Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1. Этиология и эпидемиология ветряной оспы у детей 12
1.2. Клинические аспекты ветряной оспы и осложнений у детей 18
1.3. Патогенез развития осложненного течения ветряной оспы 25
1.4. Диагностические возможности неврологических осложнений ветряной оспы 29
ГЛАВА 2. Общая характеристика клинических наблюдений и методов исследования 32
2.1. Объект исследования 32
2.2. Методы обследования 34
2.2.1. Клинико-неврологическое обследование 35
2.2.2 Этиологические методы диагностики 37
2.2.3 Стандартное лабораторное обследование 37
2.2.4. Иммунологическое обследование 38
2.2.5. Нейрофизиологические и лучевые методы 38
2.2.6. Статистические методы 40
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика ветряной оспы у детей 43
3.1. Структура ветряной оспы у детей 43
3.2. Клинические особенности ветряной оспы у детей при неосложненном течении заболевания в зависимости от степени тяжести 46
3.3. Особенности клинических проявлений ветряной оспы у детей при
осложненном течении заболевания в зависимости от степени тяжести 52
3.4. Характеристика неврологических осложнений ветряной оспы у детей...59
ГЛАВА 4. Характеристика лабораторных параметров при ветряной оспе без осложнений и с неврологическими осложнениями у детей 87
4.1. Характеристика герпесвирусной инфекции у больных с ветряной оспой 87
4.2. Особенности ответа системы цитокинов при ветряной оспе у детей 89
4.3. Нейрофизиологическая и лучевая характеристика пациентов с ветряной оспой, осложненной энцефалитом 93
ГЛАВА 5. Прогноз развития неврологических осложнений у больных с ветряной оспой 101
Заключение 110
Выводы 128
Практические рекомендации 130
Список литературы
- Клинические аспекты ветряной оспы и осложнений у детей
- Клинико-неврологическое обследование
- Клинические особенности ветряной оспы у детей при неосложненном течении заболевания в зависимости от степени тяжести
- Особенности ответа системы цитокинов при ветряной оспе у детей
Введение к работе
Актуальность проблемы. Эпидемический подъем заболеваемости ветряной оспы (ВО) среди детей на территории Российской Федерации (1000-5000 на 100 000 детского населения, 2008-2012 гг) сопровождается ростом частоты осложнений, которые являются причиной летальных исходов 15-25 заболевших в год, что составляет 0,02-0,04 на 100 000 населения (Иванова В.В., 2009; Лобзин Ю.В. с соавт., 2012). Среди заболевших ВО дети составляют 94-95%, взрослые лица - 5-6% (Чернова Т.М., Тимченко В.Н., 2011). Частота ВО в структуре общей инфекционной заболеваемости в последние годы составляет 1,6-2,8% (Учайкин В.Ф., 2006; Таточенко В.К., 2009).
Известно, что ВО вызывается вирусом varicella-zoster virus (VZV), относящимся к альфа-типу семейства герпесвирусов, имеющим короткий цикл репродукции и цитопатический эффект в клетках (Львов Н.Д., 1992; Мурина Е.А., 2002). При латентной инфекции вирус локализуется в нервных ганглиях и нейронах, где может пожизненно персистировать и вызывать опоясывающий лишай (herpes zoster) (Насыров Р.А., 1995). В связи с нейротропностью VZV для ВО типичным является поражение нервной системы и, как правило, в виде церебеллитов (до 18%) (Лещинская Л. В., 1990; Tunkel A.R., 2008). По данным НИИ детских инфекций, поражение нервной системы при ВО может проявляться и развитием церебральной формы, а также поражением периферической нервной системы с развитием полиневропатий (Скрипченко Н.В., Команцев В.Н., 2006). Следует отметить, что сведения о неврологических осложнениях при ВО немногочисленны и фрагментарны. Причины более тяжелого течения ВО в современных условиях не определены, хотя высказываются предположения о разнородности серотипов вируса ВО, отличающихся патогенными свойствами, об изменении иммунореактивности населения, об ухудшении преморбидного фона детей, связанного с плохим состоянием здоровья их родителей (Зверев В.В., 2009; Пальчик А.Б., 2011). Кроме того, не исключается инфицирование одновременно несколькими типами герпесвирусов, что также приводит к неконтролируемому течению инфекционного процесса, развитию неспецифических и специфических осложнений, а в ряде случаев и гибели пациента (Руденко А. А., Муравская Л. В. с соавт., 2010; Репина И. Б., Калугина М. Ю., Клочков С. А., 2007). При попадании VZV в кожу одной из первых защитных реакций является продукция интерферона- (ИФН-) эпидермальными клетками (Железникова Г.Ф., 2006). Однако продукты генов VZV способны подавлять синтез ИФН- в инфицированных клетках, что усиливает локальную репликацию VZV, и ингибировать также индукцию молекул адгезии на клетках кожи под воздействием провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ФНО- (Ku C., Zerboni L., Ito H., Graham B.,2004). Возможно эти факторы обуславливают частоту бактериальных гнойных осложнений при ВО, достигающих у детей 50-70% (Симованьян Э.Н., 2011). Важной мишенью вирусной стратегии в настоящее время являются дендритные клетки, которые наиболее эффективно представляют антиген Т-лимфоцитам, обеспечивая развитие адаптивного иммунного ответа. Поскольку дендритные клетки служат главным источником ИФН- при вирусных инфекциях изменение их количества и нарушение их функций в ходе врожденного противовирусного ответа может служить причиной тяжелого течения VZV-инфекции (Kittan N., Bergua A., Haupt S.,2007). Деконенко Е. П. (2008) отмечает, что при ВО имеет место генерализованное поражение сосудистого русла с развитием васкулита и васкулопатии, что может обуславливать тяжесть поражения нервной системы с неблагоприятным исходом. По данным Ивановой Г.П. (2012) диссеминированные энцефаломиелиты, развивающиеся при ВО, сопровождаются выраженными иммунопатологическими изменениями в цереброспинальной жидкости. Все это указывает на то, что ВО является не «безобидным» заболеванием. Это диктует необходимость углубленного неврологического осмотра детей, больных ВО для своевременной диагностики симптомов системных поражений и отработки прогностических критериев заболевания. Однако инфекционная причина развития неврологических осложнений при ВО не является общепризнанной. Сохраняется мнение об аллергическом (аутоиммунном) генезе поражений нервной системы при ВО, в связи с чем, ветряночные энцефаломиелиты относят к параинфекционным (Boos J., Esiri M. M., 2003). Это приводит к тому, что до настоящего времени нет унифицированного подхода к лечению, как при неосложненном течении ВО, так и при развитии неврологических осложнений. Ряд авторов считает, что детей с ВО не надо лечить, поскольку заболевание протекает относительно легко, и применение противовирусных препаратов показано только при нарушенном иммунитете (Иванова В.В., 2002). Тогда как Тимченко В. Н. (2006), Симованьян Э.Н. (2011) предлагают применять различные иммунотропные препараты, обладающие противовирусным действием, для лечения ВО, несмотря на относительную легкость течения. Все эти дискуссионные проблемы обуславливают актуальность поставленных проблем и насущную необходимость их комплексного решения.
Цель исследования:
Определить критерии прогнозирования неврологических осложнений при ветряной оспе у детей путем изучения клинико-лабораторных параметров для совершенствования тактики ведения.
Задачи исследования:
-
Изучить клинические особенности ветряной оспы у детей в зависимости от характера течения, возраста, преморбидного фона и тяжести заболевания.
-
Определить частоту, структуру и клинико-лабораторные особенности неврологических осложнений ветряной оспы у детей.
-
Установить значение микст-герпесвирусов в развитии неврологических осложнений.
-
Представить характеристику иммунологических нарушений при ветряной оспе в зависимости от особенностей течения заболевания.
-
Выявить прогностические критерии развития неврологических осложнений у детей, больных ветряной оспой.
Научная новизна исследования
Выявлено, что клинические особенности ветряной оспы у детей зависят от характера и тяжести течения заболевания, возраста и преморбидного фона. Доказано, что частота неврологических осложнений при ветряной оспе у детей, госпитализированных в стационар, составляет 27,5%. Определена частота и структура неврологических осложнений при ветряной оспе у детей. Уточнены электроэнцефалографические особенности биоэлектрической активности головного мозга у детей с неврологическими осложнениями. Установлена роль преморбидного фона и микст-герпесвирусов в развитии осложненного течения ветряной оспы. Определены особенности иммунологических нарушений при ветряной оспе у детей в зависимости от характера течения и сроков развития осложнений. Разработаны критерии прогноза развития неврологических осложнений при ветряной оспе у детей. Отработана терапевтическая тактика при прогнозировании неблагоприятного течения ветряной оспы.
Теоретическая и практическая значимость
Разработаны критерии прогнозирования развития неврологических осложнений при ветряной оспе у детей, основанные на построении логистической регрессионной модели и позволяющие рассчитать вероятность их развития в 81,1% случаев. Специфичность модели составляет 76,5%. При прогнозировании неврологических осложнений рекомендована терапевтическая тактика, предполагающая внутривенное применение ацикловира в сочетании с рекомбинантным интерфероном альфа-2b вифероном в виде суппозиторий и в виде виферон-геля на кожу в месте везикул, что улучшает течение заболевания. Представлена для практического здравоохранения научно-обоснованная тактика этиологического обследования пациентов с ветряной оспой, включающая молекулярно-генетическое и серологическое обследование не только на вирус VZV, но и на вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус герпеса 6 типа при прогнозировании риска развития неврологических осложнений.
Положения, выносимые на защиту
1. Неврологические осложнения при ветряной оспе, обусловленные поражением центральной и периферической нервной системы, у детей составляют 27,5%, причем их развитие сопровождается системным дисбалансом продукции цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИФН-, ИЛ-10, ИЛ-8, ИФН- и ИЛ-4) с преимущественной направленностью Th-1 иммунного ответа, степень изменения которых определяет характер и тяжесть течения заболевания в разные фазы иммунного ответа.
2. У детей, больных ветряной оспой, протекающей с неврологическими осложнениями, микст-герпесвирусная инфекция составляет 82,9% и является фактором, отягощающим течение заболевания.
3. Прогноз развития неврологических осложнений при ветряной оспе у детей, основанный на использовании клинико-лабораторных параметров острого периода заболевания с последующим комплексным анализом с помощью математической модели, позволяет предполагать их возникновение в 81,1% случаев. Специфичность модели составляет 76,5%.
Личный вклад автора состоит в том, что проведен обзор современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, разработан дизайн исследования, осуществлена курация всех пациентов, сбор, статистическая обработка и анализ клинической информации и результатов дополнительных методов исследования, полученных в ходе выполнения работы (доля участия – 100%). Лично автором разработаны и внедрялись в практическое здравоохранение способ прогнозирования риска неврологических осложнений при ветряной оспе у детей и способ лечения неврологических осложнений при ветряной оспе у детей. Лично авторам осуществлялась подготовка основных публикаций по выполненной работе.
Апробация работы
Результаты исследований и основные положения диссертации доложены и обсуждены на Научно-практической конференции неврологов и XVIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, сентябрь 2011); на Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, октябрь 2011); на VI, VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, ноябрь 2011, ноябрь 2012); на Всероссийской научно-практической конференции «Рассеянный склероз и нейроинфекции: диагностика и дифференциальная диагностика» (Ярославль, декабрь 2011); на XXIX Итоговой научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей (Санкт-Петербург, март 2012); на заседании научного общества неврологов Санкт-Петербурга (2012); на XX Российском Национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, апрель 2012); на V региональной научно-практической конференции «Воронцовские чтения. Санкт-Петербург-2012»; на II Региональной научно-практической конференции «Осложнения гриппа и ОРЗ в практике терапевта, тактика на амбулаторном этапе» (Санкт-Петербург, ноябрь 2012); на региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы в неврологии» (Сыктывкар, март 2012); на IV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, март 2012); на X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Н.Новгород, июнь 2012); на XI Конгрессе детских инфекционистов "Педиатрия и инфекции" (Москва, декабрь 2012). Работа выполнена при поддержке Гранта в сфере научной и научно-технической деятельности Комитета по науке и высшей школе Правительства Санкт-Петербурга (2012).
Внедрение результатов исследований в практику
Результаты диссертационного исследования используются в практической деятельности клиники нейроинфекций и органической патологии нервной системы ФГБУ «НИИ детских инфекций ФМБА России», отделений Детской городской клинической больницы №5 Санкт-Петербурга, в клинике инфекционных болезней у детей СПбГПМА, в стационарах городов: Архангельска и Тюмени. Получено 9 актов внедрения. Основные положения диссертации используются в лекциях, семинарах и практических занятий на профильных кафедрах СПбГПМА, кафедре инфекционных заболеваний у детей и кафедре психоневрологии ФПК и ПП СПбГПМА.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 22 печатных работы, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК; 3 учебных пособия; получены: Положительное решение о выдаче патента № 2012101740/14 (002363) от 29.01.2013 г «Способ прогнозирования риска неврологических осложнений при ветряной оспе у детей / Е.Ю.Скрипченко, Ю.В. Лобзин, А.Б.Пальчик с соавт. и Приоритетная справка на изобретение № 2012158373 от 14.01.2013 г «Способ лечения неврологических осложнений при ветряной оспе у детей / Е.Ю.Скрипченко, Ю.В.Лобзин, А.Б.Пальчик с соавт.».
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена по традиционному плану на 153 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 31 таблицами, 27 рисунками, 11 выписками из историй болезни. Список литературы включает 140 источников, из них 79 отечественных, 61 иностранных. В приложении представлены акты внедрения результатов исследований в практику.
Клинические аспекты ветряной оспы и осложнений у детей
Экономический ущерб, наносимый заболеваниями, вызванными вирусом varicella zoster, составляет ежегодно 15 648,8 млн. руб. При этом ущерб, наносимый ВО, ниже экономических потерь, обусловленных заболеваниями опоясывающим герпесом: 5 484,6 млн. руб. против 10 164,2 млн. руб., соответственно [8].
По данным ряда авторов, опоясывающим герпесом ежегодно заболевают 0,2-2,0% населения земного шара; ежегодная заболеваемость составляет 1,5-4,0 на 1000 человек [94, 116, 124, 125]. В США ежегодно регистрируется более 1 млн. случаев опоясывающего герпеса. Заболевание чаще поражает взрослых - среди детского населения оно встречается с частотой 0,74, среди лиц среднего возраста частота встречаемости составляет 2,58, а после 65 лет - 6,75 на 1 000 человек [119, 120, 125, 130]. Следует отметить, что частота опоясывающего герпеса возрастает у пожилых людей и при иммунодефицитных состояниях [10, 29, 56, 125]. В противоположность ветряной оспе опоясывающий лишай характеризуется спорадичностью и при этом не наблюдается эпидемий [37]. Многие исследователи не отмечают сезонности [62, 125].
Герпесвирусная инфекция вызывается вирусами семейства Herpesviridae. Заболевания, вызываемые герпесвирусами, характеризуются полиморфизмом клинических проявлений, поражением многих органов и систем (кожа, слизистые оболочки, лимфатическая система, печень, центральная нервная система и др.). Для всех болезней характерно длительное персистирование вируса в организме в виде латентной формы инфекции. При ослаблении иммунной защиты организма возможна активация инфекции иногда через десятки лет после первичного инфицирования. При переходе латентной формы в манифестную клинические проявления существенно отличаются от первичного заболевания, болезнь протекает, как правило, значительно тяжелее в виде генерализованных форм, энцефалитов и др. При многих герпетических заболеваниях возможно внутриутробное инфицирование плода [10, 19, 29, 57,59,108,121].
Вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов вызывают поражения кожи, слизистых оболочек, глаз, наиболее тяжелые варианты болезни генерализованная герпетическая инфекция и герпетический энцефалит. Герпесвирус 3-го типа вызывает ветряную оспу, опоясывающий герпес и ветряночный энцефалит (ВЭ). Вирус Эпштейна-Барр является возбудителем мононуклеоза, а также может обусловить развитие лимфомы Беркитта и носоглоточной карциномы. Цитомегаловирус часто обусловливает внутриутробную инфекцию. Вирус герпеса человека 6-го типа протекает обычно в виде латентной инфекции (инфицировано до 80% здоровых людей), но может обусловить внезапную экзантему у детей и мононуклеозный синдром у взрослых. Вирус 7-го типа обнаружен у здоровых доноров (инфицировано до 90%), пока не установлено, может ли этот вирус обусловить патологию человека. Вирус герпеса 8-го типа обнаруживается в ткани саркомы Капоши в 100% случаев. У здоровых людей латентная форма инфекции обусловлена наличием этого вируса, как правило, у мужчин (очень редко у женщин) [59].
Varicella zoster вирус ДНК-содержащий, является одним из трех представителей подсемейства а-герпесвирусов. Является достаточно крупным по размеру (150-200 нм). Вирус varicella zoster (VZV) - вирус герпеса человека 3 типа представляет собой сферическую частицу диаметром 150-200 нм, содержащую ДНК; по свойствам близок к вирусу простого герпеса и неотличим от возбудителя опоясывающего герпеса, вследствие чего, по современной таксономии и классификации, он обозначен как вирус ветряной оспы - зостер. Внешняя оболочка вируса содержит двойной слой липидов и представляет собой производное ядерной оболочки клетки-хозяина. Между капсидом и внешней оболочкой вируса находятся белки матрикса. Заражение клетки вирусом начинается с его адсорбции и слияния внешней оболочки вируса с мембраной клетки. Попадая в цитоплазму, нуклеокапсид «раздевается», освобождая вирусную ДНК. При слиянии вируса с клеткой высвобождается множество белков. Одни из них подавляют синтез белков клетки-хозяина, стимулируя распад клеточной мРНК, другие запускают транскрипцию сверхранних генов вируса. Кодируемые этими генами а-белки необходимы для начала транскрипции ранних генов. Ранние гены вируса кодируют р-белки, которые делятся на регуляторные белки и ферменты, необходимые для репликации вирусной ДНК. После репликации вирусного генома и синтеза структурных белков в клеточном ядре происходит сборка вирусного нуклеокапсида. Внешнюю оболочку вирусный нуклеокапсид приобретает, отпочковываясь от внутренней мембраны ядерной оболочки в перинуклеарное пространство. Попадая в организм человека вирусные ДНК и РНК можно обнаружить в нервной ткани даже тогда, когда выделить вирус в культуре клеток не удается. В ядрах нейронов, где вирус покоится в латентном состоянии, содержатся два LAT-транскрипта (latency associated transcripts - транскрипты, связанные с латентностью), которые необходимы для поддержания в этом состоянии вируса. Механизмы развития латентного персистирования и способы аксонального распространения вируса активно изучаются, за рубежом создаются модели in vitro для отслеживания взаимодействия флюоресцентно меченных VZV частиц с нейронами эмбриональной нервной трубки. Вирус неустойчив во внешней среде, инактивируется при температуре 50-52С в течение 30 минут, чувствителен к ультрафиолетовому облучению, хорошо переносит низкие температуры, повторные замораживания и оттаивания. Для культивации вируса используют клетки человека и обезьян, морских свинок, мозга крысят. В настоящее время для изучения VZV и совершенствования вакцин используют диплоидные клетки фибробластов легких 20-недельного эмбриона человека LBHEL. Они отличаются быстрым ростом, высокой восприимчивостью к вирусу varicella zoster. VZV относится к генетически наиболее стабильным вирусам, но в его геноме выявлены такие элементы нестабильности, как прямые и инвертированные повторы [20, 107, 116, 118, 123].
а-Вирусы (в том числе и VZV) характеризуются коротким циклом репродукции с цитопатическим эффектом в клетках инфицированных культур. Вирус тесно ассоциирован с инфицированными клетками и освобождается из них с трудом. Опоясывающий герпес возникает в результате реактивации VZV [10, 20, 29, 100, 109, 111, 123, 130]. Иммунитет после перенесенного заболевания стойкий, повторные случаи ВО встречаются крайне редко, не чаще чем в 3% случаев [19, 43, 74]. Необходимыми условиями для развития данного состояния являются: перенесенная ВО, последующая персистенция вируса в спинномозговых ганглиях, прием препаратов, вызывающих иммуносупрессию, стресс, интеркуррентные заболевания, пожилой возраст и другие факторы, способствующие реактивации вируса [10, 19, 20, 21, 125]. Персистенция а-герпесвирусов наблюдается на протяжении всей жизни человека и может сменяться периодическими обострениями за счет реактивации и репликации вирусов. Вирус 3-го типа в основном локализуется в ганглиях, иннервирующих наиболее пораженные в течение первичной инфекции зоны кожи. Репликация VZV первоначально происходит в спинальных ганглиях, в дальнейшем, путем аксонального транспорта центробежно вирус распространяется в кожу, где также отмечается его размножение. Если репликация происходит только в ганглиях, отмечается поражение нервной системы без кожных высыпаний («зостер без герпеса») [20, 10, 114, 137].
Клинико-неврологическое обследование
Среди всех осложнений, выявляемых при ВО у детей, до 65,5% составляли осложнения со стороны кожи и слизистых в виде вторичного инфицирования элементов сыпи, стафило- и стрептодермии, панариция, инфильтратов, абсцедирования, аденофлегмоны, афтозного стоматита, аллергической сыпи. На долю неврологических осложнений при ВО у детей приходилось до 46,5% всех осложнений, что свидетельствует о предилекциозности поражения нервной системы при ВО. Реже при ВО имели место осложнения со стороны органов зрения и слуха (10,6%), которые характеризовались развитием конъюнктивита, блефароконъюнктивита, гаймороэтмоидита, отита, туботита; со стороны дыхательной системы (5,3%), которые характеризовались проявлениями бронхита и пневмонии, со стороны системы гемостаза (2,8%) - тромбоцитопеническая пурпура и геморрагический синдром, со стороны лимфатической системы (1,7%) -лимфаденит, лимфаденопатия, лакунарная ангина, со стороны опорно-двигательной системы (1,4%) - артриты, кокситы, синовииты, со стороны мочеполовой системы (1,1%) - инфекция мочевыводящих путей и пиелонефрит. У одного ребенка развились эндокринные нарушения в виде дебюта сахарного диабета.
Таким образом, анализ 480 случаев ВО среди детей, госпитализированных в стационары, за период 2008-2012 гг., свидетельствует о непрерывной изменчивости частоты заболевших с периодами возрастания случаев в течение двух лет с последующим их снижением также на протяжении двух лет, что позволяет прогнозировать ситуацию на перспективу. Среди заболевших преобладали дети 1-3 лет (23,3%) и 4-7 лет (34,4%). Неосложненное течение ВО имело место у 40,8%) пациентов (п=196), в 59,2% (п=284) случаев течение заболевания было осложненным. За период 2008-2012 гг. летальность от ВО среди детей, госпитализированных в стационары, составила 0,6% (п=3). Среди всех осложнений, выявляемых при ВО у детей, до 65,5% составляли осложнения со стороны кожи и слизистых, до 46,5% - со стороны нервной системы, со стороны органов зрения и слуха - 10,6%, со стороны дыхательной системы -5,3%, со стороны системы гемостаза - 2,8%, со стороны лимфатической системы -1,7%, со стороны опорно-двигательной системы - 1,4%, со стороны мочеполовой системы - 1,1%, со стороны эндокринной системы - 0,4%.
Клинические особенности ветряной оспы у детей при неосложненном течении заболевания в зависимости от степени тяжести
Для уточнения особенностей клинической манифестации ВО у детей при неосложненном течении заболевания был проведен анализ клинических проявлений у 196 пациентов в зависимости от степени тяжести. Обращает на себя внимание, что при неосложненном течении ВО вне зависимости от возраста заболевание протекало преимущественно в виде средней (73%) и легкой (17,9%) степени тяжести (Табл.3.3.).
Лишь в 9,2% случаев имела место ВО тяжелой степени тяжести. Зависимости между возрастом и степенью тяжести ВО выявлено не было. В любом возрасте преобладало среднетяжелое и легкое течение ВО. Однако среди заболевших ВО, имевшей неосложненное течение, наряду с преобладанием пациентов 4-7 лет (34,2%) и детей раннего возраста до 3 лет (38,8%о), имела место высокая частота ВО среди школьников (14,8%) и подростков (12,2%).
Так, при легком течении ВО продолжительность высыпаний до 5 суток имела место в 31,4% случаев на фоне преобладания единичных элементов (74,3%) и необильных высыпаний (22,9%), повышения температуры тела до 37,5С у 37,1% больных, до 38,5С - у 57,1%, длительность лихорадки у 85,7% детей была в течение 1 суток. Умеренные проявления интоксикации были лишь в 28,6% случаев. При среднетяжелом течении ВО в 76,2% наблюдений длительность высыпаний была до 5 сут. с распространенностью сыпи лишь в 35,7% в виде единичных элементов, а в 34,3% - в виде необильной и в 30,1% - обильной сыпи. Лихорадка до 37,5С имела место в 43,4%, выше у 21% детей с сохранением ее до 3 сут. в 46,9% случаев. Несмотря на выраженность клинических проявлений ВО при среднетяжелой степени тяжести, заболевание протекало в 95,1% случаев на фоне умеренных симптомов интоксикации. При тяжелой степени тяжести ВО в 66,7% случаев продолжительность высыпаний была до 5 сут., причем имели место в 55,6% наблюдений необильные, а в 44,4% - обильные высыпания с выраженной лихорадкой и наличием выраженных симптомов интоксикации в 55,6% случаев. Однако в 72,2% случаев температура сохранялась до 3 суток. Обращает на себя внимание, что степень тяжести ВО коррелирует с увеличением частоты увеличения лимфатических узлов. Если, при среднетяжелой степени тяжести ВО эти проявления имели место в 4,9%, то при тяжелом - в 38,9%. Не исключено, что данная симптоматика может быть связана с наличием параллельно текущего патологического инфекционного процесса, вызванного иным инфекционным агентом. В результате анализа преморбидного фона детей с ВО, имеющей неосложненное течение, выявлено, что, в основном, имел место отягощенный материнский фон (гестоз и акушерско-гинекологический анамнез - 58,6% и 64,3% соответственно). Лишь у 12,2% детей были документированы внутриутробные инфекции, а в 25% - гипоксически-ишемическое поражение ЦНС в перинатальном периоде (Табл.3.5).
Клинические особенности ветряной оспы у детей при неосложненном течении заболевания в зависимости от степени тяжести
С 05.04 нормализовалась температура, больная начала глотать жидкую пищу, нарос объем движений в верхнем плечевом поясе и руках. Начат общий массаж и лечебная физкультура. Повторное ЭНМГ исследование выявило положительную динамику восстановления проводимости по сенсорным и моторным волокнам верхних конечностей. Движения в конечностях (преимущественно в сгибателях рук и ног) появились 11.04. Стала подтягивать ноги к животу, лучше справа, пытается приподнять таз. Появились звонкие нотки в голосе.
Движения глазных яблок полностью восстановлены 13.04. На 22 день от момента появления сыпи (17.04) больная переведена на самостоятельное дыхание через трахеостому. На 42 сутки от начала заболевания (29.04) больная переводится в отделение нейроинфекций для дальнейшей терапии. Речь, глотание и жевание не нарушены. Движения глазных яблок в полном объеме. Появились движения в дистальных отделах ног, наросла сила в руках (может удерживать предмет в левой руке). Нарушение поверхностной чувствительности по типу «носков».
При выписки из стационара, на 63 сутки заболевания (25.05) пациентка начала самостоятельно вставать и переступать у опоры, ходила с поддержкой за руку. Со стороны черепной иннервации без патологии. Глубокие рефлексы с рук слабоположительные, с ног не вызываются. Мышечная сила в руках 4,5-5 баллов, в ногах 4 балла. Ребенок провел в стационаре 62 койко-дня. Амбулаторно был продолжен нейромидин по 0,5 табл. 2 раза в сутки в течение месяца, элькар 20% по 14 капель 3 раза в сутки в течение месяца, нейромультивит по 0,5 табл. в сутки в течение месяца, а также массаж и лечебная физкультура. Катамнестическое наблюдение выявило полное восстановления мышечной силы через 6 мес, глубокие рефлексы восстановились через год.
Приведенное клиническое наблюдение подтверждает возможность развития при ветряной оспе тяжелой полирадикулоневропатии, причиной которой, вероятно, явилась и микст-герпесвирусная инфекция. Обращает на себя внимание, что имел место аксонально-демиелинизирующий характер поражения периферических нервов на фоне отсутствия ликворологических нарушений. О тяжести осложнения свидетельствует вовлечение в процесс дыхательной мускулатуры, что создало угрозу жизни пациента. Только своевременный перевод на ИВЛ, адекватная этиопатогенетическая терапия позволила добиться благоприятного исхода.
Помимо полиневропатии при ветряной оспе наблюдалось развитие и мононевропатии лицевого нерва. У одного пациента 12 лет, на 8-й день болезни и на 6-й день от появления сыпи на фоне лихорадки до 38,5С, болей в левом ухе, появилась асимметрия лица, лагофтальм, слезотечение из левого глаза, исчезновение супраорбитального рефлекса, что указывало на развитие неврита лицевого нерва. Однако наряду с симптомами поражения лицевого нерва выявлялись мелкоразмашистый нистагм слева, легкая сглаженность носогубной складки слева, выраженная интенция при выполнении координаторных проб, астазия-абазия в позе Ромберга, что указывало на вовлечение в процесс и мозжечка. Приводим клинический случай.
Пациентка М., 12 лет, и/б № 47508. Находилась в ДГКБ № 5 с 02.12.2011 по 12.12.2011 года с диагнозом: Ветряная оспа, среднетяжелое течение; осложнение: невропатия лицевого нерва слева; сопутствующий: острая респираторная инфекция, острый ринофарингит, острый левосторонний буллезный отит, острый левосторонний наружный отит.
Заболела остро 24.11.2011 с повышения температуры тела до 38,5С в течение 3 суток. 26.11.2011 года на теле появилась обильная пятнисто-папуло-везикулезная сыпь. 01.12.11 появились боли в левом ухе. 02.12.11 сохранялась боль в ухе и имело место лихорадка до 39,4С, что явилось поводом госпитализации.
Из анамнеза жизни известно, что девочка от 1 беременности, протекающей на фоне токсикоза 1 половины беременности, на фоне хронического пиелонефрита, угрозы прерывания на первом месяце (мать получала амбулаторное лечение), роды первые, срочные, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Период новорожденности без особенностей. На первом году жизни состояла на учете у невролога с диагнозом перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС. Привита согласно национальному календарю профилактических прививок. Переносит простудные заболевания редко - 2-3 раза в год.
При поступлении сознание ясное, на всех участках тела обильная сыпь (подсыпания продолжались в течение 7 суток). Лихорадка сохранялась в течение 2х суток после госпитализации. Со стороны черепно-мозговых нервов отмечался мелкоразмашистый нистагм слева, легкая сглаженность носогубной складки слева, выраженная интенция при выполнении координаторных проб, астазия-абазия в позе Ромберга. В клиническом анализе крови - наличие атипичных мононуклеаров, ЛИИ - 1,1 усл.ед. При вирусологическом обследовании был выделен ДНК VZV.
Получала специфическую этиотропную терапию - ацикловир 10 мг/кг внутривенно капельно 3 раза в день, ректально виферон по 1 млн. ME 2 раза в день в течение 10 дней; нейродикловит 2-3 мг/кг по диклофенаку 14 дней, нейромидин 5 мг/сутки 14 дней, электрофорез с димексидом №5 и симптоматическую терапию. На фоне проводимого лечения, с 7х суток (03.12.11) от начала высыпаний отмечалось улучшение состояния пациентки. Ребенок провел в стационаре 11 койко-дней. На момент выписки сохранялся легкий горизонтальный нистагм и легкий интенционный тремор.
Представленный случай иллюстрирует возможность поражения при ветряной оспе лицевого нерва, нарушение функциональной активности которого сочетается с вовлечением в патологический процесс и мозжечка, что патогномонично для ВО. То есть, по совокупности симптомов, можно говорить о сочетанном поражении центральной и периферической нервной системы, а не об изолированном поражении лицевого нерва. Ранняя этиотропная и комплексная патогенетическая терапия способствовала быстрому регрессу неврологических проявлений.
Таким образом, неврологические осложнения при ВО отличались топическим разнообразием, связанным с вовлечением в процесс как вещества головного и спинного мозга, мозговых оболочек, церебральных сосудов, так и периферических нервов. Неврологические осложнения в 79,5% случаев имели место у детей в возрасте до 7 лет. В структуре поражений нервной системы при ВО у детей до 70,5% составляют энцефалиты и менингоэнцефалиты. В 85% случаев определялась мозжечковая форма ВЭ, при которой преобладали симптомы поражения мозжечка, реже (15%) -церебральная форма, когда имели место пирамидные расстройства, нарушение сознания и поражение ствола, что определяло тяжесть течения заболевания. Серозный менингит имел место у 10,6% пациентов с ветряной оспой, характерным явилось наличие смешанного плеоцитоза до 101,2±9,1 клеток в 1 мкл и нормальное содержание белка в ЦСЖ до 0,2±0,04 г/л. Однако выявление у этих пациентов легких мозжечковых нарушений у 85,7% детей, а в 21,4% случаев - легкой пирамидной симптоматики, указывает на вовлечение в процесс и вещества головного мозга. Возможно при ВО и поражение спинного мозга (1,5%), периферических нервов (2,3%), церебральных сосудов с развитием субарахноидального кровоизлияния (0,8%). Учитывая тяжесть и быстроту поражения нервной системы при ветряной оспе, синдром менингизма и энцефалическую реакцию, развивающихся в период разгара заболевания, следует рассматривать как предикторы раздражения нервной системы, что требует адекватного лечения. Своевременная этиопатогенетическая терапия и перевод на ИВЛ при нарушении сознания и дыхательных нарушениях позволяет добиться благоприятного исхода.
Особенности ответа системы цитокинов при ветряной оспе у детей
На основании исследования МРТ головного мозга у пациентов с ветряночными энцефалитами, установлено, что очаговые изменения на МРТ отмечались в 36,4% случаях, при этом в 72% при DWI - ИП, и только в 28% на FLAIR-ИП. При мозжечковой форме очаги имели локализацию в структурах задней черепной ямки (в области ножек и полушарий мозжечка), реже поражались другие участки белого вещества. При церебральной форме очаги локализовались в корково-субкортикальных отделах больших полушарий. Изменения функциональной активности стволовых структур при исследовании АСВП выявлялись у всех обследуемых детей с ВЭ. Однако степень этих нарушений преобладала при мозжечковых формах заболевания. Во всех случаях церебральной формы и в 39,1% случаев при мозжечковой форме методом ССВП диагностировались нарушения со стороны полушарий головного мозга, которые проявлялись как демиелинизирующими (20%) так и нейрональными изменениями (38%). Полученные данные свидетельствуют о более диффузном поражении ЦНС с вовлечением преимущественно больших полушарий мозга и заинтересованностью, как белого, так и серого вещества, что и определяло клиническую картину заболевания, подтверждалось данными МРТ и исследованием ВП. Тогда как, при мозжечковых формах клиническая картина и исследования ВП свидетельствовали о более локализованном процессе с превалирующими нарушениями со стороны структур задней черепной ямки, в основном мозжечка.
Серозный менингит развивался, как правило, с 5 по 7е сутки от начала периода высыпаний на фоне выраженных общемозговых и менингеальных проявлений, подъема температуры тела до 39-40С, которая сохранялась в течение 3-5 дней. Помимо этого, имели место легкие мозжечковые нарушения у 85,7% детей, а в 21,4% случаев - пирамидная симптоматика. Обращало на себя внимание, что серозном менингите, вызванном VZV, имел место смешанный плеоцитоз до 101,2±9,1 клеток в 1 мкл и нормальное содержание белка в ЦСЖ до 0,2±0,04 г/л. Клиника этого осложнения при ВО хорошо известна из работ ряда авторов [18, 21, 63, 64, 82]. Осложнения ВО в виде энцефалической реакции, невропатии лицевого нерва, миелита и полиневропатии протекали без клинических особенностей и соответствовали описанию в ряде работ [18, 21, 55, 63, 64, 82, 86, 91, 102, 122, 129, 131, 133, 138].
Благодаря анализу клинико-лабораторных данных у детей с ВО, протекавшей как без осложнений (п=196), так и с развитием неврологических осложнений (п=132), были выделены основные значимые факторы для прогнозирования развития неврологических осложнений при ВО у детей. Отработан способ прогнозирования риска неврологических осложнений при ветряной оспе у детей, включающий оценку анамнестических данных, вирусологических показателей, лихорадочной реакции и высыпания везикулезной сыпи, регистрацию ЭЭГ в первые 3 дня от момента поступления, определение ЛИИ. Наличие везикулезной сыпи на теле с первого дня заболевания с «подсыпанием» ее в течение 5-7 дней, лихорадки до 39-40С в течение первых 3-5 дней, микст герпесвирусной инфекции, гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы, обнаружение на ЭЭГ снижение индекса основного физиологического ритма менее 30%, повышение пароксизмальной активности в виде диффузных острых волн и вспышек медленной активности амплитудой более 100 мкВ в течение 3-х суток, выявление ЛИИ в пределах 0,2-0,3 усл.ед., позволило прогнозировать риск неврологических осложнений. В результате корреляционного и пошагового дискриминантного анализа были установлены 6 наиболее прогностически значимых критериев прогнозирования и соответствующие к каждому из них коэффициенты. По итогам дискриминантного анализа разработана статистически значимая (р 0,001) информационно способная на 78,4% модель вероятности развития неврологических осложнений при ВО у детей. Статистически значимая (р 0,001) модель прогноза развития неврологических осложнений на двух уровнях: благоприятный исход ВО - без развития неврологических осложнений (ЛКФ 1), и неблагоприятный исход - наличие неврологических осложнений (ЛКФ 2), имеет вид:
ЛКФ 1= -13,8+6,0хХ1+3,5хХ2+2,8хХЗ+0,ЗхХ4+0,2хХ5+0,8хХ6 ЛКФ 2=-4,8+2,1хХ1+2,5хХ2+2,7хХЗ+1,5хХ4+1,6хХ5+8,7хХ6, где XI-температура тела, Х2 - преморбидный фон, ХЗ- длительность периоды высыпаний, Х4 - значения ЛИИ, Х5 - наличие микст -герпесвирусов в крови, Х6 - изменения на ЭЭГ. При ЛКФ1 ЛКФ2 прогнозируется благоприятное (без неврологических осложнений) течение ВО, при ЛКФКЛКФ2 прогнозируется осложненное течение заболевания. Общая классификационная способность модели составляет 78,4%, при этом большая классификационная способность модели проявляется для группы детей с неврологическими осложнениями при ВО, где из 132 пациентов, у которых развились неврологические осложнения, в группу прогнозируемого осложнения отнесено 107 человек (81,1% ). Диагностическая способность модели для группы детей без осложнений была ниже - из 196 детей правильно диагностировалось течение заболевания у 150 пациентов с ВО (76,5%о). Чувствительность модели составляет 81,1%), а специфичность -76,5%.
При прогнозировании риска развития неврологических осложнений при ветряной оспе у детей назначалась комплексная этиотропная терапия, включающая ацикловир в разовой дозе 10-15 мг/кг 3 раза в сутки в сочетании с рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь вифероном в дозе 500 тыс.-1 млн. ME 2 раза в сут 10-14 дней в зависимости от возраста и тяжести заболевания. В связи с эффективностью данного способа лечения пациентов, оформлена заявка на изобретение «Способ лечения неврологических осложнений при ветряной оспе у детей» (Приоритетная справка на изобретение № 2012158373 от 14.01.2013 г.). Своевременный прогноз развития осложнений, коррекция в тактике ведения и лечении пациентов, больных ветряной оспой, позволили снизить тяжесть основного заболевания.
Таким образом, благодаря проведенному исследованию, определению клинических особенностей ветряной оспы, уточнению структуры и клинико-лабораторных характеристик неврологических осложнений, разработки способа прогноза их развития, усовершенствована тактика ведения пациентов, что определяет медико-социальную эффективность данной работы.
