Введение к работе
Актуальность проблемы
Природные очаги клещевого энцефалита (КЭ) совпадают с ареалом распространения иксодового клещевого боррелиоза (ИКБ), что создает возможность одновременного заражения обеими инфекциями. Прослеживается корреляционная связь между показателями заболеваемости моноинфекцией КЭ, ИКБ и сочетанной инфекцией (Коренберг Э.И., 1997, 2002; Карань Л.С. и др., 2007). По мнению А.Н. Алексеева (2007) в результате роста антропогенного пресса на биоту увеличивается число клещей с измененным метаболизмом, в которых вместе с вирусом КЭ (ВКЭ) встречаются до трех патогенов одновременно, что может способствовать росту числа микст-инфекций и изменению (в сторону утяжеления) клиники самого энцефалита.
К настоящему времени в литературе широко освещены вопросы клиники, диагностики и лечения острого периода КЭ (Панов А.Г., 1956; Шаповал А.Н., 1980; Иерусалимский А.П., 2001; Надеждина М.В., 2001). При ИКБ описаны ранние неврологические поражения периферической и центральной нервной системы (Баранова Н.С., 1997; Воробьева Н.Н., 1998; Reik L. Jr. et al.,1979; Steere A.C. et al., 1989, 2001; Halperin J.J. et al., 1996; Nadelman R.B. et al., 1998; Stanec G., Strle F., 2003). Выявлены поздние неврологические синдромы энцефалита, энцефаломиелита, энцефалополирадикулопатии, энцефалопатии, невропатии черепных и других периферических нервов (Козлов С.С., 1999; Деконенко Е.П. и др., 2001; 2006; Муравина Т.И., 2001; Алыпова М.И. и др., 2002; Вельгин С.О. и др., 2006; Steere A.C. et al., 1994; Oksi J. et al., 1996; Kaplan R.F. et al., 1999; Bacon R.M. et al., 2003; Halperin J.J. et al., 2007).
В последние годы особый интерес представляет проблема микст-инфекций (МИ), которые из года в год имеют тенденцию к росту. У 78,3% больных с МИ диагносцировано сочетание КЭ и ИКБ (Аитов К.А. и др., 2007). В настоящее время случаи энцефалитно-боррелиозных МИ обнаружены в ряде стран Центральной Европы и во многих административных территориях России (Korenberg E.I., Kovalevski Y.V., 1999), составляя от 10%-20% (Амосов М.Л., 2000; Мусина А.А., 2007; Пиневич О.С. и др., 2007; Фризен В.И. и др., 2007; Хазова Т.Г., 2007) до 31% (Захарычева Т.А., Воронкова Т.Г., 2007). Результаты клинических наблюдений (Лобзин Ю.В. и др., 2000; Аитов К.А. и др., 2007; Степанова Т.Ф., Колчанова Л.П., 2007; Пиневич и др., 2007) показали, что МИ характеризуются усилением тяжести клинических проявлений по сравнению с моноинфекциями.
Наличие нейропсихологических изменений, выявленных у пациентов, перенесших клещевые инфекции, является одним из показателей завершенности процесса или его прогредиентности, поскольку с разрешением основного заболевания (энцефалита, менингита) становится более благоприятным восстановление мнестических расстройств (Вейн А.М.,1973; Лурия А.Р. , 1974). При КЭ были отмечены мнестико – интеллектуальные и характерологические нарушения (Ключиков В.Н., 1965; Евсеев Н.Ф.,1969, 1973; Штенберг Э.Я., 1983; Гуляева С.Е., 1986; Пивень Б.Н., 1998; Щанова Л.А. и др., 1998). До 54% реконвалесцентов, перенесших ИКБ, беспокоили снижение памяти и нарушение концентрации внимания, не имеющие объективного подтверждения, но отражающиеся на качестве жизни пациентов (Громыко Ю.Н., 1996; Дерюгин М.В., 1996; Крумгольц В.Ф., 1999; Halperin J.J. et al., 1989, 1990; Krupp L.B. et al., 1989; Weber K.A. et al., 1990; Kaplan R.F. et al., 2003).
Однако, несмотря на проводимые исследования, особенности когнитивных нарушений (памяти и внимания) при КЭ и ИКБ остаются недостаточно изученными, а при МИ – неизвестными. Отсутствуют динамические исследования этих функций в восстановительном и отдаленном периодах при разных формах КЭ и МИ. В то же время повышенная ранимость функции памяти в ответ на различные неблагоприятные факторы и зависимость ее нарушений от характера заболевания, определяют необходимость углубленного изучения когнитивных нарушений (памяти и внимания) у реконвалесцентов с разными формами КЭ и МИ в разные периоды заболевания с использованием объективных нейропсихологических тестов. Это обосновывает цель и задачи исследования.
Цель настоящего исследования – изучить клинику и нейропсихологические особенности у больных и реконвалесцентов, перенесших лихорадочную и менингеальную формы КЭ и МИ, в динамике (остром, восстановительном и отдаленном периодах) заболевания для обоснования адекватной тактики ведения и определения сроков диспансерного наблюдения.
Задачи исследования
1. Изучить клинические особенности разных форм КЭ и МИ, выявить их зависимость от факторов заражения, длительности инкубационного периода, предшествующей вакцинации, серопрофилактики, возраста и сопутствующей патологии, определить возможные факторы риска.
2. Проанализировать клинические особенности лихорадочной и менингеальной форм клещевого энцефалита и микст-инфекции, форм МИ в зависимости от эритемной (ЭФ) и безэритемной (БЭФ) форм ИКБ и выявить возможные диагностические критерии моно- и микст-инфекции.
3. Провести клинико-серологические сопоставления и оценить состояние гуморального иммунитета при разных формах КЭ и МИ в динамике (остром, восстановительном и отдаленном периодах заболевания) на основании иммуноферментного анализа (ИФА) с определением титра антител класса IgM и IgG к ВКЭ и индекса Лайма.
4. Изучить особенности (качественные и количественные) оперативной, долговременной памяти и внимания в динамике (раннем и позднем восстановительном, отдаленном периодах заболевания) на основании нейропсихологического исследования когнитивных функций у реконвалесцентов, перенесших лихорадочную (ЛФ) и менингеальную (МФ) формы клещевого энцефалита и микст-инфекции.
5. Провести сопоставление нейропсихологических показателей памяти и внимания у больных и реконвалесцентов разных возрастных групп с разными формами КЭ МИ в динамике (остром, восстановительном и отдаленном периодах заболевания), определить тактику ведения и сроки диспансерного наблюдения пациентов.
Научная новизна
Впервые в работе: проведены клинико-эпидемиологические исследования и сопоставления при разных формах КЭ и МИ (КЭ+ИКБ с ЭФ и БЭФ). Установлены факторы риска (алиментарный фактор, множественные укусы клещей, сочетанные факторы заражения) для возникновения МФ МИ. Выявлены клинические доминирующие признаки МИ в остром периоде заболевания (увеличение продолжительности лихорадочного периода одной или двух лихорадочных волн и преобладание симптомов кардиалгии, артралгии, миалгии и полирадикулонейропатии (ПРНП) при БЭФ ИКБ в структуре МИ). Синдромы ПРНП и артралгии регистрировались в большем проценте случаев (р<0,05) у больных с МФ МИ по сравнению с аналогичными показателями у больных с ЛФ МИ.
У больных и реконвалесцентов с разными формами КЭ и МИ проведены серологические и нейропсихологические исследования когнитивных функций в динамике (остром, восстановительном и отдаленном периодах заболевания).
Серологические исследования выявили максимальную напряженность гуморального иммунитета к ВКЭ при МФ КЭ и МИ с БЭФ ИКБ в остром и раннем восстановительном периодах и его ослабление при МИ и ЛФ КЭ в отдаленном периоде. Отмечен поздний и непродолжительный иммунный ответ на боррелию при МИ с БЭФ ИКБ и практически его отсутствие при ЭФ ИКБ независимо от формы (ЛФ или МФ) острого периода. Выявлено угасание иммунитета к боррелии, начиная с позднего восстановительного периода у реконвалесцентов МИ, более значительное после перенесенной МФ МИ (р<0,01).
Проведенные в разные периоды нейропсихологические исследования когнитивных функций выявили сходные изменения качественных и количественных показателей оперативной и долговременной памяти и внимания и установили ряд закономерностей в их динамике у реконвалесцентов КЭ (РКЭ) и МИ (РМИ), перенесших ЛФ и МФ в остром периоде. Наиболее выраженные изменения имели место у всех реконвалесцентов в раннем восстановительном периоде, преобладали у реконвалесцентов III возрастной группы, у РМИ по сравнению с РКЭ и после перенесенной МФ у РКЭ и РМИ. В позднем восстановительном и отдаленном периодах максимальные изменения основных показателей были выявлены у РКЭ и РМИ после МФ при значительном преобладании измененных показателей у РМИ всех групп. После ЛФ в позднем восстановительном периоде высокий процент ошибок установлен у РМИ II, III и РКЭ III групп, в отдаленном – только у реконвалесцентов III группы.
Практическая значимость
Проведенные комплексные (клинические, эпидемиологические, серологические, нейропсихологические) исследования при различных формах КЭ и МИ в разных возрастных группах в разные периоды заболевания позволили определить факторы риска для развития МИ и тяжелых форм заболевания и установить сроки диспансерного наблюдения.
Установлен риск развития МИ в случаях повторного инфицирования, при наличии алиментарного фактора и при отсутствии факта укуса клеща, когда выявить длительность инкубационного периода (ИП) не удается. Выявленные при МИ удлинение ИП более двух недель, увеличение продолжительности лихорадочного периода, I и II лихорадочных волн, наличие симптомов кардиалгии, артралгии, миалгии и ПРНП (преимущественно при безэритемной форме ИКБ) могут быть клиническими критериями для диагностики МИ. Показано, что наличие патогномоничного маркера ИКБ – эритемы не исключает возможность микст-инфирования ВКЭ. Предполагается преимущественная роль боррелии в генезе МФ у больных МИ, прошедших предварительную вакцинацию и серопрофилактику против КЭ. С учетом риска развития МИ отмечена необходимость своевременного назначения антибактериальной терапии.
Показаны критерии верификации КЭ и МИ с БЭФ ИКБ, основанные в остром периоде заболевания на обнаружении в крови IgМ к ВКЭ или нарастании титра IgG к ВКЭ, выявлении индекса Лайма с осмотической плотностью больше 1,0 (в конце месяца) в сочетании с клиническими признаками болезни. В отдаленном периоде отмечена низкая напряженность гуморального иммунитета к ВКЭ у РКЭ с ЛФ и РМИ, отсутствие достоверных значений индекса лайма у РМИ с БЭФ, что затрудняет позднюю диагностику МИ с БЭФ ИКБ. В разные периоды заболевания установлено редкое обнаружение достоверных показателей индекса Лайма при МИ с ЭФ ИКБ, что делает определяющим для диагностики МИ только клинический маркер – эритему (в остром периоде или анамнестически).
Наличие сопутствующей патологии со стороны различных органов и систем влияет на течение заболевания в остром, восстановительном, отдаленном периодах, увеличивает сроки реабилитации, обосновывает коррекцию лечения.
Проведенное нейропсихологическое исследование когнитивных функций в раннем (до 6 месяцев), позднем (до 12 месяцев) восстановительном и отдаленном (до двух лет) периодах у РКЭ и РМИ установило более выраженные и продолжительные нарушения памяти и внимания после перенесенной МФ у РКЭ и РМИ с преобладанием у РМИ. В течение года нарушения памяти и внимания наблюдались после перенесенной ЛФ у РМИ II, III и РКЭ III групп и после перенесенной МФ у РМИ и РКЭ всех возрастных групп. В течение двух и более лет когнитивные нарушения имели место после перенесенной ЛФ у РМИ и РКЭ III группы, а после МФ у РМИ II, III и РКЭ III групп. Выявляемые нарушения требуют соответствующей патогенетически обоснованной медикаментозной коррекции с учетом формы перенесенной инфекции и возраста РКЭ и РМИ, определяя разные сроки диспансерного наблюдения. Полученные данные могут служить основой для диагностики и экспертной оценки состояния здоровья РКЭ и РМИ на определенном этапе реабилитации. Наибольшая информативность и наименьшая трудоемкость выполнения пробы Бурдона при исследовании когнитивных нарушений у РКЭ и РМИ позволяют широко использовать эту пробу в качестве экспертной оценки у этой категории реконвалесцентов.
Результаты проведенной работы будут способствовать организации клинической, серологической диагностики и нейропсихологического исследования когнитивных функций для своевременного проведения адекватной терапии и реабилитационных мероприятий при разных формах КЭ и МИ в разные периоды заболевания, улучшив систему диспансерного наблюдения.
Положения, выносимые на защиту
1. Формирование разных форм КЭ и МИ определяется различными (эпидемиологическими, клиническими) факторами риска.
2. Напряженность гуморального иммунитета зависит от формы КЭ и МИ и обосновывает особенности серологической диагностики разных форм КЭ и МИ в разные периоды заболевания.
3. Динамика количественных и качественных показателей оперативной и долговременной памяти, внимания у РКЭ и РМИ определяется формой инфекции, перенесенной в остром периоде, и возрастом больных.
4. Установленные сроки нормализации показателей могут служить критерием длительности диспансерного наблюдения с проведением адекватной медикаментозной коррекции у реконвалесцентов с разными формами заболевания.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследований внедрены в работу лечебно-диагностических отделений и консультативную поликлинику Республиканской клинической инфекционной больницы (РКИБ) г. Ижевска, в работу городского Центра природно-очаговых инфекций МО «Новая больница» г. Екатеринбурга. Материалы диссертации используются в учебных программах подготовки студентов, врачей, ординаторов на кафедрах нервных болезней и нейрохирургии с курсом ФУВ УГМА, инфекционных болезней ИГМА
Личное участие автора в работе
Автором самостоятельно осуществлен набор исследуемого материала, проведена его статистическая обработка и анализ первичной документации (истории болезни и амбулаторные карты) 122 больных КЭ и 47 - МИ, лечившихся в лечебно-диагностических отделениях и наблюдавшихся в консультативной поликлинике РКИБ г. Ижевска. Лично автором разработана карта диспансерного наблюдения за больными, перенесшими КЭ и КБ (имеет свидетельство о регистрации объекта интеллектуальной собственности). Проанализированы результаты серологического исследования (ИФА и индекс лайма), выполненные в остром, восстановительном, отдаленном периодах у 169 больных (реконвалесцентов) КЭ и МИ. Проанализированы и обработаны протоколы проведенных нейропсихологических исследований когнитивных функций с количественной оценкой результатов памяти и внимания у 169 реконвалесцентов КЭ и МИ в разные периоды заболевания и 30 лиц контрольной группы.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Удмуртского филиала Всероссийского научного общества неврологов (Ижевск, 2005), международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной инфектологии» (Иркутск, 2005), на заседании Ученого Совета лечебного факультета Ижевской государственной медицинской академии (Ижевск, 2006), международной научно – практической конференции «Клещевые боррелиозы 2002» (Ижевск, 2002), Всероссийской научно-практической конференции «Современные научные и прикладные аспекты КЭ» (Москва, 2007г.). Апробация диссертации проведена на совместном заседании проблемной комиссии кафедры «Медицинской генетики, нейрохирургии и нервных болезней» и кафедры «Инфекционных болезней и эпидемиологии» ГОУ ВПО «ИГМА Росздрава» (22.05.2008г.), на совместном заседании кафедры неврологии лечебного, педиатрического факультетов и факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава» им. академика Е. А. Вагнера (27.05.2008г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из которых 6 журнальных статей, в том числе 1 в рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК.
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 201 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования,4 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 167 отечественных и 99 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 53 таблицами, приведено 2 клинических наблюдения.
