Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы .10
1.1. Актуальность...10
1.2. Распространенность нарушений импульсного контроля при болезни Паркинсона ...12
1.3.Патогенез нарушений импульсного контроля при болезни Паркинсона...15
1.4.Факторы риска развития нарушений импульсного контроля при болезни Пркинсона...21
1.5.Клинические проявления нарушений импульсного контроля при болезни Паркинсона...25
1.5.1.Игромания при болезни Паркинсона...25
1.5.2.Гиперсексуальность при болезни Паркинсона...27
1.5.3. Компульсивное переедание при болезни Паркинсона ...29
1.5.4.Компульсивный шопинг при болезни Паркинсона...30
1.5.5.Пандинг при болезни Паркинсона...31
1.5.6.Дофаминовый дизрегуляционный синдром при болезни Паркинсона...32
1.5.7.Редкие нарушения импульсного контроля при болезни Паркинсона...35
1.6. Диагностика нарушений импульсного контроля при болезни Паркинсона ..37
1.7. Подходы к терапии нарушений импульсного контроля при болезни Паркинсона...38
Глава II. Материалы и методы исследования...43
2.1. Клиническая характеристика больных .43
2.2. Методы исследования 48
Глава III. Результаты исследования .54
3.1. Спектр клинических проявлений нарушения импульсного контроля 54
3.2. Коррекция нарушения импульсного контроля при БП 70
3.3.Оценка результатов коррекции терапии 76
Глава IV. Обсуждение результатов исследования 83
Выводы 93
Практические рекомендации .94
Список литературы .96
Список сокращений .115
Приложение .116
- Распространенность нарушений импульсного контроля при болезни Паркинсона
- Компульсивное переедание при болезни Паркинсона
- Диагностика нарушений импульсного контроля при болезни Паркинсона
- Коррекция нарушения импульсного контроля при БП
Введение к работе
Актуальность темы
Дофаминергические препараты, являющиеся наиболее эффективными в лечении болезни Паркинсона (БП), могут вызывать моторные и поведенческие расстройства, среди которых наблюдаются импульсивные нарушения (игромания, гиперсексуальность, компульсивное переедание и шопингомания) и ассоциированные с ними пандинг и дофаминовый дизрегуляторный синдром.
Анатомический субстрат развития нарушения импульсного контроля при БП до конца не выяснен. Структуры головного мозга, участвующие в процессах медикаментозной и поведенческой зависимости, включают прилежащие ядра вентрального стриатума, которые играют главную роль в формировании связей между стимулом и вознаграждением; миндалевидное ядро, передающее важные эмоциональные стимулы; орбито-фронтальную кору, которая вместе с миндалевидным ядром и передней поясной извилиной может кодировать ожидания и устанавливать связь между «стимулом и вознаграждением» (Parkinson J.A. et al., 2000; Everitt B.J. et al., 2003; Potenza M.N. et al., 2005; Kalivas P.W. et al., 2005). Нейрональную основу зависимости составляет дофаминергический мезолимбический путь, который связывает вентральную тегментальную область и прилежащее ядро вентрального стриатума (Nestler E.J., et l., 1997). Предпалагается, что нейропластичность в вентральной и дорсальной стриарных системах, вызванная заместительной дофаминергической терапией, при последующих длительных нарушениях передачи сигналов в базальные ганглии, лежит в основе поведенческих и двигательных проявлений, возникающих при бесконтрольном приеме медицинских препаратов при БП (Lawrence A.D. et al., 2003; Pavese N. et al., 2004).
Анализ литературы позволяет сделать вывод, что частота и комбинация разных клинических проявлений импульсивных нарушений (нарушений импульсного контроля – НИК, поведенческих расстройств) при БП противоречивы по данным различных авторов; клинические описания этих феноменов разнородны; не всегда прослеживаются корреляции с дозой, продолжительностью приема дофаминергических средств, зависимость от конкретного агониста дофаминовых рецепторов (АДАР), кроме того не изучена эффективность различных подходов терапии поведенческих расстройств при БП. Изучение этих вопросов позволит вовремя диагностировать и корригировать развившиеся нарушения поведения, что позволит улучшить качество жизни больных БП и их родственников.
Цель исследования
Определить клинические особенности импульсивных нарушений на фоне дофаминергической терапии при болезни Паркинсона и оценить их влияние на качество жизни больных.
Задачи исследования
-
Определить частоту и спектр клинических проявлений импульсивных расстройств у больных болезнью Паркинсона при лечении дофаминергическими препаратами.
-
Выявить корреляции между импульсивными нарушениями и клиническими параметрами болезни Паркинсона (семейный анамнез, пол, возраст дебюта, продолжительность, степень тяжести, клиническая форма, наличие флуктуаций).
-
Определить корреляции между импульсивными расстройствами и дофаминергической терапией (ее продолжительностью, суточными дозами леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов).
-
Установить корреляции между импульсивными нарушениями, когнитивными и аффективными расстройствами при болезни Паркинсона.
-
Определить индивидуальные подходы к коррекции импульсивных нарушений при БП.
-
Выявить влияние импульсивных расстройств на качество жизни больных болезнью Паркинсона и их родственников.
Научная новизна
Работа, посвященная нарушению импульсного контроля у больных БП, в России выполнена впервые. В настоящем исследовании получены данные, сопоставимые с зарубежными работами Giovannoni G. с соавт.(2000), Evans A.H. с соавт. (2005), Voon V.с соавт.(2007), Weintraub D. с соавт. (2008), Lees J.Y. с соавт. (2010), Callesen M., с соавт. (2013). Данные о распространенности различных видов НИК достаточно противоречивы. В настоящем исследовании было проведено исследование 340 больных болезнью Паркинсона, в результате чего выявлено 60 больных БП с нарушениями импульсного контроля, что составило 17% от общего числа обследованных пациентов. Этот показатель оказался более высоким, чем данные, полученные у большинства зарубежных авторов. По результатам проведенной работы игромания была выявлена лишь у 4 пациентов БП (1%). Вероятно, столь низкая распространенность игромании связана с достаточно низкой распространенностью игорных заведений и казино в России, жестким контролем со стороны государства, а также низкой материальной обеспеченностью пожилых больных и инвалидов. Далее по частоте встречаемости по данным исследования следует компульсивный шопинг (4%), гиперсексуальность (5%), компульсивное переедание (6%) и ДДС (8%), пандинг (10%). Полученные данные в настоящем исследовании сопоставимы с данными зарубежных авторов. В настоящем исследовании НИК развивались в основном у больных БП, получающих комбинированное лечение (препараты леводопы + АДАР), значительно реже НИК выявлялись у больных, принимающих только леводопу (13,3%) или только АДАР (1,6%). В нашем исследовании в основной группе, включающей больных БП с НИК, степень импульсивности была статистически значимо выше, чем в контрольной группе у больных БП без НИК (на 27%). При этом оценка по шкале импульсивности Плутчика положительно коррелировала с наличием гиперсексуальности (r=0,35, p<0,05) и игромании (r=0,35, p<0,05). Наличие поведенческих расстройств у больных болезнью Паркинсона, особенно пандинга и гиперсексуальности, значительно ухудшают показатели повседневной активности и качества жизни больных и их родственников. В исследовании показано, что коррекция доз агонистов дофаминовых рецепторов и леводопы способствуют уменьшению проявлений импульсивных нарушений.
Практическая значимость
Распространенность импульсивных нарушений при болезни Паркинсона составила 17%; нарушения импульсного контроля чаще развивались у больных с более высокой продолжительностью заболевания, более ранним дебютом болезни Паркинсона, на развернутых стадиях; наличие поведенческих расстройств у больных болезнью Паркинсона значительно ухудшают показатели повседневной активности и качества жизни больных и их родственников. Разработаны подходы к коррекции дофаминергической терапии у больных БП с поведенческими расстройствами. Выявлены целесообразность использования скрининговой шкалы, эффективность опроса родственников, ухаживающих за больным, для выявления нарушений импульсного контроля, которые часто носят скрытый характер.
Определены факторы риска развития поведенческих расстройств у больных БП (ранний дебют заболевания, более высокая продолжительность болезни и более длительный прием дофаминергических препаратов), получающих АДАР и препараты леводопы. При раннем дебюте заболевания и приеме высоких доз леводопы и АДАР больные должны находиться под более пристальным наблюдением невролога с более частыми диспансерными осмотрами. Увеличение доз дофаминергических препаратов больным БП с высоким риском развития импульсивных нарушений должно быть взвешенным и постепенным. Полученные результаты могут быть использованы в практике врача невролога, паркинсолога, а также в учебном процессе на кафедре неврологии.
Внедрение результатов исследования
Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре неврологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России и в практику трех неврологических отделений и консультативно-диагностического центра ГКБ им. С.П. Боткина.
Личное участие автора
Автором совместно разработана основная идея работы, выбраны наиболее корректные, соответствующие цели и задачам, методы исследования, обоснованы полученные результаты и научные рекомендации, вытекающие из выводов.
Автором лично проведен скрининговый опрос 340 больных болезнью Паркинсона, среди которых выявлено 60 больных с нарушением импульсного контроля. Всем больным было проведено полное клинико-неврологическое обследование. Количественно оценены двигательные, когнитивные, импульсивные, аффективные расстройства, а также качество жизни пациентов и их родственников. Автором проведена коррекция дофаминергической терапии и катамнестический контроль эффективности медикаментозного лечения в течение 1 года наблюдения.
Самостоятельно проведена статистическая обработка полученных результатов и сформулированы основные положения и выводы работы.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Частота нарушений импульсного контроля у больных БП составляет 17%, среди которых наиболее часто встречаются пандинг и дофаминовый дизрегуляционный синдром, а также их сочетание.
-
Для выявления нарушений импульсного контроля у больных БП
целесообразно использовать краткие скрининговые вопросники, которые повышают диагностику поведенческих расстройств у больных БП.
-
Факторами риска развития поведенческих расстройств являются ранний возрастной дебют болезни, высокая продолжительность заболевания, высокие дозы дофаминергических препаратов. Такие пациенты нуждаются в более тщательном динамическом наблюдении.
-
Наличие поведенческих расстройств у больных БП существенно
ухудшают показатели аффективных нарушений и качества жизни больных и их родственников.
-
Основным подходом к терапии импульсивных расстройств при БП является коррекция дофаминергической терапии.
Соответствие диссертации Паспорту научной специальности
В соответствии с формулой специальности 14.01.11 - "Нервные болезни (медицинские науки)", область медицинской науки, занимающаяся изучением этиологии и патогенеза, диагностики, лечения и профилактики заболеваний нервной системы, в диссертационном исследовании доказана высокая частота встречаемости нарушения импульсного контроля у больных с болезнью Паркинсона. Нарушение импульсного контроля при БП представлено различными клиническим проявлениями: игроманией, гиперсексуальностью, компульсивным шопингом и перееданием, также пандингом и дофаминовым дизрегуляционным синдромом. Наличие поведенческих расстройств у больных болезнью Паркинсона значительно ухудшают показатели повседневной активности и качества жизни больных и их родственников. Разработаны подходы к коррекции дофаминергической терапии при наличии импульсивных расстройств. Выявлены целесообразность использования скрининговой шкалы, также эффективность опроса родственников, ухаживающих за больным, для выявления нарушений импульсного контроля, которые часто носят скрытый характер. Уменьшение или полный регресс поведенческих нарушений после коррекции дофаминергической терапии позволили улучшить качество жизни больных и их родственников. Область диссертационного исследования Никитиной Анны Валерьевны соответствует п. № 1 Нейрогенетика, наследственные и дегенеративные заболевания нервной системы паспорта специальности 14.01.11 - Нервные болезни (медицинские науки).
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научной конференции кафедр неврологии, неврологии детского возраста, рефлексологии и мануальной терапии ГБОУ ДПО РМАПО и сотрудников трех неврологических отделений клинической больницы им С.П. Боткина 6 ноября 2013 года. Диссертация выполнена на базе кафедры неврологии ГБОУ ДПО РМАПО. Диссертационное исследование одобрено комитетом по этике научных исследований, 15.12.2011г.
Публикации и участие в научных конференциях, посвященных теме диссертации
По теме диссертации опубликованы 9 работ, в том числе 3 - в научных журналах, рецензируемых ВАК. Результаты исследования были представлены в виде выступлений на следующих конференциях: «Актуальные нейродегенеративные заболевания XXI века», ноябрь, 2010 (Санкт-Петербург); «2-ая Междисциплинарная научно-практическая конференция с международным участием «Расстройства движений», декабрь, 2012 (Москва); «Новые технологии в лечении болезни Паркинсона», май, 2013 (Москва); учебный курс «Болезнь Паркинсона и другие экстрапирамидные заболевания», октябрь, 2013 (Новосибирск); постерных докладов на конференции «17th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders» , июнь, 2013 (Сидней).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 122-х страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы; содержит 5 рисунков и 35 таблиц. Список литературы содержит 200 источников, в том числе, 6 отечественных работ и 194 работы зарубежных авторов.
Распространенность нарушений импульсного контроля при болезни Паркинсона
Исследования последних лет показали, что НИК при БП развиваются в 6-14% случаев (Giovannoni G. et al., 2000; Evans A.H. et al., 2004; Voon V. et al., 2006; Weintraub D. et al., 2006; Voon V. et al., 2006; Avanzi M. et al., 2006; Voon V. et al., 2007; Miyasaki J.M. et al., 2007; Giladi N. et al., 2007; Weiss H.D. et al., 2008).
В работе, проведенной в Великобритании, у 15 из 364 больных БП был выявлен ДДС (4,1%) (Giovannoni G. et al., 2000). Примерно такие же результаты получили в итальянской клинике расстройств движений: частота ДДС составила 3,4% (Pezzella F.R. et al., 2005).
Гиперсексуальность у больных БП развивалась, как правило, в первые дни после назначения высоких доз препаратов леводопы. В последних исследованиях частота гиперсексуальности колебалась от 2,4 до 8,4% (Voon V. et al., 2006,Weintraub D. et al., 2006). Распространенность гиперсексуальности у больных БП в исследовании, проведенном Cooper C.A. с соавт. (2009), составила 4,3%.
Проспективные скрининговые исследования, использующие строгие критерии диагностики, показали высокую частоту развития игромании при БП. В исследовании, проведенном Grosset K.A. с соавт. (2006), она была выявлена у 4,4% пациентов, получающих леводопу, и у 8,0% - получающих АДАР (Grosset K.A. et al., 2006); Voon V. с соавт. получили сопоставимые данные, согласно которым распространенность игромании при БП составила 7,2% у пациентов, получающих АДАР (Voon V. et al., 2006). В Северной Америке проведено исследование, в которое было включено 3000 больных БП, в США - у 5,5 % больных была выявлена игромания, в Канаде – у 3,6%. Возможно, более высокий процент больных, страдающих игроманией, в США связан с легкой доступностью казино и более явной и открытой рекламой азартных игр (Weintraub D. et al., 2010). Значительно более низкие показатели распространенности игромании при БП получены в Китае и в Корее (0,32-1,3%), где государством значительно ограничена возможность азартных игр (Lee J.Y. et al., 2009; Fan W. et al., 2009). Компульсивный шопинг встречался менее чем у 1% больных БП (Voon V et al., 2006, Weintraub D. et al., 2006). В исследовании, проведенном Zahodne L.B. с соавт. (2011), выявлен 1 % больных БП с компульсивным перееданием. Эти данные были сопоставимы с результатами последних многонациональных исследований (1,12%) (Preti A. et al., 2009). Miyasaki J.M. с соавт. (2007) выявили пандинг лишь у 1,4% больных БП, в тоже время Evans A.H. с соавт. (2004) выявили 14% случаев пандинга при БП. В проспективное мультицентровое исследование DOMINION было включено более 3000 пациентов с БП, получающих прамипексол и другие АДАР. НИК были выявлены у 13,6% пациентов, среди которых отмечались: компульсивный шопинг – у 5,7%, игромания – у 5,0%, компульсивное переедание – у 4,3%, гиперсексуальность – у 3,5%, при этом комбинация сразу нескольких видов НИК составляла 4,9% (Weintraub D. et al., 2008). Корейскими неврологами (Lee J.Y. et al., 2010) было проведено исследование, в которое было включено 1167 пациентов с БП, средний возраст пациентов составлял 64,9±9,8 лет, эквивалентная суточная доза леводопы - 658,5±387,1 мг. НИК были выявлены у 10,1% (118 человек), среди которых пандинг встречался у 4,2% больных, компульсивное переедание - у 3,4%, гиперсексуальность – у 2,8%, компульсивный шопинг – у 2,5%, игромания – у 1,3%; у 28,8% пациентов выявлялась комбинация 2-ух и более видов НИК. Показатель распространенности компульсивного шопинга был сопоставим с данными Южной Америки (0,5-1,5%) (Weintraub D. et al., 2006; Voon V. et al., 2007); частота встречаемости гиперсексуальности также была сравнима с данными Южной Америки и Италии (1,7-6,1% и 2,0-2,6% соответственно) (Weintraub D. et al., 2006; Voon V. et al., 2006; Avanzi M. et al., 2006). В Дании Callesen M., Weintraub D. с соавт (2013) обследовали 490 больных БП, у 176 пациентов (35,9%) были выявлены симптомы НИК. У 114 больных (23,3%) отмечалось сочетание двух и более видов НИК; гиперсексуальность развивалась у 9,0% пациентов, компульсивное переедание - у 8,6%; компульсивный шопинг – у 7,3%; игромания – у 7,1%; ДДС – у 6,9%; пандинг – у 10,8%; хоббизм – у 16,7%; бесцельные прогулки выявлялись у 5,1% больных. Среди 176 больных БП в Турции НИК встречались у 13,6% пациентов, из них гиперсексуальность была выявлена у 6,81% больных, игромания – 4,54%, компульсивный шопинг – у 3,97%, компульсивное переедание – у 3,40% (Ozkan S. et al., 2013). В Тайланде у 120 больных БП с НИК пандинг был наиболее распространенным видом поведенческих расстройств и его частота составила 12,5%, далее следовал компульсивный шопинг (8,3%), ДДС (6,7%), гиперсексуальность (4,2%), игромания (2,5%), компульсивное переедание (2,5%) (Sringean J. et al., 2013). В таблице 1.1. представлены данные о распространенности НИК у больных БП, полученные в наиболее крупных исследованиях.
НИК - нарушение импульсного контроля. Таким образом, данные о распространенности НИК при БП несколько противоречивы. Вероятнее всего, это связано с использованием различных шкал для выявления НИК, а также различным уровнем доверия пациента к врачу, т.к. часто больные скрывают наличие у них поведенческих расстройств. В целом, по данным различных авторов распространенность НИК колеблется от 7,7% до 35,9%, игромании – от 1,3% до 7,1%, гиперсексуальности – от 2,6% до 9,0%, компульсивного шопинга – от 0,4% до 7,3%, пандинга - от 4,2% до 10,8%, частота встречаемости компульсивного переедания в различных исследованиях сопоставима и колеблется от 3,4% до 8,6%, ДДС – от 3,4 до 6,9%.
Компульсивное переедание при болезни Паркинсона
Нервная булимия — расстройство приёма пищи, характеризующееся резким усилением аппетита. Пациенты, страдающие булимией, могут прибегать к контролю веса с помощью вызывания рвоты или использования слабительных средств. Повторная рвота может приводить к нарушению электролитного баланса и соматическими осложнениями (DSM-IVR, 2000).
Полифагия — нарушение пищевого поведения, проявляющееся повышенным аппетитом и прожорливостью. Человек ощущает постоянную потребность в еде. Причины данного состояния могут быть различные, их можно условно разделить на 3 группы: психогенные нарушения, алиментарные нарушения, эндокринная патология (Berthoud H.R. et al., 2011).
Компульсивное переедание, по данным DSM-IV, – неконтролируемое употребление пищи в значительно больших количествах, чем большинство людей могут съесть за тот же промежуток времени при тех же обстоятельствах, без рвоты и злоупотребления слабительными препаратами (DSM-IVR, 2000). Пациенты БП испытывают чувство нехватки контроля при переедании; отмечаются ночные пробуждения и непреодолимая тяга к сладкому и употреблению пищи в очень больших количествах (Park A. et al., 2011). У таких пациентов нередко появляется сильное и неконтролируемое чувство голода. У больных с обжорством, как правило, выявляются и другие расстройства поведения, такие как игромания, компульсивный шопинг, гиперсексуальность и пандинг (Nirenberg M.J. et al., 2006). В DSM-IV (1994) описаны критерии диагностики компульсивного переедания: А. Повторяющееся обжорство проявляется приемом больших порций еды, не поддающееся контролю Б. Присутствуют три и более из следующих критериев: 1. Быстрый прием пищи 2. Чувство тяжести в животе 3. Прием пищи в больших количествах; в ситуациях, если пациент не голоден 4. Прием большого количества пищи в одиночестве из-за чувства стеснения перед окружающими 5. Появление чувства отвращения или вины после переедания В. Явный дистресс Г. Такое поведение проявляется минимум 2 дня в неделю в течение 6 месяцев
Компульсивный шопинг проявляется навязчивым, бессмысленным приобретением большого количества вещей, не сообразованным с необходимостью и временем, затрачиваемым на покупки. Это вызывает явный стресс, нарушает общественную, профессиональную деятельность или заканчивается финансовыми проблемами (McElroy S.L. et al., 1994).
Виды компульсивного шопинга при БП разнообразны. Неконтролируемые покупки, зависимость при совершении покупок, зависимость при трате денег, чрезмерные покупки, шопоголизм – все эти термины используют для описания этого поведенческого расстройства (Lee S. et al., 2004). Типичные покупки, совершаемые больными БП с компульсивным шопингом: одежда, обувь, компакт диски, ювелирные украшения, косметика и хозяйственные товары (Christenson G.A. et al., 1994). Вещи, купленные больными с компульсивным шопингом, в основном не являются ценными и дорогими, однако пациенты часто рассказывают о покупках, основанных на привлекательности товара или в связи со скидкой на товар, пытаясь обосновать необходимость своих действий (Hyun Cho et al., 2008). McElroy S.L. с соавт. в 1994 году описал следующие критерии компульсивного шопинга: А. Неадекватный шопинг выявляется, если совершаются:
Пандинг – это бесцельные повторяющиеся действия, совершаемые с предметами. Этот термин был позаимствован из клинической картины наркотического опьянения шведских амфетаминовых наркоманов, у которых развивается подобное поведение. Хотя пандинг описан еще в семидесятые годы XX века, только недавно медицинские и научные общества обратили внимание на актуальность этого побочного эффекта дофаминергической терапии (Friedman J.H., 1994). Больные БП с пандингом осознают, что время и деньги чрезмерно и нецелесообразно тратятся на их увлечение, но, несмотря на неблагоприятные последствия, они не могут прекратить свои действия, что приводит к разрушительным психосоциальным последствиям. Пандинг обычно не вызывает стресс у пациентов и часто скрыт и незамечен. Поэтому врачи должны активно выявлять наличие пандинга и обращать внимание пациентов и их родственников на повседневную деятельность больного (Evans A.H. et al., 2004; Voon V., 2004). Пандинг при БП проявляется такими действиями, как сборка или разборка, коллекционирование, сортировка (Friedman J.H. et al., 1994; Fernandez H.H. et al., 1999; Miwa H., 2005; Evans A.H. et al., 2004). Описаны другие виды поведения, которые могут быть также расценены как пандинг, они проявляются чрезмерным жужжанием, пением, неумеренным сочинительством, перекладыванием бумаг, ведением блогов или написанием статей, рисованием, бесцельными прогулками, длительным чтением бессмысленных монологов наедине с собой. У мужчин отмечается тенденция к повторяющемуся ремонту техники на быструю руку (радио, часов, будильников, двигателей), части которой могут быть подвергнуты анализу, сортировке, каталогизации; но часто техника не собирается вновь. Женщины, наоборот, постоянно перебирают вещи в сумочке, убираются, причесывают волосы или делают маникюр. Офисные работники или клерки могут перебирать бумаги или бесцельно разбирать документы, швеи коллекционируют пуговицы. Больные становятся молчаливыми, уклоняются от социальной деятельности, часто происходит разрушение отношений в семье (Evans A.H. et al., 2004). Пандинг проявляется в большей степени в период «включения» и может сопровождаться дофаминовыми дискинезиями. Развитие пандинга также сочетается с другими побочными эффектами дофаминергической терапии, включая дофаминовый дизрегуляционный синдром (ДДС), игроманию и гиперсексуальность (Evans A.H. et al., 2006; Dodd M.L. et al., 2005; Shapiro M.A. et al., 2006). И врач, и пациент должны быть хорошо информированы об особенностях этого феномена, т.к. бывает трудно провести границу между нормальным и патологическим поведением (Fasano A. et al., 2010).
Диагностика нарушений импульсного контроля при болезни Паркинсона
Для выявления НИК при БП используют специальные шкалы и опросники: 1) Миннесотский опросник для выявления импульсивных расстройств (MIDI, Minnesota Impulsive Disorders Interview, Lee J.Y. et al., 2009) - для количественной оценки компульсивного шопинга, переедания, гамблинга, гиперсексуальности и пандинга (Lee J.Y. et al., 2010); 2) Опросник для выявления импульсивно-компульсивных расстройств при болезни Паркинсона (QUIP, Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson s Disease, Weintraub D. et al., 2009), существующий в двух вариантах: для качественной и количественной оценки НИК; также существует короткая форма опросника для скринингового опроса пациентов. Для определения дозы дофаминергических препаратов, принимаемых пациентом БП, высчитывается эквивалентная доза леводопы (LEED): 100 мг леводопы = 130 мг с контролируемым высвобождением леводопы = 70 мг леводопы + ингибитор КОМТ = 1 мг прамипексола = 5 мг ропинирола = 50 мг пирибедила. Другие антипаркинсонические препараты (антихолинергические и ингибиторы МАО), которые не связаны с развитием НИК, не включаются в вычисление LEED (Hobson D.E. et al., 2005; Herzog J. et al., 2003).
Пациентам, входящим в группу риска развития НИК, должна назначаться минимально эффективная доза дофаминергических препаратов; необходим акцент на немедикаментозных способах лечения в периоды ухудшения состояния. Врачи должны проводить скрининговые опросы этих больных на каждом визите. При назначении АДАР пациент должен быть информирован о возможных побочных эффектах, в том числе о развитии НИК. Если выявлено НИК, доза АДАР должна быть уменьшена; при отсутствии быстрого улучшения в течение 2 недель необходима полная отмена препарата. Одновременно должны быть добавлены препараты леводопы, или если пациент уже получает комбинированную терапию, то доза леводопы должна быть постепенно увеличена под контролем моторных симптомов (Evans A.H. et al., 2009). Повышение эффективности терапии для коррекции моторных флуктуаций при БП может быть достигнуто с включением в схему лечения препаратов леводопы пролонгированного действия, ингибиторов КОМТ и ингибиторов моноаминооксидазы В (МАО типа В) с одновременным снижением завышенных суточных доз дофаминергических препаратов (Левин О.С, Федорова Н.В., 2013).
У пациентов с высоким риском НИК монотерапия препаратами леводопы может оказаться лучшим выбором лечения на начальных стадиях заболевания, несмотря на возраст пациента (Weintraub D. et al., 2010; Singh A. et al., 2007; Voon V. et al., 2007). Однако, в исследовании, проведенном Weintraub D. с соавт. (2010), было выявлено увеличение риска развития побочных эффектов в виде нарушения поведения у пациентов, получающих леводопу в комбинации с ингибиторами МАО-В. Члены семьи должны быть информированы о необходимости ограничения доступа к деньгам, кредитным картам и интернету при развитии игромании. В связи с тем, что депрессия часто встречается у пациентов БП с игроманией, больные должны получать терапию трициклическими антидепрессантами или ингибиторами обратного захвата норадреналина (венлафаксин, миртазапин, ребоксетин) (Menza M. et al., 2009). Однако, антидепрессанты не уменьшают желание играть (Blanco C et al., 2002; Black D.W. et al., 2007). В литературе представлены спорные данные об эффективности антипсихотических препаратов при БП с игроманией (Sevincok L. et al., 2007; McElroy S.L. et al., 2008).
В одном из исследований было отмечено, что антиконвульсанты топирамат и зонисаминд приводили к уменьшению побуждения к игре у больных БП (Bermejo P.E., 2008; Bermejo P.E., 2010). Важно объяснить больному БП, что необходимо соблюдать одинаковые временные интервалы между приемом препаратов (Evans A.H. et al., 2004). У больных с ДДС необходимо постепенное уменьшение высоких суточных доз дофаминергических средств.
При гипоманиакальном состоянии и психотических эпизодах при ДДС необходимо уменьшение дозы дофаминергических препаратов в условиях стационара. Для купирования острого психоза назначаются небольшие дозы атипичных нейролептиков: оланзапина, клозапина, сульпирида, кветиапина (Giovannoni G. et al.m 2000). Депрессия при ДДС в некоторых случаях сопровождается суицидальными мыслями, и пациентам в этот период необходим постоянный посторонний надзор. В таких случаях назначают антидепрессанты пролонгированного действия, препаратами выборы являются ингибиторы обратного захвата серотонина (Giovannoni G. et al.m 2000). Неоднозначные результаты получены при использовании амантадина в терапии игромании, которые могут уменьшать проявления пандинга и дофаминовых дискинезий (Kashihara K. et al., 2008). Проведено двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование с использованием амантадина, в котором было выявлено уменьшение или прекращение игромании; однако в двух других исследованиях показано, что прием амантадина, напротив, может увеличивать риск развития игромании и других НИК при БП (Weintraub D. et a., 2010; Walsh R.A. et Lang A.E., 2012; Thomas A. et al., 2010). Известно, что доказанной эффективной терапией пациентов БП на развернутых стадиях с двигательными осложнениями является глубинная стимуляция субталамического ядра (STN-DBS). После двусторонней продолжительной высокочастотной стимуляции субталамического ядра уменьшаются двигательные расстройства, моторные флуктуации и дискинезии; кроме того, в 40-80% случаев появляется возможность снижения дозы дофаминергических препаратов (Houeto J.L. et al., 2002). Однако на фоне STN-DBS могут развиваться побочные когнитивные, аффективные и поведенческие расстройства (Follet K.A. et al., 2010).
DBS за счет возможности уменьшения дозы дофаминергических препаратов может приводить к уменьшению проявлений НИК, однако, напротив, может провоцировать развитие поведенческих нарушений в постоперационном периоде. Сообщения о воздействии DBS на импульсивные и компульсивные расстройства поведения противоречивы и включают описание как ухудшения, так и улучшения НИК после проведения операции (Ardouin C. et al., 2007; Frank M.J. et al., 2007). В литературе описаны пациенты с БП, у которых впервые развились НИК после оперативного вмешательства (Romiro L.M. et al., 2002; Doshi P. et Bhargava P., 2008, Smeding H.M. et al., 2007). НИК могут развиваться после DBS через различный промежуток времени - непосредственно после операции или через месяц. Описана группа пациентов, страдающих НИК до проведения DBS, у которых ухудшилось поведение после выполнения операции; у части пациентов присоединялись другие виды НИК (Lim S.Y. et al., 2009). С другой стороны, выявлены больные БП с предоперационным развитием НИК, у которых после нейрохирургического вмешательства полностью регрессировали или значительно уменьшились поведенческие расстройства (Witjas T. et al., 2005; Bandini F. et al., 2007; Ardouin C. et al, 2006; Lim S.Y. et al., 2009). У всех пациентов удалось значительно уменьшить дозу дофаминергических препаратов в первые три месяца после DBS (Demetriades P. et al., 2011). Была также выявлена определенная связь между DBS STN и развитием полифагии. В литературе отмечены случаи увеличения тяги к сладкому после проведения DBS (Zahodne L.B. et al., 2011). Увеличение веса отмечалось у нескольких групп больных после DBS (Walker H.C. et al., 2009). Билатеральное и одностороннее проведение STN приводило к увеличение веса у некоторых больных через год (Walker H.C. et al., 2009). Несмотря на сообщения о неконтролируемом увеличении аппетита после DBS, ее потенциальная роль в увеличении частоты развития эпизодов компульсивного переедания еще не известна (Zahodne L.B. et al., 2011). Таким образом, взаимоотношения между компульсивным перееданием и увеличением веса после проведения DBS до конца не выяснена.
Коррекция нарушения импульсного контроля при БП
Все больные БП основной группы с нарушением импульсного контроля (n=60) были разделены на две подгруппы в зависимости от подходов к терапии поведенческих расстройств. В первой подгруппе (n=50) у всех больных проводилась только коррекция дофаминергической терапии: добавлялись к стандартным формам препараты леводопы пролонгированного действия, изменялись доза и кратность приема препаратов леводопы; агонисты дофаминовых рецепторов либо заменялись на другой агонист, либо уменьшалась доза агониста с последующей постепенной отменой препарата (табл.3.15). Таблица 3.15
Комбинированные подходы 45 Следует отметить, что практически у всех больных (90%) использовались комбинированные подходы к коррекции терапии, поэтому общий процент больных составил более 100.
Во вторую подгруппу (n=10) вошли пациенты, у которых, несмотря на коррекцию дофаминергической терапии, сохранялись НИК в виде комбинации различных клинических симптомов, а также легкие зрительные галлюцинации. Больным второй подгруппы назначался атипичный нейролептик клозапин в дозе 6,9±2,1мг в сут. У 8 больных АДАР были отменены, только 2 пациента продолжили прием прамипексола в дозе 3 мг в сут. Доза леводопы была несколько увеличена, однако, у больных БП с НИК в комбинации с ДДС доза препаратов леводопы уменьшалась. Больным БП с НИК, у которых отмечались тревожно-депрессивные расстройства, к лечению добавлялся антидепрессант – селективный ингибитор обратного захвата серотонина пароксетин 20 мг утром в течение 6 месяцев.
При коррекции терапии у 50 больных первой подгруппы уменьшались или полностью регрессировали симптомы НИК. Так как эффективность коррекции дофаминергической терапии была различной в двух подгруппах – в первой подгруппе НИК полностью регрессировали, во второй подгруппе они носили стойкий характер, было проведено сопоставление двух подгрупп по клиническим параметрам заболевания и фармакотерапевтическим характеристикам лечения (табл. 3.16, 3.17).
Следует отметить, что первая и вторая подгруппы были сопоставимы по полу, возрасту, стадии, продолжительности болезни, возрасту дебюта заболевания, длительности дофаминергической терапии; однако степень двигательных нарушений (шкала UPDRS) и уровень импульсивности были достоверно выше у больных БП с НИК второй подгруппы, которые носили более стойкий характер и которым дополнительно назначался атипичный нейролептик клозапин. Дофаминовые дискинезии и моторные флюктуации наиболее часто выявлялись у больных первой подгруппы.
Из представленной таблицы видно, что в первой подгруппе больных БП с НИК, у которых проводилась только коррекция дофаминергической терапии, которая привела к регрессу поведенческих нарушений; эквивалентная доза леводопы, дозы леводопы и АДАР были статистически значимо выше, чем во второй подгруппе больных. Это связано с тем, что в первой подгруппе чаще встречались больные с ДДС, которые принимали значительно более высокие доза леводопы и АДАР, чем больные с другими клиническими проявлениями НИК. Препараты леводопы получали все больные, однако только 70% в первой подгруппе и 90% во второй подгруппе получали АДАР. В первой и второй подгруппах примерно одинаковое количество больных БП принимали прамипексол (44% и 60%, соответственно) и пирибедил (56% и 40%, соответственно).
Оценка когнитивных нарушений у больных БП с НИК проводилась с использованием краткой шкалы оценки психического статуса (M. Folstein, J. De Pualo et al., 1980) и батареи лобной дисфункции (B.Dubois, 2000); оценка выраженности депрессии проводилась по шкале Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton psychiatric rating scale for depression, 1959), а степень тревожных расстройств – по шкале тревоги Тейлора (Teilor s Manifest Anxiety Scale, 1953).
Оценка повседневной активности проводилась по шкале Schwab and England (1967); качество жизни оценивалось с помощью опросника PDQ-39 (Peto V et al., 1995). Распределение больных в соответствии с данными повседневной активности и качества жизни больных БП с НИК в обеих подгруппах представлено в таблице 3.20. Таблица 3.20 Таким образом, у больных БП с НИК, которым проводилась коррекция дофаминергичекой терапии с дополнительным назначением атипичного нейролептика клозапина, уровень повседневной активности и качества жизни исходно был статистически значимо ниже, чем у больных БП, у которых НИК регрессировали только после коррекции дофаминергической терапии.
Следует отметить, что в обеих подгруппах статистически значимо были снижены эквивалентная доза леводопы, дозы леводопы и АДАР. Процент снижения дозы в подгруппе, где проводилась только коррекция дофаминергической терапии, составил более 40% от первоначальной дозы, получаемой пациентом. Во второй подгруппе, где после коррекции дофаминергической терапии дополнительно назначался клозапин, эквивалентная доза леводопы была снижена на 9,1%, доза леводопы - на 23,13%, доза АДАР – на 61,15%.
У больных БП с НИК в первой подгруппе (проводилась коррекция дофаминергической терапии) и во второй подгруппе (после коррекции дофаминергической терапии назначался атипичный нейролептик клозапин) отмечалось улучшение показателей шкалы UPDRS преимущественно за счет улучшения показателей подшкал, оценивающих настроение и поведение, повседневную активность и осложнения проводимой терапии (UPDRS I, UPDRS II, UPDRS IV) (табл. 3.24).
Из представленной таблица видно, что на фоне лечения уровень аффективных нарушений в первой подгруппе, в которой проводилась только коррекция дофаминергической терапии, и во второй подгруппе, в которой после коррекции дофаминергической терапии к лечению был добавлен атипичный нейролептик клозапин, значительно уменьшился (р 0,05) и процент улучшения составил более 40. Больные БП отмечали улучшение настроения, «просыпался интерес» к прежним увлечениям, улучшались взаимоотношения с родственниками.
Предпалагается, что нейропластичность в вентральной и дорсальной стриарных системах, вызванная приемом заместительной дофаминергической терапии, при последующих длительных нарушениях передачи сигналов в базальные ганглии, лежит в основе поведенческих и двигательных проявлений, возникающих при бесконтрольном приеме медицинских препаратов при БП (Lawrence A.D. et al., 2003; Pavese N. et al., 2004). Дофаминергические проекции в прилежащее ядро включены в модели поведения, направленные на получения и потребление пищи, занятия сексом, увлечение игрой и чрезмерными закупками, которые играют роль в соответствующих поведенческих пристрастиях (Evans A.H. et al., 2004). В исследованиях показано, что финансовое и вербальное вознаграждение (Kirsch P. et al., 2003) коррелирует с активацией прилежащего ядра. Предполагается, что компульсивный прием дофаминергических препаратов связан с увеличением нейроадаптационных связей в проекции дофаминергических путей и сенситизации дофаминергических рецепторов, что подтверждается усиленным высвобождением леводопа-индуцированного дофамина в вентральном стриатуме. У больных БП, которые получают АДАР, часто развивается дисфункция в системе вознаграждения, в том числе и нарушение импульсного контроля (Evans A.H., Strafella A.P. et al., 2009). Увеличение частоты развития НИК связано с тем, что дегенерация дофаминергической системы при БП не однородна. Компактная часть черной субстанции, в частности ее вентральная область, в наибольшей степени уязвима к процессам дегенерации, которые приводят к моторному дефициту. В то же время, дорсальная область компактной части черной субстанции и вентральная тегментальная область преимущественно остаются сохранными (Fearnley J.M., Lees A.J.,1991). Основным методом фармакотерапии БП является дофаминергическая заместительная терапия (леводопа и АДАР), которая приводит к увеличению выработки дофамина. Однако, т.к. дорсальная область компактной части черной субстанции и вентральная тегментальная область остаются относительно сохранными, неповрежденные нейроны могут подвергаться избыточной стимуляции АДАР, в результате чего может возникать патологически высокая стимуляция и дофаминергических рецепторов в лимбической области (Cools R., 2006). Такая чрезмерная стимуляция может приводит к увеличению вероятности развития у больных БП НИК.
