Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 10
1. Современное состояние проблемы острого мозгового инсульта 10
1.1. Этиопатогенетические механизмы церебральной ишемии
1.2. Функциональная активность вегетативной нервной системы и уровни гормонов стрессреализующей системы при остром инсульте
1.3. Клинико-иммунологические аспекты течения острого инсульта
2. Нейроэндокринная регуляция иммунного ответа 26
2.1. Вегетативная регуляция функций иммунной системы
2.2. Гормональная регуляция иммунного ответа
3. Роль цитокинов во взаимодействии нервной и иммунной систем 35
4. Иммунорегулирующие функции полушарий головного мозга .38
Глава II. Материалы и методы .43
Глава III. Результаты собственных исследований 50
1. Клинические и иммунологические особенности у больных в остром периоде инсульта в зависимости от степени тяжести заболевания 49
2. Динамика параметров основных звеньев иммунной системы у мужчин и женщин в остром периоде ишемического инсульта 58
3. Особенности неврологического и иммунного статуса при право- и левостороннем ишемическом инсульте 64
4. Динамика показателей иммунной системы у мужчин и женщин с право- и
левосторонней локализацией очага инсульта .70
Глава IV. Обсуждение полученных результатов 77
Заключение 96
Выводы 99
Список литературы 101
- Современное состояние проблемы острого мозгового инсульта
- Материалы и методы
- Клинические и иммунологические особенности у больных в остром периоде инсульта в зависимости от степени тяжести заболевания
Введение к работе
Сосудистые заболевания головного мозга из-за высокой распространенности и тяжелых последствий являются одной из важнейших медицинских и социальных проблем. По смертности цереброваскулярные заболевания уступают лишь заболеваниям сердца и онкопатологии. В экономически развитых странах этот показатель достигает 11-12% (Truelsen Т., Bonita R., 2003). По данным регистра 2001 г. заболеваемость инсультом в России среди лиц старше 25 лет составила 3,36 на 1000 населения (Гусев Е.И. и соавт., 2003). Основной вклад в заболеваемость острыми нарушениями мозгового кровообращения вносит инфаркт мозга, частота которого в 4 раза выше геморрагического инсульта (Гусев Е.И. и соавт., 2003; Truelsen Т. et al., 2003).
Известно, что ишемический инсульт является наиболее грозным осложнением ишемической болезни головного мозга (Гусев Е.И., Скворцова В.И. и соавт., 1999). Ишемический процесс обусловливает развитие сложного каскада патобиохимическнх реакций, исходом которых является формирование инфаркта мозга. Согласно данным экспериментальных и клинических исследований очаговое повреждение мозговой ткани сопровождается изменением функциональной активности вегетативной нервной системы, освобождением гормонов стрессреализующей системы, разбалансировкой в системе про- и противовоспалительных цитокинов (Скворцова В.И. и соавт., 1999, 2000; Hachinski V.C. et al., 1992; Naver U.K. et al., 1996). Дополнительно, повреждение гематоэнцефалического барьера в результате сосудистой катастрофы определяет возможность развития аутоиммунных процессов к антигенным детерминантам ткани мозга.
Нарушения нейроиммунорегуляции могут возникать как на межсистемном уровне, так и на уровне рецепции регуляторных факторов иммунокомпетентными клетками.. Согласно данным литературы острые дисгемические состояния головного мозга сопровождаются развитием иммунодефицита, основными клиническими проявлениями которого являются интеркуррентные инфекционные осложнения (Czlonkowska А., Gromadzka G., 2000; Prass К. et al., 2003; Aslanyan S. et ah, 2004). При этом иммунологические отклонения, также как и преимущественный тип иммунодефицита при инсульте проанализированы недостаточно полно. Кроме того, клинические исследования, посвященные изучению иммунологических перестроек при остром инсульте, зачастую не учитывают особенностей течения заболевания и локализации очага поражения в головном мозге.
В настоящее время установлено, что правое и левое полушария головного мозга по-разному вовлекаются в регуляцию функций иммунной системы. Экспериментально показано, что латерализация повреждений в полушариях большого мозга обусловливает различия функциональной активности клеток иммунной системы и влияет на формирование иммунного ответа (Абрамов В.В., Абрамова Т.Я, 1996; Ганнушкина И.В., 1996; Neveu P.J. et al., 1992, 1993, 1996; Tarkowski E. et al., 1995, 1998; Neveu P.J., Merlot E., 2003). Асимметрия иммуномодулирующих возможностей выявляется не только на уровне коры головного мозга, также продемонстрирована подкорковая регуляция функций иммунной системы. Функциональные параметры структур, вовлеченных в контроль эндокринных органов, также как и активность супрасегментарных отделов автономной нервной системы могут изменяться при латерализации поражения (Naver Н.К. et al, 1995; Geredai I., Halasz В., 2000; Dong J. et al., 2002). С другой стороны показано, что правосторонняя или левосторонняя локализация патологического очага может определять выраженность и представленность клинических синдромов при полушарном инсульте (Данилов А.Б. и соавт., 2002; Burke D. et al., 2000; Muellbaacher W. et al., 2000). Данный феномен некоторые исследователи объясняют функциональной асимметрией полушарий головного мозга, их разным участием в сложной интегративной деятельности мозга. При этом данные о влиянии латерализации очага ишемии на показатели иммунной системы при остром инсульте до сих пор единичны и фрагментарны. Следовательно, возникает необходимость анализа клинических и иммунологических особенностей у пациентов с латерализацией очага инсульта в полушариях мозга.
Вышесказанное позволило обозначить цель исследования определение клинико-неврологических и иммунологических особенностей у больных в остром периоде ишемического инсульта для последующей коррекции лечебных мероприятий.
Задачи:
1. Выявить особенности неврологической симптоматики и иммунного статуса у больных с разной тяжестью заболевания в остром периоде ишемического инсульта.
2. Оценить различия иммунологических параметров в течение острого периода ишемического инсульта в зависимости от пола больных.
3. Определить особенности неврологического статуса и состояния основных звеньев иммунной системы при право- и левосторонней локализации очага ишемического поражения.
4. Оценить влияние латерализации очага ишемии в полушариях мозга на динамику показателей иммунного статуса у мужчин и женщин в течение острого периода инсульта.
Научная новизна исследования
Впервые показано, что у больных со степенью тяжести 5-7 баллов по шкале NIH-NINDS превалируют очаговые нарушения двигательно-рефлекторной сферы и наблюдается уменьшение параметров Т-клеточного звена иммунной системы при сравнении с менее тяжелыми больными. Установлено, что у больных с относительно легким неврологическим дефектом преобладают высокие уровни антител к энцефалитогенному белку, что может свидетельствовать о защитной роли нейроспецифических аутоантител при остром ишемическом инсульте. Впервые представлена динамика основных параметров иммунной системы у мужчин и женщин с острым инсультом. У мужчин к концу острого периода заболевания наблюдается супрессия показателей Т-клеточного звена иммунной системы, при этом в группе женщин отмечено преимущественное снижение В-клеток (CD20+) и IgM по сравнению с показателями в ранние сроки заболевания. Впервые выявлено, что латерализация очага инсульта в полушариях мозга сопряжена с динамическими изменениями состояния основных звеньев иммунной системы в группах мужчин и женщин. При левосторонней локализации очага ишемии у мужчин наблюдается снижение относительного количества CD3+ и CD8+ лимфоцитов к концу острого периода инсульта, при этом в группе женщин отмечается активация моноцитарного звена иммунной системы, связанная с увеличением количества HLA-DR+ моноцитов. Локализация очага поражения в правом полушарии у женщин связана с уменьшением количества CD20+ лимфоцитов и уровня IgM к концу острого периода инсульта. С другой стороны, различий в динамике иммунных показателей в группе мужчин с поражением правого полушария не выявлено.
Теоретическая и практическая значимость
Проведенное исследование расширяет существующие представления о состоянии основных звеньев иммунной системы у больных с острым ишемическим инсультом. Показана значимая роль латерализации очага поражения в полушариях головного мозга в изменении клинико- неврологических и иммунологических параметров при остром мозговом инсульте.
Выявленные особенности состояния основных параметров иммунной системы у больных с разной тяжестью заболевания, а также в группах мужчин и женщин имеют несомненную практическую ценность для разработки иммунологических методов мониторирования течения инсульта. Представленные в настоящем исследовании клинико-неврологические различия у больных с право- и левополушарной локализацией инсульта необходимо учитывать при составлении реабилитационных программ. Обнаруженные в процессе исследования изменения иммунного статуса у мужчин и женщин с латерализациси очага ишемии в полушариях мозга обосновывают дифференцированный многосторонний подход к терапии острого ишемического инсульта.
Положения, выносимые на защиту:
1. Особенности неврологического и иммунного статуса обусловливаются тяжестью инсульта.
2. Различия основных параметров иммунной системы в течение острого периода инсульта сопряжены с полом больных.
3. Локализация очага поражения в полушариях головного мозга связана с характером изменений иммунологических параметров у пациентов с острым инсультом.
4. Латерализация очага ишемии в полушариях мозга ассоциируется с различиями в динамике иммунологических показателей у мужчин и женщин в остром периоде инсульта.
Апробация материалов диссертации
Основные положения работы доложены на XII научно-практической конференции врачей "Актуальные вопросы современной медицины", Новосибирск, 2002 г.; II Российской конференции "Нейроиммуноиатология", Москва, 2002 г.; I Российской конференции "Медицина будущего", Сочи, 2002 г.; 6-ой отчетной конференции ГУ НИИКИ СО РАМН "Иммунология, иммуногенетика, иммунопатология", Новосибирск, 2003 г.; конкурсе-конференции студентов и молодых ученых НГМА "Авиценна-2003", Новосибирск, 2003 г.; XII Всероссийской конференции "Нейроиммунология" и научно-практической конференции неврологов, Санкт-Петербург, 2003 г. Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 статьи в центральной печати.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов. Текст иллюстрирован 16 таблицами и 14 рисунками. Список литературы включает 38 отечественных и 192 зарубежных источника.
Автор выражает глубокую признательность своим научным руководителям и учителям - профессору Борису Матвеевичу Доронину и профессору Валерию Васильевичу Абрамову за предложенную тему исследования, поддержку работы и постоянные консультации по ее клиническим и иммунологическим аспектам; сотрудникам лаборатории клинической иммунологии ГУ НИИКИ СО РАМН и лично заведующему лабораторией д.м.н. B.C. Кожевникову за помощь в проведении цитофлюорометрических исследований; сотрудникам кафедры неврологии и нейрохирургии НГМА за помощь в клинической верификации больных и консультации по сложным вопросам ангионеврологии; коллективам неврологических отделений МУЗ ГКБ №1, на базе которых производился набор клинического материала исследования; коллегам из лаборатории нейроиммунологии ГУ НИИКИ СО РАМН за сочувствие, доброжелательное отношение и плодотворные дискуссии по теме исследования; семье и друзьям за любовь и заботу.
Современное состояние проблемы острого мозгового инсульта
Поэтапная сущность патологических процессов, характеризующих патокинез и приводящих к развитию инсульта, согласуется с концепцией выдающегося физиолога П.К. Анохина, полагавшего, что "инсульт и инфаркт миокарда являются трагическим финалом длинного ряда патологических изменений в организме и их осложнений". Понятие "ишемическин инсульт" отражает только факт развития заболевания, обусловленного уменьшением кровотока в определенной зоне мозга и характеризующегося формированием ограниченного инфаркта. Инфаркт мозга - это зона некроза, образовавшаяся вследствие стойких нарушений метаболизма неврональных и глиальных структур, возникших в результате недостаточного кровообеспечения из-за окклюзии магистральных артерий головы или мозга, приводящих к дефициту перфузиошюго давления, или из-за тромбоза или эмболии артерий мозга (Виленский D.C., 1999). По данным Американской врачебной ассоциации (1998), в 30% случаев причиной инфаркта являются артерио-артериальные тромбоэмболии из экстракраниальных артерий; в 20-25% случаев -внутрисердечные тромбы; в 15-20% случаев возникают лакунарные инфаркты, чаще всего обусловленные поражением мелких артерий мозга вследствие артериальной гипертензии. В 30% случаев причины развития инфарктов остаются неуточненными (Вибере Д.О. и соавт., 1999).
Непосредственные причины развития ишемического инсульта зависят в каждом конкретном случае от значимости условий, предрасполагающих к возникновению острой церебральной ишемии (Широков Е.А., 1995; Виленский Б.С, 1995; Hass А.О. et al., 1989). Среди причин, непосредственно провоцирующих возникновение ишемического инсульта, выделяют: 1) резкую декомпенсацию центральной гемодинамики в форме остро наступающего уменьшения эффективной работы сердца (снижение ударного и минутного объемов крови, особенно при нарушениях сердечного ритма), 2) резкую декомпенсацию центральной гемодинамики с быстрым подъемом АД, интенсификацией кровотока и срывом ауторегуляции мозгового кровообращения, приводящих к «мобилизации» пристеночных тромбов и их заносу в артериальную систему мозга, 3) остро наступающие резкие нарушения коагуляционного статуса, приводящие к тромбообразованию (гиперкоагуляция в условиях снижения фибринолитической активности крови).
Ишемия, обусловленная снижением кровотока в определенной области мозга, вызывает патобиохимический «ишемический» каскад, в котором на основе причинно-следственных связей и значимости для терапии выделяют ряд следующих этапов: снижение мозгового кровотока, глутаматная "эксайтотоксичность", внутриклеточное накопление ионов кальция, активация внутриклеточных ферментов, повышение синтеза NO и развитие оксидантного стресса, экспрессия генов, "отдаленные" последствия ишемии (реакции местного воспаления, микроваскулярные нарушения, повреждения ГЭБ) (Гусев Е.И. с соавт., 1997). Исходом каскадных реакций является формирование инфаркта, происходящее по двум механизмам - некротическая смерть и апоитоз клеток нервной ткани.
Впервые Olney J. (1978) выдвинул гипотезу эксайтотоксической смерти нейронов, установив в экспериментальных исследованиях, что возбуждающим аминоацидергическим медиаторам свойственна цитотоксичность. Было показано, что при ишемии за счет дисфункции каналов активного ионного транспорта и астроцитоза нарушена высокоселективная система транспорта глутамата и аспартата из синоптической щели в астроглию, изменяется система путей преобразования медиаторов (Palaiologos G.I. et al, 1988). Вследствие чего абсолютная концентрация и время пребывания этих аминокислот в синаптической щели превышают допустимые пределы, и процесс деполяризации мембран нейронов приобретает необратимый характер. Выявлено, что гибель нейронов обусловлена не только накоплением нейротоксических субстанций, но и дефицитом веществ, обладающих нейротрофическим действием (Гусев Е.И. и соавт., 1999; Erecinska М. et al., 1984; Wiesenfeld-Hallin Z. et al., 1990;
Материалы и методы
Исследования проведены у 118 человек (65 женщин и 53 мужчины, в возрасте от 48 до 65 лет) с острым ишемическим инсультом иолушарной локализации. У всех больных локализация ишемического очага отмечалась в бассейне средней мозговой артерии. Левосторонние нарушения встречались у 66 (56%), правосторонние у 52 (44%) больных.
Все больные подвергались клиническому обследованию с уточнением анамнеза заболевания, характера жалоб, особенностей неврологического статуса и течения патологического процесса. Основным этиологическим фактором инсульта явилось сочетание распространенного атеросклероза с артериальной гипертензией (80,9%, п=95), реже патогенную роль играли изолированный атеросклероз (12,3%, п=14) и артериальная гипертензия (6,8%, п=8).
Клиническими критериями исключения из исследования являлись:
степень тяжести инсульта более 7 баллов по шкале NIH-NINDS и/или IV-V степень инвалидизации по шкале Rankin,
тяжелая соматическая патология в стадии декомпенсации,
повторный инсульт,
воспалительные заболевания в стадии обострения,
наследственно-дегенеративные заболевания,
аутоиммунные заболевания.
Больные, включенные в исследование, получали комплексную, максимально унифицированную базисную терапию, направленную на коррекцию нарушений гемодинамики и гемореологических показателей, дегидратационную терапию при необходимости.
Для оценки степени тяжести состояния использовалась шкала Американского Института Неврологических Расстройств и Инсульта (NIH-NINDS) (Goldstein L.B., Bertels С, Davis J.N., 1989), с помощью которой проводилась оценка выраженности основных неврологических симптомов в исследуемых группах больных и вычислялся суммарный клинический балл.
Для оценки инвалидизации применялась шкала степени инвалидизации (Rankin J., 1957), в соответствии с которой больные, включенные в исследование, имели I, II или III степень инвалидизации.
В процессе исследования больные были разделены на 3 группы в зависимости от степени тяжести и инвалидизации: I группа - больные со степенью тяжести 3 баллов по шкале NIH-NINDS и I степенью инвалидизации по Rankin; II группа - больные со степенью тяжести 3-5 баллов и II степенью инвалидизации; III группа - больные со. степенью тяжести 5-7 баллов и III степенью инвалидизации.
Компьютерная томография головного мозга выполнялась с помощью рентгеновского компьютерного томографа "Tomoscan" фирмы "Phillips". Серия томографических срезов производилась параллельно орбито-меатальной линии, шаг томографа составлял 2-5-10 мм. У всех больных локализация ишемического очага отмечалась в бассейне средней мозговой артерии, преимущественно в лобно-теменно-височной области больших полушарий. Размеры очага не превышали 2,9 см в диаметре, форма -округлая, овальная, реже неправильная. Расширение желудочковой системы полушарий мозга наблюдалось у 75 больных (64%).
Иммунологические исследования включали фенотипирование субпопуляций лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+, HLA-DR+CD4+, HLA-DR+CD8+, CD16+, CD20+ методом проточной цитофлюорометрии (аналитическая система FAST-Calibur "Becton Dickinson", США) с использованием моноклональных антител ("МедБиоСпектр" и "Сорбент", Москва). Уровень экспрессии IILA-DR на моноцитах (у.е.) определялся как частное от деления количества высокоэкспрессирующих клеток на общую экспрессию (Кожевников B.C., 1998).
Клинические и иммунологические особенности у больных в остром периоде инсульта в зависимости от степени тяжести заболевания
При поступлении все больные были в ясном сознании, в клинической картине превалировали очаговые нарушения двигательно-рефлекторной сферы (п=107, 91%). При исследовании функций черепно-мозговых нервов нижнелицевая асимметрия вследствие центрального пареза VII и XII пары ЧМН была выявлена у 105 (88%) больных. Нарушений функций других черепно-мозговых нервов обнаружено не было. Парез в верхних конечностях наблюдался в 84 (71%) случая, парез в нижних конечностях был выявлен у 75 (63,5%о) пациентов, нарушения мышечного тонуса (спастичность) у 48 (41%), патологические стопные знаки у 96 (81%) пациентов. Нарушение поверхностной чувствительности (гемигипестезия) было у 81 (69%)) пациента. Речевые расстройства в виде сенсо-моторной афазии наблюдались в 38 (32,8%) случаев, дизартрия была выявлена у 52 (44% ) больных.
В зависимости от выраженности основных неврологических симптомов в ранние сроки острого периода инсульта (Рисунок 3) у 21 (18,1%) больных наблюдалась степень тяжести 3 баллов Рисунок 3. Распределение больных в зависимости от степени тяжести на 3-4 сутки инсульта («острейший период»).
В процессе оценки неврологических нарушений было обнаружено, что для группы пациентов с наименьшей степенью тяжести (I группа) характерна большая представленность фациобрахиального типа неврологических нарушений (п=8, 38%) при сравнении с более тяжелыми больными (II и III группы). Особенностями II группы пациентов, наиболее многочисленной из исследуемых групп, было преобладание легкой и умеренно выраженной очаговой неврологической симптоматики. Кроме того, у больных II группы наблюдалась большая частота встречаемости гемипарезов с преимущественным поражением верхних конечностей (п=23, 43%) по сравнению с гемипарезами преимущественно в нижних конечностях (п=9, 17%). В III группе больных было выявлено преобладание умеренно выраженной и выраженной очаговой симптоматики, представленной большей частью парезами в конечностях (п=41, 95%), причем частота встречаемости парезов в руках и ногах в этой группе значимо не различалась. При исследовании нарушений чувствительности, координаторной сферы, речевых расстройств значимых различий в частоте встречаемости симптомов поражения выявлено не было.
![Динамическая и прогностическая оценка особенностей развития перфузионных нарушений в остром периоде ишемического инсульта [Электронный ресурс]](/i/i/4283/200856.png "Динамическая и прогностическая оценка особенностей развития перфузионных нарушений в остром периоде ишемического инсульта [Электронный ресурс] Голохвастов Сергей Юрьевич")
![Особенности адаптационно-компенсаторных механизмов системной гемодинамики в острейшем периоде инсульта [Электронный ресурс]](/i/i/4427/194740.png "Особенности адаптационно-компенсаторных механизмов системной гемодинамики в острейшем периоде инсульта [Электронный ресурс] Сычева Мария Александровна")
