Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Современная организация лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией (обзор литературы) 14
1.1 Распространенность эпилепсии у женщин 14
1.2 Особенности течения и лечения эпилепсии у женщин 17
1.3 Фармакогенетика вальпроатов 23
1.4 Противоэпилептические препараты и тератогенез 26
1.5 Особенности ведения женщин, страдающих эпилепсией, на этапах планирования, ведения беременности, родов и послеродового периода 33
1.6 Социальные аспекты женской эпилепсии 43
1.7 Организация лечебно-диагностической и медико-социальной помощи больным эпилепсией 50
Глава 2. Материалы и методы исследования 53
2.1 Материалы исследования 53
2.2 Общая характеристика объекта исследования 55
2.3 Методы исследования 62
Глава 3 Клинико-лабораторная характеристика идиопатической, симптоматической, криптогенной эпилепсии у женщин фертильного возраста 73
3.1 Клинико-лабораторная характеристика идиопатической эпилепсии 73
3.2 Клинико-лабораторная характеристика симптоматической эпилепсии 81
3.2.1 Клинико-лабораторная характеристика посттравматической эпилепсии 88
3.2.2 Клинико-лабораторная характеристика эпилепсии на фоне врожденных пороков развития головного мозга 92
3.2.3 Клинико-эпидемиологическая характеристика параинфекционной эпилепсии 99
3.2.4 Клинико-лабораторная характеристика постинсультной эпилепсии 108
3.2.5 Клинико-лабораторная характеристика эпилепсии на фоне объемных образований головного мозга 113
3.2.6 Клинико-лабораторная характеристика эпилепсии на фоне мезиального темпорального склероза 118
3.2.7 Клинико-лабораторная характеристика эпилепсии на фоне наследственных заболеваний с поражением ЦНС 123
3.2.8 Клинико-лабораторная характеристика постгипоксической и постоперационной эпилепсии 128
3.3 Клинико-лабораторная характеристика криптогенной эпилепсии 130
Глава 4 Особенности противоэпилептической терапии и частота встречаемости нежелательных лекарственных явлений у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией, с позиции персонализированной медицины 140
4.1 Общая характеристика противоэпилептической терапии 140
4.1.1 Противоэпилептическая терапия идиопатической эпилепсии 145
4.1.2 Противоэпилептическая терапия симптоматической эпилепсии 149
4.1.3 Противоэпилептическая терапия криптогенной эпилепсии 159
4.2 Оценка нежелательных лекарственных явлений на фоне противоэпилептической терапии 163
4.3 Анализ изменений противоэпилептической терапии 167
4.4 Фармакоэкономическое обоснование подбора суточной дозы вальпроатов с использованием терапевтического лекарственного мониторинга 172
Глава 5 Исследование частоты встречаемости, зависимости уровня вальпроевои кислоты в крови и нежелательных лекарственных явлений от носительства полиморфных аллельных вариантов гена CYP2C9 изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени 176
Глава 6 Особенности предгравидарной подготовки и ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией 196
Глава 7 Качество жизни, уровень социально-трудовой и семейной адаптации женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией 218
Глава 8 Оценка организации лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, на примере г.Красноярска 230
Глава 9 Модель организации лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, и протоколы лечебно-диагностических мероприятий в периоды предгравидарной подготовки, беременности и послеродового периода 243
9.1 Протоколы лечебно-диагностических мероприятий для женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией, в периоды предгравидарной подготовки, беременности и послеродового периода 243
9.2 Модель организации лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, с позиции персонализированной медицины 257
Заключение 276
Выводы 290
Практические рекомендации 293
Список сокращений и условных обозначений 295
Список литературы 298
Приложения 339
Приложение А (Анкета для пациенток) 339
Приложение Б (Анкета для экспертов) 343
- Противоэпилептические препараты и тератогенез
- Клинико-лабораторная характеристика эпилепсии на фоне наследственных заболеваний с поражением ЦНС
- Качество жизни, уровень социально-трудовой и семейной адаптации женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией
- Протоколы лечебно-диагностических мероприятий для женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией, в периоды предгравидарной подготовки, беременности и послеродового периода
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Эпилепсия считается одним из наиболее распространенных психоневрологических заболеваний и регистрируется с частотой до 1 % населения (R. Kale, 2002). При этом, более 25 % больных эпилепсией составляют женщины детородного возраста (И. А. Жидкова, 2012). Физиологические, психологические и гормональные различия между женщиной и мужчиной обусловливают дифференцированный подход к лечению эпилепсии в зависимости от пола пациента (M. J. Morrell, 1999). Специфика эпилепсии у женщин обусловлена рядом структурно-функциональных особенностей гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы с суточным и месячным циклическими ритмами, сопровождающимися многообразными изменениями в организме женщины; присущими только ей физиологическими периодами жизни: беременность, роды, лактация (П. Н. Власов, 2001]. Эпилептические приступы и длительный прием противоэпилептических препаратов (ПЭП) могут приводить к нарушениям в репродуктивной сфере женщины: эндокринным, гормональным, сексуальным нарушениям, снижению фертильности (В. А. Карлов, 2004; 2006; П. В. Власов, 2013). Считается, что многие нежелательные лекарственные явления ПЭП генетически детерминированы (P. Camfield, 2006; G. Zaccara, 2007). Вклад генетических факторов в развитие нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ) является дискутабельным. Остаются открытыми и требуют дальнейшего углубленного изучения проблемы влияния эпилептических приступов и ПЭП на фертильность, течение беременности, родов, лактацию, тератогенез, здоровье будущего ребенка (И. А. Жидкова, 2012).
Эпилепсия, как одно из наиболее стигматизирующих заболеваний, существенно осложняет перспективу замужества и создания семьи, а важнейший для каждой женщины вопрос – возможность иметь ребенка – обусловливает возникновение тяжелой психотравмирующей ситуации (D. Buck, 1999; P. C. Salgado, 2002). Эпилепсия и беременность – огромная часть проблемы женской эпилепсии (П. Н. Власов, 2001; В. А. Карлов, 2006). За последние 20 лет отмечается четырехкратное увеличение числа беременностей и родов у больных эпилепсией женщин в России (П. Н. Власов, 2005). В мире ежегодно около 0,3–0,7 % новорожденных из всего числа детей рождаются от матерей, больных эпилепсией (O. Katz, 2006; T. Tomson, 2007). Важной является проблема тератогенного влияния ПЭП, а практические неврологи не всегда обладают достаточной информацией для правильного и адекватного ведения таких пациенток (И. А. Жидкова, 2010; В. М. Школьник, 2010).
В большинстве зарубежных стран функционируют национальные и международные регистры беременности и эпилепсии, которые позволяют централизовать и систематизировать информацию о безопасности ПЭП и дать реальное представление о состоянии проблемы, большое значение уделяется мероприятиям по социально-медицинской реабилитации женщин, страдающих эпилепсией (И. А. Жидкова, 2010).
В настоящее время общероссийский регистр отсутствует, хотя исследовательские работы по течению эпилепсии во время беременности, врожденным порокам развития (ВПР) у детей, матери которых принимали ПЭП во время беременности, в различных регионах страны (Москва и Московская область, Самарская область, Санкт-Петербург и др.) проводятся достаточно активно (М. Я. Киссин, 2005; В. А. Михайлов, 2007; В. В. Архипов, 2008; М. А. Златорунская, 2010; Г. В. Одинцова, 2012). Это еще раз подчеркивает важность оптимизации лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам детородного возраста, страдающим эпилепсией.
Цель исследования: изучить клинико-диагностические и медико-социальные аспекты эпилепсии у женщин фертильного возраста и на научной основе разработать модель организации лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, с позиции персонализированной медицины.
Задачи исследования
-
Изучить клинико-лабораторную характеристику идиопатической, симптоматической, криптогенной эпилепсии у женщин фертильного возраста.
-
Выявить особенности противоэпилептической терапии и проанализировать частоту встречаемости нежелательных лекарственных явлений у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией, с позиции персонализированной медицины.
-
Определить частоту встречаемости полиморфных аллельных вариантов гена CYP2C9 изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени и выявить корреляционные связи их носительства с уровнем вальпроевой кислоты в крови, а также нежелательными лекарственными явлениями.
-
Изучить особенности предгравидарной подготовки и ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией с позиции невролога-эпилептолога.
-
Оценить качество жизни, уровень социально-трудовой и семейной адаптации женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией.
-
Оценить организацию лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, на примере г. Красноярск.
-
Разработать модель организации оказания специализированной неврологической помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, с позиции персонализированной медицины, включая протоколы лечебно-диагностических мероприятий в периоды предгравидарной подготовки, беременности и послеродового периода.
Научная новизна. Впервые выявлены корреляционные связи риска кумуляции вальпроевой кислоты в крови, развития серьезных НЛЯ и тератогенного потенциала вальпроатов при приеме средне-терапевтических доз от носительства полиморфных аллельных вариантов гена CYP2C9 изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени у женщин фертильного возраста. Проведен комплексный лечебно-диагностический и социально-гигиенический анализ различных форм эпилепсии, особенностей предгравидарной подготовки и ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин фертильного возраста. Изучены особенности противоэпилептической терапии и частота встречаемости НЛЯ у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией, с позиции персонализированной медицины. Выявлены основные проблемы организации лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией (на примере г. Красноярска). Научно обоснован комплекс структурно-функциональных мероприятий по повышению качества и доступности лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией.
Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные данные клинико-лабораторной характеристики идиопатической, симптоматической, криптогенной эпилепсии, особенностей противоэпилептической терапии, предгравидарной подготовки и ведения беременности, родов и послеродового периода, НЛЯ, связи уровня вальпроевой кислоты в крови и НЛЯ с носительством полиморфных аллельных вариантов гена CYP2C9 изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией, послужили основой для разработки мероприятий по усовершенствованию лечебно-диагностической и медико-социальной помощи пациенткам с данной патологией. С использованием фармакогенетических технологий и терапевтического лекарственного мониторинга реализован механизм индивидуального подбора дозы ПЭП и профилактики НЛЯ, в том числе ВПР у плода. Научно обоснована, разработана и апробирована модель комплексной организации оказания специализированной неврологической помощи, включающая структурные и функциональные изменения. Реализован комплексный подход ведения пациенток с эпилепсией специалистами различного профиля (неврологами, врачами функциональной диагностики, рентгенологами, участковыми терапевтами, педиатрами, врачами общей врачебной практики и др.). Усовершенствованы и внедрены в практическое здравоохранение протоколы планирования и ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией. Практическая ценность работы подтверждена разработкой и внедрением результатов исследования, протоколов в практическое здравоохранение на городском, краевом и межрегиональном уровнях (Красноярский край, Республика Удмуртия, Республика Саха (Якутия), Иркутская область, Читинская область, Томская область).
Положения, выносимые на защиту
-
Риск кумуляции вальпроевой кислоты в крови и развития серьезных нежелательных лекарственных явлений со стороны центральной нервной системы, эндокринной системы, органов кроветворения при приеме средне-терапевтических доз вальпроатов у женщин фертильного возраста обусловлен носительством мутантных полиморфных аллельных вариантов гена CYP2C9 изофермента 2С9 цитохрома печени Р450.
-
С позиций персонализированной медицины тератогенный потенциал препаратов вальпроевой кислоты у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией, связан с уровнем их генетически детерминированного метаболизма в печени и гомо- и гетерозиготного носительства мутаций генов фолатного цикла.
-
Адекватный подбор противоэпилептической терапии больным эпилепсией женщинам фертильного возраста позволяет обеспечить им низкий уровень инвалидизации и удовлетворительную социально-бытовую адаптацию.
-
Организация лечебно-диагностической и медико-социальной помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, имеет значительные резервы для повышения ее качества за счет внедрения персонализированного подхода к противоэпилептической терапии и прогнозированию риска развития серьезных нежелательных лекарственных явлений.
Степень достоверности и апробация результатов работы.
О достоверности результатов работы свидетельствуют достаточный объем выборки (352 человека), адекватные методы статистической обработки результатов исследования, использование лицензионных программ SPSS 16.0, STATISTICA 7.0. Основные результаты работы доложены и обсуждены на: Юбилейной Сибирской конференции, посвященной 10-летию Красноярского краевого общества клинических нейрофизиологов (Красноярск, 2008); Всероссийской конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России, посвященной 25-летию организации кафедры клинической фармакологии ММА им. И. М. Сеченова» (Москва, 2009); VII Международной конференции «Проблемы демографии, медицины и здоровья населения России: история и современность» (Москва, 2009); Всероссийской юбилейной конференции «Актуальные проблемы клинической неврологии» (Москва, 2009); II Сибирской конференции, посвященная 80-летию профессора, д. м. н. В. А. Руднева (Красноярск, 2010); II Международной конференции Информация о лекарственных средствах – качественному использованию лекарственных средств (Казань, 2010); II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010); IV научно-практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в медицине» (Хургада, Египет, 2010); VI, VII, VIII Всероссийских конференциях «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2011, 2013–2014); Межрегиональной конференции «Молекулярные основы персонификации лекарственной терапии» (Новосибирск, 2011); Всемирном конгрессе предиктивной, превентивной и персонализированной медицины (European Association for Predictive, Preventive and Personalised Medicine (EPMA)-World Congress, Бонн, Германия, 2011), Международном конгрессе Moderne aspekte der prophylaxe, Behandlung und rehabilitation (Internationaler medizinischer kongress Euromedica Hannover, Ганновер, Германия, 2012), ХI Межрегиональной конференции с обсуждением смежных вопросов неврологии и лучевой диагностики «Фундаментальная наука и технологии – перспективные разработки» (Москва, 2013); XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2013); совместном заседании проблемной комиссии «Нейронауки» и «Общественное здоровье и здравоохранение» ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (протокол от 17.03.2014 г. № 2).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 46 печатных работ, в том числе в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки России для публикации основных результатов диссертаций – 15, в международных англоязычных журналах – 3. Подготовлены и опубликованы монография «Эпилепсия и беременность», учебные пособия для последипломного образования врачей «Туберозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла», рекомендованное УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России для последипломного образования врачей, учебное пособие «Клинико-генеалогический анализ», утвержденное ЦКМС ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 345 страницах и состоит из введения, 9 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Библиография содержит 401 источник, из них 155 отечественных и 246 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 37 таблицами и 48 рисунками.
Личный вклад автора. Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме, медицинской документации, динамическое клиническое неврологическое наблюдение всех пациенток, оценены результаты дополнительных методов диагностики (видео-ЭЭГ-мониторинг, МРТ, молекулярно-генетическое исследование, терапевтический лекарственный мониторинг и др.), осуществлено нейропсихологическое тестирование, социологическое анкетирование пациенток и экспертов, изучено качество жизни обследуемых. Автором проведен анализ медицинской документации обследуемых, создан и ведется регистр беременностей у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией, проведен статистический анализ полученных данных, сформулированы выводы и опубликованы результаты работы в научных изданиях, осуществлено их внедрение в практику здравоохранения и в учебный процесс медицинских вузов.
Противоэпилептические препараты и тератогенез
Риск ВПР у детей, рожденных от матерей, получавших ПЭП во время вынашивания беременности, в 2-3 раза выше по сравнению с таковым в общей популяции [22, 86, 193, 209, 388]. Это обусловлено тератогенным потенциалом ПЭП. Тератогенное действие ПЭП приводит к возникновению различных аномалий развития плода, причем характер ВПР определяется сроком беременности, химической структурой ПЭП, способностью их проникать через плацентарный барьер, дозой препарата, генетически обусловленной скоростью его метаболизма в организме матери [28, 209].
Несмотря на большое число проведенных исследований, до настоящего времени биологический механизм, лежащий в основе связи между ПЭП и ВПР, не известен. Наиболее выраженным эмбриотоксическим действием обладают эпоксид-метаболиты ПЭП: свободные радикалы эпоксидов связываются с нуклеиновыми кислотами и протеинами. Негативно влияя на синтез дезоксирибонуклеиновой (ДНК) и рибонуклеиновой (РНК) кислот, они нарушают механизмы транскрипции и трансляции генетической информации, деления и миграции клеток плода [190]. Карбамазепин и фенитоин индуцируют образование промежуточных эпоксидов [199, 210], которые могут препятствовать синтезу ДНК и органогенезу [210]. Низкий уровень эпоксид-гидролазы и ферментов, разрушающих свободные радикалы, также является потенциально тератогенным фактором [309]. Политерапия несколькими ПЭП ассоциирована с более высоким риском ВПР в сравнении с монотерапией [383, 389].
Ферменты, ответственные за метаболизм ПЭП, и полиморфные аллельные варианты генов, их кодирующие, являются одним из факторов, которые также модулируют развитие и вызывают эмбриотоксичность - скорость и различия в метаболической инактивации могут увеличить уровень ПЭП в сыворотке крови до эмбриотоксического порога. Например, токсичность фенитоина зависит от деятельности эпоксидгидролазы, т. е. оксидазы арена [236], или дефицита изофермента CYP2C19 цитохрома Р450 печени. Токсичность вальпроатов увеличивается при дефиците орнитин транскарбамилазы. Лекарственная конкуренция или индукция микросомальных ферментов может изменить уровень ПЭП в сыворотке крови и увеличить риск ВПР [296].
Роль ишемии и реперфузии в повреждении тканей при формировании ВПР нервной трубки активно обсуждается в последние годы. Во время ишемии внутриклеточная ксантин-дегидрогеназа превращается в ксантин-оксидазу, которая метаболизирует пурины в мочевую кислоту. Побочными продуктами этой реакции являются супероксид-радикалы, приводящие к повреждению тканей прямо или косвенно. Например, судорожные приступы приводят к гипоксии. Более высокий уровень ВПР продемонстрирован у женщин с эпилепсией без лечения и без контроля над эпилептическими приступами по сравнению со здоровыми женщинами. Комбинация гипоксии с тератогенным потенциалом ПЭП также увеличивает риск ВПР [252]. С другой стороны, в настоящее время при использовании современных ПЭП и внедренной в повседневную клиническую практику государственной программы профилактики ВПР не выявлено четкой связи между частотой ВПР и приемом матерью ПЭП [155]. Тератогенное действие ПЭП может быть связано также со снижением фолиевой кислоты во время органогенеза [165].
Риск тератогенеза для ВК достигает 5,6-10,4 % и является дозозависимым. Риск ВПР клинически значим при приеме ПВК в суточной дозе свыше 700 мг и возрастает до 24 % при повышении дозы свыше 1 500 мг/сут [28, 209]. Риск ВПР также увеличивается при отягощенном наследственном анамнезе по ВПР [209]. По данным И. Е. Повереновой (2011), ВПР были диагностированы в 4/75 наблюдениях: в двух случаях - ВПР сердца (тетрада Фалло и дефект межжелудочковой перегородки), в одном случае - спинномозговая грыжа, агенезия мозолистого тела, в 1 случае - неполная расщелина верхней губы. В двух этих наблюдениях матери принимали препараты вальпроевой кислоты в дозировках 900-1 000 мг/сутки, в одном - ПВК с фенобарбиталом, в одном наблюдении женщина не принимала ПЭП [128].
Риск ВПР увеличивается при отягощенном наследственном анамнезе по ВПР [209].
Вопросы тератогенности ПЭП в настоящее время вызывают дискуссию: всегда ли виноваты только ПЭП или фолиевая кислота в формировании ВПР, или имеет место комбинация различных факторов? Если да, то каких именно [21, 25, 65, 84, 125].
Фолиевая кислота необходима для биосинтеза многих соединений, в том числе незаменимых аминокислот [248, 339], нормального неврологического функционирования и развития плода у женщин, страдающих эпилепсией, поскольку различные классы ПЭП нарушают абсорбцию и метаболизм фолиевой кислоты [226, 269].
Карбамазепин, габапентин, окскарбазепин, фенитоин, примидон и вальпроаты приводят к наибольшему снижению уровня фолиевой кислоты в плазме крови. Фенобарбитал, прегабалин, примидон и топирамат приводят к наибольшему снижению цианокобаламина (витамина Bi2), а комбинированное снижение уровня фолиевой кислоты и цианокобаламина приводило к наиболее высокому уровню гомоцистеина в плазме крови [224, 251, 305].
У больных эпилепсией даже умеренное повышение уровня гомоцистеина (15-20 мкмоль/л) на фоне гипофолатемии может индуцировать развитие эпилептических приступов [157, 168, 195, 247, 253, 286, 381]. Кроме того, важна роль гипергомоцистеинемии в тромботических осложнениях во время вынашивания беременности, включающих неразвивающиеся беременности, самопроизвольные выкидыши [152], тромбозы сосудов плаценты с развитием фетоплацентарной недостаточности, что, в свою очередь, является дополнительным фактором риска внутриутробной гипоксии плода и ВПР [35].
Фолиевая кислота и гомоцистеин также влияют на эпигеном человека через воздействие на метилирование ДНК [288] и CpG динуклеотиды [338] и, соответственно, на регуляцию экспрессии генов и поддержание стабильности генома. Эпигеном особенно уязвим к факторам окружающей среды во время эмбриогенеза, так как это период, когда ДРЖ-метилирование необходимо для нормального развития тканей плода [208, 218, 364, 338]. R. Emes и соавт. (2013) выявили статистически значимые различия между профилями метилирования у женщин, принимающих ПЭП во время беременности, по сравнению с контрольной группой [167]. Карбамазепин является индуктором ряда изоферментов цитохрома Р450 (CYP) печени. Индукция печеночных ферментов вызывает истощение кофакторов, необходимых для метаболизма гомоцистеина, что приводит к его накоплению (гипергомоцистеинемии) [340], вторичным тромботическим осложнениям и оказывает проконвульсантный эффект на течение эпилепсии. Ламотриджин, несмотря на относительно благоприятный тератогенный профиль, обладает антифолатными свойствами [213]. ВК является ингибитором гистондеацетилазы, фермента, играющего важную роль в эпигенетической регуляции экспрессии генов и соответствующем действии на метилирование ДНК [366].
Рандомизированные плацебо-контролируемые [198, 300] и неконтролируемые [331] исследования среди женщин групп высокого и низкого риска ВГТР у плода показали, что прием препаратов фолиевой кислоты до или на ранних сроках беременности может снижать распространенность первичных и рецидивирующих дефектов нервной трубки и других ВПР.
В то же время использование фолиевой кислоты в стандартных дозировках не изменяло ассоциации между ПЭП и ВПР [209, 226, 227, 302]. Это может свидетельствовать о другом механизме тератогенного эффекта ПЭП [171]. Материнские антитела, которые связываются с рецепторами фолиевой кислоты и блокируют клеточное поглощение фолиевой кислоты, могут уменьшить положительный эффект от использования женщиной фолатов в периконцепционном периоде [171].
Рекомендуемое количество фолиевой кислоты для женщин с эпилепсией до настоящего времени находится на стадии дискуссии. Исследования роли и уровня фолиевой кислоты у женщин в общей популяции проводились с использованием пероральных доз 4 мг/сут, 0,8 мг/сут или 0,4 мг/сут [220, 384]. В России [9, 13, 38, 152] и большинстве зарубежных стран [220, 241, 384] женщинам с эпилепсией рекомендуется принимать дозу фолиевой кислоты 4-5 мг/сут на фоне приема ПЭП. В целом дефицит фолатов может быть связан с наследственными нарушениями обмена фолиевой кислоты (полиморфизм генов фолатного цикла), алиментарными факторами (низкобелковая диета) или сопутствующими заболеваниями (хроническая почечная недостаточность,- анемия, карцинома молочной железы, яичников и поджелудочной железы, гипотиреоз, псориаз и др.).
Клинико-лабораторная характеристика эпилепсии на фоне наследственных заболеваний с поражением ЦНС
Эпилепсия на фоне наследственных заболеваний с поражением ЦНС наблюдалась у 9/139 (6,5 ±2,1%) пациенток с симптоматической фокальной эпилепсией. Возраст пациенток на момент статистической обработки базы данных варьировал от 19 до 39 лет: медиана - 26 [25; 35] лет. Возраст дебюта эпилептических приступов варьировал от 1 до 38 лет, медиана возраста дебюта составила 7 [5; 25] лет. На момент внесения в регистр прослеживался вариабельный по длительности анамнез заболевания. При этом длительность эпилепсии варьировала от 1 до 18 лет, медиана - 19 [10; 20] лет. Пик дебюта эпилепсии приходился на возраст от 0 до 10 лет (5/26; 55,5 ±7,7%). Возраст диагностики эпилепсии в общей выборке варьировал от 1 до 38 лет, медиана возраста составила 20 [11; 35] лет. Время от дебюта эпилептических приступов до момента специализированной консультации неврологом-эпилептологом варьировало от 1 месяца до 24 лет, медиана составила 10 [4; 20] лет.
На основе комплексного клинико-электроэнцефало-нейрорадиологического обследования за анализируемый период нами впервые диагностирована эпилепсия в 3/9 (33,3 ± 15,7 %), а в 6/9 (66,7 ±15,7%) случаях диагноз был установлен ранее (р 0,01).
По нозологии наследственных заболеваний, явившихся причиной развития эпилепсии, преобладали наследственные нейрокожные синдромы — 8/9 (88,9 ±10,5%) случаев: 3/9 (33,3 ±15,7%) - болезнь Гиппеля - Линдау, 3/9 (33,3 ± 15,7 %) - синдром Стурже - Вебера, 2/9 (22,2 ± 13,9 %) - туберозный склероз. В 1/9 (11,1 %) случае наблюдалась эпилепсия на фоне болезни Фара.
По форме эпилепсии статистически значимо преобладала симптоматическая височно-долевая эпилепсия (6/9; 66,7 ± 15,7 %). Симптоматическая лобно-долевая эпилепсия (2/9; 22,2 ± 13,9%) и симптоматическая теменно-долевая с ВБС (1/9; 11,1 %) встречались реже.
Наследственная отягощенность по эпилепсии, согласно клинико-генеалогическому анализу, прослеживалась по второй линии родства (1/9; 11,1 %), у сибса (1/9; 11,1 %). Наследственная отягощенность отсутствовала в 7/9 (77,8 ±13,9%) случаях (р 0,05). Наследственная отягощенность по фоновому заболеванию прослеживалась в 3/9 (33,3 ± 15,7 %) случаях, в 2/9 (22,2 ± 13,9 %) родственники пробанда не обследованы, в 4/9 (44,4 ±16,6%) наследственная отягощенность отсутствовала.
Распределение по типу эпилептических приступов на момент дебюта эпилепсии было следующим: ВГТКП - 4/9 (44,4 ±16,6%) случая, простые фокальные приступы - 1/9 (11,1%), комплексные фокальные приступы - 4/9 (44,4 ±16,6%).
Среди провоцирующих эпилептические приступы факторов в 1/9 (11,1 %) случае указана депривация ночного сна. В 8/9 (88,9 ±10,5%) случаях провоцирующие факторы отсутствовали (р 0,01).
Частота ВГТКП в течение последнего года была следующей: в 7/9 (77,8 ±13,9%) случаях приступы отсутствовали, более 4 раз в месяц - 1/9 (11,1 %), 1 раз в 6 месяцев - 1/9 (11,1 %) (р 0,05).
Частота других типов эпилептических приступов в течение последнего года была следующей: в течение года приступы отсутствовали в 2/9 (22,2 ± 13,9%), 1 раз в месяц - 1/9 (11,1 %), 1-2 раза в неделю - 3/9 (33,3 ± 15,7%), 1-2 раза в день - 1/9 (11,1 %), 1 раз в 3-4 месяца - 1/9 (11,1 %), до Ъ-А раз в месяц -1/9(11,1%).
Распределение по типу эпилептических приступов на момент наблюдения в НЦ УК было следующим: ВГТКП - 2/9 (22,2 ± 13,9 %), простые фокальные приступы - 2/9 (22,2 ± 13,9 %), комплексные фокальные приступы - 3/9 (33,3 ± 15,7%). Сочетание простых фокальных и ВГТКП - 1/9 (11,1 ± 10,5%), простых и комплексных фокальных приступов - 1/9 (11,1 %).
Статистически значимо преобладало доброкачественное течение эпилепсии (6/9; 66,7 ±15,7%), неблагоприятное, злокачественное течение отмечено в 3/9 (33,3 ± 15,7 %) случаях.
По данным ЭЭГ в 2/9 (22,2 ±13,9 %) случаях в интериктальном (межприступном) периоде эпилептиформная активность отсутствовала. Фокальная эпилептиформная активность регистрировалась в 4/9 (44,4 ± 16,6 %) случаях, фокальное замедление корковой ритмики - в 2/9 (22,2 ± 13,9 %), сочетание фокальной эпилептиформной активности и ВБС регистрировалось в 1/9 (11,1 %) случае.
Локализации фокуса эпилептиформной активности была следующей: височный - 6/9 (66,7 ± 15,7 %), лобный - 2/9 (22,2 ± 13,9 %), полифокальный - 1/9 (11,1%).
МРТ головного мозга была проведена в 9/9 (100,0%) случаях: в 1/9 (11,1%) - медиальный височный склероз, в 4/9 (44,4 ± 16,6 %) - объемные образования головного мозга (тригеминальный ангиоматоз), в 2/9 (22,2 ± 13,9 %) - MP-признаки туберозного склероза (множественные субкортикальные и субэпиндимарные гамартомы, «дорожки» нейрональной миграции, кистозно-глиозные изменения после удаления эпендимомы переднего рога левого бокового желудочка), в 1/9 (11,1 %) - аномалии развития головного мозга (гипоплазия лобной, височной и теменной долей), в 1/9 (11,1%) -множественные кальцинаты, симметричные перивентрикулярные, в базальных ядрах и белом веществе больших полушарий.
Отмечены сложности описания структурных изменений головного мозга при наследственных заболеваниях с преимущественным поражением ЦНС. Например, изменения головного мозга при синдроме Стурже - Вебера описывались радиологами как арахноидальные кисты. Время проведения высокопольной МРТ от дебюта заболевания варьировало от 1 месяца до 24 лет, медиана- 13 [1; 20] лет.
MP-ангиография проведена в 7/9 (77,8 ±13,9 %) случаях. В результате в 3/6 (50,0 ± 20,4 %) случаях выявлены множественные кавернозные ангиомы и телеангиоэктазии, в 2/6 (33,3 ± 19,2%) - АВМ в области медиальных отделов правой височной доли, субкортикальных отделах правой затылочной доли, в 2/6 (50,0 ± 19,2 %) - аномалии развития задних отделав Вилизиева круга.
Фармакоиндуцированная ремиссия эпилепсии на момент обработки результатов: 2/9 (22,2 ± 13,9 %) - клиническая ремиссия; 7/9 (77,8 ±13,9%) -неполная клинико-ЭЭГ-ремиссия (р 0,05). Продолжительность клинической ремиссии от 5 до 8 лет, медиана - 6,5 [5; 8] года.
Клинический пример № 10. Пациентка П., 25 лет. Жалобы на приступы, начинающиеся с головной боли справа, зрительных нарушений в виде фотопсий с последующим онемением, слабостью в конечностях, преимущественно в левой кисти или ноге, на фоне сохранного сознания. Продолжительность приступа - до 15-20 минут, головная боль сохраняется еще 10-15 минут. Принимает вальпроаты 1 000 мг/сут. Субъективная переносимость ПЭП удовлетворительная.
Дебют заболевания с неонаталыюго возраста с приступов с нарушением сознания. Принимала фенобарбитал, люминал. В течение последних 8 лет принимает вальпроат 1 000 мг/сут. На этом фоне частота эпилептических приступов 3—4 раза в месяц. В анамнезе 2 беременности (1-я в 2007 году на фоне приема вальпроатов 1 000 мг/сут с угрозой прерывания на всем протяжении гестации, преждевременные роды на сроке 27 недель гестации, ППЦНС, ребенок умер в возрасте 2 месяцев на фоне двухсторонней пневмонии, МРТ головного мозга не проводилась. Во время беременности дозу вальпроатов снижали до 500 мг/сут с увеличением частоты приступов до 8 раз в месяц. 2-я беременность в 2009 году с угрозой прерывания, преждевременные роды в 7 месяцев гестации. Беременность наступила на фоне приема вальпроатов 1 000 мг/сут. С 3-4 месяца гестации ПЭП отменены. Ребенок не обследован, кожных проявлений нет). Принимает регулон в течение 3 лет. Планирует беременность.
Наследственный анамнез: у старшего брата пробанда одиночное пятно цвета «кофе с молоком». У двоюродной сестры по линии матери ВГТКП с 17 лет. Родственники не обследованы.
При осмотре: на коже головы, лица (в области лба, верхнего века справа) в зоне иннервации 1-й ветви тройничного нерва справа пятно винного цвета с неровными контурами размером 5,0 8,0 см. В поясничной области пятно цвета «кофе с молоком», диаметром до 2,0 см.
В неврологическом статусе: в сознании, ориентирована. Критика сохранена. Зрачки D = S, фотореакции живые. Слегка не доводит глазные яблоки кнаружи, горизонтальный мелкоразмашистый нистагм при крайних отведениях. Легкая болезненность в точке выхода 1-й ветви тройничного нерва справа. Гипалгезия в зоне иннервации ветви тройничного нерва справа. Лицо симметричное. Язык по средней линии. Глотание сохранено. Мышечный тонус и мышечная сила сохранены. Сухожильные рефлексы живые, несколько выше слева. Патологических стопных и кистевых знаков нет. В позе Ромберга устойчива. КПП, ПНП выполняет. Менингеальных знаков нет. Тазовые функции сохранены.
МРТ головного мозга (1,0 Тесла): расширение субарахноидалыюго пространства в области правых затылочной, височной, теменной долей. Заключение: арахноидальная ликворная киста.
Качество жизни, уровень социально-трудовой и семейной адаптации женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией
Распределение наблюдаемых пациентов по месту диспансеризации было следующим: 158/352 (44,9 ± 2,6 %) пациенток не состояли на диспансерном учете в муниципальных органах здравоохранения, предпочитая обращаться в частные клиники или к частнопрактикующим неврологам. Это обусловлено высокой стигматизацией заболевания и возникающими социальными сложностями при трудоустройстве на работу, получении водительских прав. В 161/352 (45,7 ± 2,7 %) случае женщины состояли на диспансерном учете у невролога по месту жительства, в 33/352 (9,4 ±1,6%) - состояли на диспансерном учете у психиатра. Большинство пациенток обращались за специализированной помощью невролога-эпилептолога самостоятельно (242/352; 68,8 ± 2,5 %) (р 0,01) (рисунок 34).
Распределение наблюдаемых пациенток по уровню образования было следующим: неполное среднее образование - 30/352 (8,5 ±1,5%), среднее образование - 62/352 (17,7 ±2,0%), неполное среднее специальное - 5/352 (1,4 ±0,6%), среднее специальное образование - 58/352 (16,5 ±1,9%), среднее техническое - 13/352 (3,7 ±1,0%), неполное высшее образование - 42/352 (11,9 ± 1,7 %), высшее образование - 142/352 (40,3 ± 2,6 %).
Распределение наблюдаемых больных по социальному статусу: учащиеся школ - 15/352 (4,3 ± 1,0%), учащиеся колледжей, СПТУ - 13/352 (3,6 ±1,0%), студенты вузов - 47/352 (13,4 ± 1,8 %), работающие пациенты - 202/352 (57,4± 2,6 %), безработные - 75/352 (21,3 ± 2,2 %).
Профессиональной деятельностью по образованию занимаются 159/352 (45,2 ±2,7%) пациенток, не работают по профессии - 193/352 (54,8 ± 2,7 %), не занимаются профессиональной деятельностью в связи с основным заболеванием -74/193 (38,3 ±3,5%), получили другую специальность - 16/193 (8,3 ±1,9%), другие причины безработицы - 103/193 (53,6 ± 3,6 %). Наблюдаемые пациентки имели различные профессии. Пациентки с гуманитарной специальностью преобладали над пациентками с технической специальностью - 5:1.
Инвалидность по эпилепсии в общей выборке имели 46/352 (13,1 ± 1,8 %) пациенток: III группу инвалидности - 29/352 (8,2 ±1,5%), II группу - 15/352 (4,3 ±1,1%), I группу - 2/352 (4,6%) (р 0,01). Пациентки с идиопатической эпилепсией имели III группу инвалидности - 6/137 (4,3 ± 1,7 %), II группу - 3/137 (2,2 ±1,3%); с симптоматической: III группу инвалидности - 14/139 (10,1 ±2,6%), II группу - 6/139 (4,3 ±1,7%); с криптогенной эпилепсией: III группу инвалидности - 9/76 (11,8 ±3,7%), II группу - 6/76 (7,9 ±3,1%), I группу - 2/76 (2,6 ± 1,8 %).
Инвалидность по общему заболеванию имели 17/352 (4,8 ±1,1%) пациенток: III группа - 8/352 (2,2 ± 0,8 %), II группа - 9/352 (2,6 ± 0,8 %).
Лекарственное обеспечение наблюдаемых нами пациенток было следующим: получали ПЭП по льготе у невролога 140/352 (39,7 ± 2,6 %) пациенток, по льготе у психиатра — 22/352 (6,3 ±1,3 %), покупали самостоятельно 1 ПЭП - 118/352 (33,5 ±2,5%), покупали самостоятельно все ПЭП - 52/352 (14,8 ±1,9%), в 20/352 (5,7 ±1,2%) - ранее ПЭП не принимали (р 0,01). Пациентки с идиопатической эпилепсией: получали ПЭП по льготе у невролога 37/137 (27,0 ±3,8%) пациенток, по льготе у психиатра - 9/137 (6,6 ±2,1%), покупали самостоятельно 1 ПЭП - 50/137 (36,5 ±4,1%), покупали самостоятельно все ПЭП - 32/137 (23,3 ± 3,6 %), в 9/137 (6,6 ± 2,1 %) - ранее ПЭП не принимали (р 0,01). Пациентки с симптоматической эпилепсией: получали ПЭП по льготе у невролога 63/139 (45,3 ± 4,2 %) пациенток, по льготе у психиатра - 6/139 (4,3 ±1,7%), покупали самостоятельно 1 ПЭП - 50/139 (35,9 ±4,0%), покупали самостоятельно все ПЭП - 13/139 (9,4 ± 2,5 %), в 7/139 (5,0 ±1,9%) - ранее ПЭП не принимали (р 0,01). Распределение по лекарственному обеспечению у пациенток с криптогенной эпилепсией: получали ПЭП по льготе у невролога 40/76 (52,6 ± 2,7 %) пациенток, по льготе у психиатра - 7/76 (9,2 ±3,3%), покупали самостоятельно 1 ПЭП - 18/76 (23,7 ±4,9%), покупали самостоятельно все ПЭП - 7/76 (9,2 ±3,3%), в 4/76 (5,3 ± 2,6 %) - ранее ПЭП не принимали.
На вопрос об уровне обеспеченности ответили 99/352 (28,1 %) пациенток. Распределение по уровню обеспеченности было следующим: высокий уровень (выше прожиточного минимума в 10 раз) у 7/99 (7,1 ±2,6%) пациенток, выше среднего (в 5-Ю раз) - 10/99 (10,1 ±3,0%), средний (выше в 2-5 раз) - 61/99 (61,6 ±4,9%), низкий (1-2 прожиточных минимума на одного члена семьи) — 18/99 (18,2 ±3,9%), очень низкий (ниже среднего прожиточного) - 3/99 (3,0 ±1,7%). Распределение по уровню обеспеченности у пациенток с идиопатической эпилепсией: высокий уровень у 3/34 (8,8 ± 4,9 %) пациенток, выше среднего - 6/34 (17,6 ± 6,5 %), средний - 20/34 (58,8 ± 8,4 %), низкий - 5/34 (14,7±6,0 %). У женщин с симптоматической эпилепсией: высокий уровень - у 3/41 (7,3 ± 4,0 %) пациенток, выше среднего - 4/41 (9,8 ± 4,6 %), средний - 24/41 (58,5 ± 7,7 %), низкий - 8/41 (19,5 ± 6,2 %), очень низкий - 2/41 (4,9 ±3,4 %). При криптогенной эпилепсии: высокий уровень у 1/24 (4,2 %) пациентки, средний — 17/24 (70,8 ±9,3%), низкий - 5/24 (20,8 ± 8,3 %), очень низкий уровень обеспеченности - 1/24 (4,2 %).
Семейное положение было уточнено у 261/352 (74,1 ±2,3 %) женщины: не замужем - 82/261 (29,1 ±2,8%), замужем - 119/261 (45,6±3,1 %), гражданский брак - 45/261 (17,2 ±2,3%), разведена - 10/261 (3,8 ±1,2%) (рисунок 35). Подростки составили 11/261 (4,2 ± 1,2 %) случаев.
В 139/164 (84,7 ± 2,8 %) случаях женщины имели полную семью, в 11/164 (6,7 ±1,9%) - неполную семью, в 14/164 (8,5 ± 2,2 %) - смешанную семью (р 0,01). Распределение по степени брачности была следующей: брак зарегистрированный в 108/164 (65,9 ±3,7%) случаях, брак незарегистрированный - 38/164 (23,2 ±3,3%), брак повторный - 13/164 (7,9 ±2,1 %), временное сожительство - 5/164 (3,0 ± 1,3 %).
Семейное положение пациенток с идиопатической эпилепсией было следующим: не замужем - 27/94 (28,7 ±4,7%), замужем - 43/94 (45,7 ±5,1 %), гражданский брак - 18/94 (19,1 ±4,1 %), разведена - 2/94 (2,1 %), подростки -4/94 (4,3 ± 2,1 %) случая. Статистически значимо преобладали малодетные семьи (46/57; 80,7 ±5,2%), среднедетные семьи зарегистрированы у 19,3±5,2% (11/57) пациенток (р 0,01). Не имели детей 45,7 % женщин.
Семейное положение пациенток с симптоматической эпилепсией: не замужем - 39/107 (36,4 ±4,7%), замужем - 49/107 (45,8 ± 4,8 %), гражданский брак - 10/107 (9,3 ±2,8%), разведена - 5/107 (4,7 ± 2,0 %), подростки - 4/107 (3,7±1,8%) случая (р 0,01). Статистически значимо преобладали малодетные семьи (43/46; 93,48 ± 3,6 %), среднедетные семьи зарегистрированы у 6,5 ± 3,6 % (3/46) пациенток. Не имели детей 56,2 % женщин.
Распределение по семейному положению у пациенток с криптогенной эпилепсией: не замужем - 16/60 (26,7 ±5,7%), замужем - 25/60 (41,7 ±6,4%), гражданский брак - 13/60 (21,7 ±5,3%), разведена - 3/60 (5,0 ± 2,8 %), подростки - 3/60 (5,0 ± 2,8 %) случая. Статистически значимо преобладали малодетные семьи (25/34; 78,6 ± 7,3 %), среднедетные семьи отмечались в 12,5 ±5,8% (4/34), многодетные - 9,4 ±5,2% (3/34). Не имели детей 40,7% женщин.
Информировали будущего супруга при вступлении в брак о своем заболевании 57/147 (38,8 ±4,0%) женщин, информировали родственников со стороны будущего супруга о своем заболевании - 5/147 (3,4 ±1,5%), консультировались по вопросам планирования семьи - 1/147 (0,7 %), не информировали - 12/147 (8,2 ± 2,3 %), вышли замуж до дебюта заболевания -14/147 (9,5 ±2,4%), информировали будущего супруга и его родственников -4/147 (2,7 ±1,3% ), информировали будущего супруга и консультировались по вопросам планирования семьи - 4/147 (2,7 ±1,3%), консультировались по вопросам планирования семьи и не информировали будущего супруга - 1/147 (0,7 %), не замужем - 49/147 (33,3 ± 3,9 %) женщин.
При планировании беременности информировали акушера-гинеколога о своем заболевании только 83/121 (68,6 ± 4,2 %) женщины, не в полном объеме -3/121 (2,5 ±1,4%), беременность до дебюта заболевания была у 15/121 (12,4 ± 2,9 %) женщин. При обращении в женскую консультацию информировала акушера-гинеколога о своем заболевании только 91/129 (70,5 ±4,0%) женщина, не в полном объеме - 1/129 (0,8 %), беременность до дебюта заболевания была у 12/129 (9,3 ± 2,6 %) женщин.
Протоколы лечебно-диагностических мероприятий для женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией, в периоды предгравидарной подготовки, беременности и послеродового периода
В последние годы в России произошли позитивные сдвиги в области репродуктивного здоровья [42]. Снижается материнская и детская смертность, сократилось количество абортов. Однако остается нерешенным целый ряд острых проблем. Параллельно отмечается отчетливая тенденция к уменьшению частоты нормальных родов и рост частоты оперативного родоразрешения путем кесарева сечения. Эти показатели во многом связаны с низким уровнем репродуктивного здоровья женщин, с частотой осложнений беременности и родов. К тому же далеко не все женщины, собирающиеся родить ребенка, соматически здоровы [154].
Несмотря на постоянное обсуждение проблемы эпилепсии и беременности на российских и международных конференциях, наличие публикаций научного и прикладного плана [21, 25, 50, 147], а также методических указаний МЗ РФ (2001) [139], вопросы ведения беременности у женщин, страдающих эпилепсией, возникают постоянно [21]. Существующие протоколы по отдельным рекомендациям не соответствуют действующим нормативным актам оказания медицинской помощи беременным женщинам и современным подходам к профилактике ВПР у плода у женщин, принимающих ПЭП.
С целью оптимизации лечебно-диагностической помощи женщинам фертильного возраста, страдающим эпилепсией, на этапе планирования, ведения беременности и послеродового периода нами были модифицированы [25, 41, 124] и внедрены в практическое здравоохранение протоколы на базе Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники и кафедры акушерства и гинекологии Института последипломного образования КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого), на краевом и межрегиональном уровнях (Красноярский край, Республика Удмуртия, Республика Саха (Якутия), Иркутская область, Читинская область, Томская область).
Цель модификации и внедрения протокола - улучшение качества оказания медицинской помощи беременным женщинам, роженицам и родильницам с эпилепсией и эпилептическими синдромами.
Протокол планирования, ведения беременности, родов и послеродового периода
Показания к вынашиванию беременности
Стойкая медикаментозная ремиссия эпилепсии более трех лет [25, 65].
Эпилепсия с редкими ГТКП и ВГТКП — не более одного приступа в год (при юношеской миоклонической эпилепсии допускается сохранение только редких миоклоний верхних конечностей, без падений) [25, 65].
Эпилепсия с редкими комплексными фокальными эпилептическими приступами (без амбулаторных автоматизмов и падений) - не более одного в квартал (считается, что фокальные приступы не оказывают неблагоприятного действия на течение беременности и прогноз рождения ребенка. При наличии у пациентки амбулаторных автоматизмов или приступов с падениями имеется риск травматизации у беременной и плода).
Противопоказания к вынашиванию беременности
Впервые развившаяся или впервые выявленная эпилепсия (требуется уточнение этиологии эпилептических приступов для исключения тяжелого и/или прогрессирующего течения болезней нервной системы, являющегося показанием к искусственному прерыванию беременности и подбора противоэпилептической терапии для достижения ремиссии эпилепсии).
Некомпенсированная активная эпилепсия с умеренными и частыми комплексными фокальными и/или генерализованными (вторично генерализованными) приступами [109].
Клинически значимые НЛЯ, ассоциированные с приемом ПЭП (необходима коррекция серьезных НЛЯ до наступления беременности с целью снижения риска тератогенного влияния ПЭП и декомпенсации эпилепсии во время гестации).
Труднокурабельные (фармакорезистентные) формы эпилепсии [25, 65, 109].
Статусное течение эпилепсии [25, 65, 109].
Выраженное изменение личности, обусловленное эпилепсией или фоновой патологией ЦНС, у женщины, представляющее угрозу для здоровья и жизни как матери, так и плода [25, 65, 109].
В целом при планировании беременности у пациентки: 1) предгравидарная подготовка осуществляется в тесном сотрудничестве больной и ее родственников, невролога, акушера-гинеколога [21 ] и медицинского генетика (необходимо на этапе предгравидарной подготовки проведение медико-генетического консультирования с участием медицинского генетика и невролога-эпилептолога семьи женщины, страдающей идиопатической эпилепсией или симптоматической формой эпилепсии на фоне наследственного моногенного или хромосомного заболевания. Цель медико-генетического консультирования -оценка и разъяснение риска рождения ребенка с генетически детерминированными формами эпилепсии и ВПР (на фоне приема ПЭП), а также с фоновым наследственным моногенным или хромосомным заболеванием).
2) исходя из принципов партнерства врач - пациентка, все больные эпилепсией женщины информируются врачом о возможных осложнениях беременности, риске врожденной патологии и вероятности наследования ребенком эпилепсии [24,41].
3) у женщин, состоящих на диспансерном учете у невролога-эпилептолога, необходимо достижение компенсации заболевания в преконцепционном периоде (клинико-электроэнцефалографической или клинической ремиссии эпилептических приступов) [25, 41].
4) оптимальным является использование монотерапии с применением минимальной дозировки ПЭП. Для исключения значительных колебаний концентрации препарата в крови рекомендуется более частый дробный прием либо применение препаратов с контролируемым высвобождением активного вещества [25].
5) минимизация НЛЯ или купирование серьезных НЛЯ на фоне приема ПЭП (необходимы до наступления беременности для снижения риска серьезных НЛЯ во время гестации, риска самостоятельной отмены ПЭП пациентками и срыва ремиссии заболевания).
6) при планировании беременности для снижения риска развития серьезных НЛЯ и тератогенного риска необходимо проведение оценки скорости метаболизма ПЭП в организме женщины (терапевтический лекарственный мониторинг) и определение фармакогенетических маркеров генетически детерминированного нарушения метаболизма ПЭП (фармакогенетика): ПВК (полиморфизм генов CYP2C9, CYP2A6, CYP2B6, CYP1A1, CYP2D6, CYP2E1 изоферментов цитохрома Р450 печени), карбамазепина (полиморфизм генов CYP3A4, CYP3A5 изоферментов цитохрома Р450 печени), ламотриджина (полиморфизм гена глутатион S-трансферазы - mGSTMl, гена глутатион-Б-трансферазы - tGSTTl, гена глутатион-8-трансферазы п(1), гена глутатион-8-трансферазы п(2), гена натриевого канала SCN1VS5N, гена уридинфосфат-глюкуронозилтрансферазы - -UGT1A4). Персонализированный подбор дозы ПЭП с учетом индивидуальных особенностей метаболизма ПЭП позволяет снизить тератогенное влияние и риск серьезных НЛЯ.
7) при планировании беременности необходимо исследование генетических нарушений фолатного цикла, уровня фолиевой кислоты, гомоцистеина, цианокобаламина для персонализированного подбора дозы и формы препаратов фолиевой кислоты: в случае носительства полиморфных аллельных вариантов гена MTHFR необходим прием «активных» фолатов (метилфолат). По данным разных авторов, рекомендуемые дозы фолатов значительно варьируют., Исследование уровня фолиевой кислоты в крови, гомоцистеина и цианокобаламина позволяет подобрать индивидуальную эффективную дозу фолатов. Существующие протоколы рекомендуют прием фолиевой кислоты с первых ее дней, а лучше до ее наступления, на протяжении 1-го триместра в суточной дозе от 0,4 до 4 мг/сут, при отягощенной наследственности по врожденным дефектам спинного мозга дозировка увеличивается до 4 мг/сут [25] или 5 мг/сут [41]. Дополнительно к фолиевой кислоте рекомендуется назначение витамина В12 при битерапии (энзим-индуцирующими ПЭП) в дозировке 200-500 мкг/нед подкожно до сроков 13 недель беременности [27]. Рекомендуемое нами исследование полиморфных аллельных вариантов генов фолатного цикла позволяет определить форму назначаемых препаратов фолиевой кислоты:. фолиевая кислота или «активные» фолаты (метилфолат) и их суточную дозу.
![Височно-долевая эпилепсия у детей школьного возраста (клиническая, нейропсихологическая и электроэнцефалографическая характеристика, лечебная тактика) [Электронный ресурс]](/i/i/4345/212889.png "Височно-долевая эпилепсия у детей школьного возраста (клиническая, нейропсихологическая и электроэнцефалографическая характеристика, лечебная тактика) [Электронный ресурс] Бояринцева Светлана Евгеньевна")
