различные предшествующие инфекционные факторы (вирусные и бактериальные).
-
Иммуноопосредованное поражение периферической нервной системы при СГБ сопровождается изменением функциональной активности пейтрофидов. что можег бьм ь использовано для мониторнронания течения выраженности воспали-іе.іьпьіч изменений в периферических нервах при С1 Б.
4 Одним из патогенети іеских механизмов, приводящих к поражению периферической нервной системы при СГБ является изменение баланса провоспалигель-ных и ашивоспалительных цигокинов
5. Терапией выбора при СТБ является назначение высоких доз человеческого иммушл добудила G, который обладает отчётливым цнтокпновым пммуномодуди-р>1оп1нм действием.
Апробация работы и публикации. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на паучгых конференциях и симпозиумах: на научно-практической конференции врачей-неврологов Ленинградской области (СПб. 2000); на заседаниях ассоциации неврологов С.Петербурга (2001); научно-практической конференции врачей-незро.тогов Пскова и Псковской области (Псков, 2001): на 3-ем Международном конгрессе Всемирного общества по изучению нершю-мышечныч заболеваний (Неаполь, Италия, 1998) и на 24-ом и 25-ом Международных симпозиумах по мышечным болезням (Оксфорд, Англия, 1999, 2001).
По теме диссертации опубликовано 15 научных работ.
Внедрение результатов в практику. Рекомендации по тактике ведения и лечения больных с СГБ внедрены в практическую работу городской хчюгопрофиль-иой больницы М'2 С.-Петербурга, клиники неврологии и нейрохирургии СПбГМУ им. акал. И.П. Павлова, отделений неврологии Ленинградской Областной клинической больницы, Александровской больницы С.-Петербурга, Псковской областной клинической больницы.
Полученные научные и практические данные об особенностях клиники, диагностики, патогенеза и лечения СГБ включены в лекции и практические занятия для студентов, клинических ординаторов, врачей и слушателей курса постдипломного обучения кафедры неврологии и нейрохирургии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на232етраницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с характери-
стикой собственного материала и методов исследования, трёх глав с результатами собственных клинических исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована >С> таблицами и ІЗ рисунками. Указатель литературы включает 3 Ь ^ источников, из них f работы отечественных и 3 /5 зарубежных авторов. Приведено 6 клинических наблюдений.
