Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современное состояние проблемы ранней диагностики когнитивных нарушений при болезни альцгеймера и дисциркуляторной энцефалопатии (обзор литературы) 12
1.1. Современные представления об этиологии, патогенезе, клинической картине и ранней диагностике болезни Альцгеймера 12
1.2. Современные представления о когнитивных нарушениях при хронической цереброваскулярной патологии. 18
1.3. Возможности нейропсихологических методов исследования в ранней диагностике когнитивных нарушений 22
1.4. Позитронная эмиссионная томография в ранней диагностике когнитивных нарушений сосудистого и нейродегенеративного генеза 29
1.5. Применение магнитно-резонансной спектроскопии для оценки показателей церебрального метаболизма на ранних стадиях когнитивных нарушений 34
ГЛАВА 2. Общая характеристика больных и методов исследования 43
2.1. Общая характеристика больных 43
2.2. Клиническое обследование 48
2.2.1. Клинико-неврологическое обследование 49
2.2.2. Нейропсихологическое исследование . 49
2.2.3. Позитронная эмиссионная томография с 18F-ФДГ 51
2.2.4. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия 54
2.3. Математико-статистические методы анализа результатов исследования 56
ГЛАВА 3. Результаты клинических и нейропсихологических исследований
3.1. Результаты клинического обследования 57
3.2. Результаты нейропсихологического исследования 63
ГЛАВА 4. Результаты нейровизуализационных исследований 68
4.1. Результаты позитронной эмиссионной томографии с 18F-ФДГ 68
4.2. Результаты протонной магнитно-резонансной спектроскопии 76
4.3. Результаты сопоставления данных позитронной эмиссионной томографии и протонной магнитно-резонансной спектроскопии 82
ГЛАВА 5. Обсуждение результатов исследования 85
Заключение 102
Выводы 107
Практические рекомендации 109
Список сокращений 110
Литература
- Современные представления о когнитивных нарушениях при хронической цереброваскулярной патологии.
- Нейропсихологическое исследование
- Результаты нейропсихологического исследования
- Результаты протонной магнитно-резонансной спектроскопии
Современные представления о когнитивных нарушениях при хронической цереброваскулярной патологии.
Помимо нейропсихологических тестов, для диагностики синдрома УКР возможно использование клинических шкал, которые содержат описания наиболее типичных когнитивных, поведенческих и функциональных симптомов. К числу таких шкал относятся клиническая рейтинговая шкала деменции (англ. Clinical dementia rating, CDR) и общая шкала нарушений (англ. Global deterioration scale, GDS). Предлагается, что описание «сомнительной деменции» по CDR и стадии «легких» нарушений по GDS можно рассматривать в качестве соответствия синдрому УКН (Захаров В.В., Яхно Н.Н., 2004).
Таким образом, на сегодняшний день наиболее оптимальным способом выявления додементных форм когнитивных нарушений является тщательное нейропсихологическое обследование пациентов с применением комплекса методик, каждая из которых позволяет детально оценить состояние конкретной сферы когнитивной деятельности. Особое внимание при этом должно уделяться исследованию состояния памяти, внимания и регуляторных функций (способности к логическим умозаключениям, планированию последовательности действий и контролю над их выполнением, переключению с одного вида деятельности на другой, замедление психических процессов).
Стоит отметить, что диагноз УКН является синдромальным и констатация наличия когнитивных расстройств, выходящих за пределы возрастной нормы, недостаточна для понимания природы заболевания и выработки терапевтической тактики. Поэтому пациенты с синдромом УКН подлежат тщательному клиническому и инструментальному обследованию с целью выявления возможной причины нарушений: начальных признаков нейродегенеративного процесса, сосудистой мозговой недостаточности или другой неврологической патологии (Захаров В.В., Яхно Н.Н., 2004). Здесь решающую роль в настоящее время играют современные методы нейровизуализации, позволяющие выявлять нарушения на самых ранних стадиях заболевания. 1.4. Позитронная эмиссионная томография в ранней диагностике когнитивных нарушений сосудистого и нейродегенеративного генеза
В то время как КТ и МРТ выявляют структурные изменения, характерные для уже развившейся деменции, методики функциональной нейровизуализации могут иметь большее значение для выявления изменений на ранних стадиях заболевания и изучения закономерностей формирования различных вариантов когнитивных нарушений (Одинак М.М. и соавт., 2009). К наиболее перспективным методикам, применение которых возможно в целях ранней диагностики когнитивных нарушений, многие авторы относят позитронную эмиссионную томографию.
Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) представляет собой диагностическую и исследовательскую методику ядерной медицины, позволяющую отслеживать распределение в организме биологически активных соединений, меченных позитрон-излучающими радиоизотопами. В настоящее время ПЭТ является наиболее эффективной из существующих методик прижизненной визуализации важнейших биохимических процессов и физиологических функций центральной нервной системы, таких как метаболизм, транспорт веществ, лиганд-рецепторные взаимодействия, экспрессия генов и т.д. (Станжевский А.А. и соавт., 2010). Благодаря регистрации изменений мозгового кровотока и церебрального метаболизма глюкозы, ПЭТ позволяет получить прижизненное изображение функциональной активности головного мозга.
Потенциал ПЭТ в значительной степени определяется арсеналом доступных радиофармпрепаратов (РФП). Среди доступных РФП фтор-18 обладает наиболее оптимальными характеристиками – наибольшим периодом полураспада и наименьшей энергией излучения, благодаря чему позволяет получать ПЭТ-изображения высокой контрастности и пространственного разрешения при низкой дозовой нагрузке на пациентов.
Для оценки церебрального метаболизма чаще всего применяется меченная фтором-18 глюкоза – 2(18F)-фтор-2-дезокси-Д-глюкоза (18F-ФДГ). Выбор обусловлен тем, что глюкоза является основным источником энергии в клетках головного мозга – до 60% запасов глюкозы в организме человека уходит на обеспечение энергетических потребностей головного мозга. Кроме того, механизмы ауторегуляции обеспечивают тесную связь между метаболической активностью структур головного мозга и мозговым кровотоком, что позволяет поддерживать кровоснабжение вещества мозга в соответствии с его метаболическими потребностями независимо от колебаний системного артериального давления (Станжевский А.А., 2009). Объективизация изменений уровня потребления глюкозы нейронами позволяет судить о функциональном состоянии коры головного мозга, что делает 18F-ФДГ оптимальным РФП для выявления церебральной патологии. При этом локальное снижение метаболизма глюкозы указывает на нарушение нейрональной активности в данной области, что может свидетельствовать о развитии нейродегенерации и последующем формировании атрофии (Johnson K.A. и соавт., 2012).
Нейропсихологическое исследование
В группу пациентов с амнестическим вариантом УКН вошли пациенты, в клинической картине которых превалировал амнестический тип когнитивных расстройств, при отсутствии очаговой неврологической симптоматики и других признаков актуальной неврологической патологии.
Меньшее количество больных с УКН амнестического типа, на наш взгляд, связано с редкой обращаемостью таких пациентов на ранних додементных стадиях из-за недооценки значимости изолированного снижения одной когнитивной функции - памяти.
В третью группу (БА) включались пациенты с установленным диагнозом болезни Альцгеймера на основании диагностических критериев NINCDS -ADRDA (McKhann G. и соавт., 1984). В нашем исследовании у всех пациентов данной группы имелся 2 тип Б А - с поздним началом.
Четвертую группу составили пациенты с диагнозом «сосудистая деменция», выставленным на основании критериев NINDS-AIREN (Roman G. C. и соавт., 1993), развившейся на фоне хронического цереброваскулярного заболевания. Небольшое количество пациентов с сосудистой деменцией вероятно связано с тяжелым течением сосудистой деменции и быстрой инвалидизацией таких пациентов.
В исследование не включали больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, которое могло инициировать манифестацию когнитивных нарушений или ускорять их клиническое прогрессирование, пациентов с болезнью Паркинсона, дисметаболическими нарушениями и тяжелой черепно-мозговой травмой в анамнезе. Также, в состав основной группы не были включены пациенты с лобно-височной дегенерацией и болезнью диффузных телец Леви в связи с незначительным количеством клинических наблюдений.
При изучении возрастной характеристики сравниваемых групп также были выявлены определенные закономерности (таблица 2.3). Таблица 2.3 Распределение больных сравниваемых групп по вариантам когнитивных нарушений и возрасту
Пациенты с УКНдр характеризовались наиболее широким возрастным диапазоном – 47 – 88 лет (средний возраст 70,3 ± 8,4 лет), тогда как пациенты с УКНа находились в возрастном интервале от 60 до 80 лет (средний возраст 72,0 ± 5,3 лет), что следует связать с особенностями манифестации нейродегенеративных заболеваний. Больные с БА были в возрасте 66 – 82 лет (средний возраст 72,5 ± 7,0 лет) а пациенты с СоД 72 – 78 лет (средний возраст 75,8 ± 2,4 лет). Таким образом, развитие нейродегенеративного процесса характеризовалось более поздним началом и достаточно быстрым прогрессированием до стадии деменции. Возрастное распределение в группах с УКНдр и СоД, на наш взгляд, объясняется возможностью манифестации когнитивного дефицита в более раннем возрасте (до 50 лет) на фоне имеющейся цереброваскулярной патологии, возможностью стабильного течения в течение многих лет, и достаточно агрессивным течением при прогрессировании в деменцию.
Обследуемые контрольной группы были разделены на две возрастные категории. Первую составили лица в возрасте от 25 до 36 лет (средний возраст 32,5 ± 3,5 лет). Во вторую группу вошли лица в возрасте от 48 до 67 лет (средний возраст 54,8 ± 4,8 лет). Включение в исследование лиц молодого возраста было продиктовано необходимостью определения возможных возрастных изменений содержания метаболитов при проведении магнитно-резонансной спектроскопии. Позитронная эмиссионная томография обследуемым контрольной группы проводилась с целью исключения опухолевых заболеваний. Все обследуемые контрольной группы не имели когнитивных нарушений и патологических изменений вещества головного мозга по данным нейровизуализации.
Длительность заболевания у обследованных пациентов с момента появления когнитивных нарушений широко варьировала (таблица 2.4). Учитывая, что часть пациентов не могли достоверно оценить свои интеллектуально-мнестические функции ввиду сниженной критики, анамнестические сведения уточнялись у родственников и близких, постоянно общавшихся с пациентом. Кроме того, изучали медицинскую документацию, обращая особое внимание на время манифестации заболевания, особенности его клинического течения и характер прогрессирования.
Результаты нейропсихологического исследования
Для соотношения NAA/Cr, хотя и определялось повышения его значений относительно группы контроля, не было показано достоверных различий среди групп больных с УКН (p 0,05). Более информативным оказалось изменение соотношений Cho/Cr и Ins/Cr. У пациентов с УКНдр наблюдалось достоверное повышение соотношения Cho/Cr (среднее значение 1,39 ± 0,36). А для лиц с УКНа было характерно повышение как Cho/Cr (1,47 ± 0,69), так и Ins/Cr (0,76 ± 0,31). При этом достоверное различие между клиническими группами определялось именно для соотношения Ins/Cr (p 0,01).
Особый интерес представляют результаты корреляционного анализа, проведенного с целью сопоставления когнитивных нарушений и нарушения метаболизма. Корреляции с результатами нейропсихологического исследования были получены для различных метаболитов во всех отделах поясной извилины. Выявлено большое количество взаимозависимостей, большинство из которых были сильными или средней силы. Основные связи характеризовали нарушения метаболизма в задних отделах поясной извилины (таблица 4.6).
Проведенный анализ показал, что мнестические нарушения были сопряжены, главным образом, с увеличением уровня лактата, тогда как нейродинамические и дизрегуляторные расстройства были более выражены при снижении концентрации NAA и креатина. Таблица 4.6
Таким образом, анализ результатов 1H-МРС позволил выявить особенности изменения исследованных метаболитов, характерные для каждой обследованной группы. Было установлено, что возрастные изменения метаболизма поясной извилины представлены увеличением значений Lac, более выраженным в переднем её отделе. Для пациентов с дизрегуляторным вариантом УКН было характерно снижение значений NAA и Cr, снижение Glx заднего отдела, а так же повышение значений Lac и холина обоих отделов поясной извилины. Наиболее существенно в данной группе изменялись значения креатина и лактата, тогда как значения Ins не отличались от контрольной группы. Оценка соотношений метаболитов показала увеличение соотношения Cho/Cr в этой группе.
Амнестический вариант УКН характеризовался, главным образом, увеличением значений Ins в заднем отделе поясной извилины (p 0,05), чего не наблюдалось в других группах. Кроме того, наблюдалось значимое снижение значений Glx всех отделов поясной извилины, и более выраженные, по сравнению с группой УКНдр, изменения Cr, Lac и NAA в заднем отделе поясной извилины. Достоверное различие значений NAA между передним и задним отделами поясной извилины наблюдалось только при амнестическом варианте УКН. У пациентов данной группы также повышались соотношения Cho/Cr и Ins/Cr. Наиболее информативным соотношением, позволявшим дифференцировать пациентов с умеренными когнитивными нарушениями различного генеза, являлось соотношение Ins/Cr, увеличение которого (0,76 ± 0,31) было характерно для нейродегенеративной патологии.
Изменения содержания метаболитов коррелировало с результатами нейропсихологического тестирования. Так, мнестические нарушения были сопряжены с увеличением уровня лактата, а нейродинамические и регуляторные расстройства были более выражены при снижении концентрации NAA и креатина.
Результаты сопоставления данных позитронной эмиссионной томографии и протонной магнитно-резонансной спектроскопии
Примечание: r – значения коэффициента корреляции Спирмена при p 0,05. При сопоставлении массива данных было выявлено, что изменение метаболизма глюкозы как заднего, так и переднего отделов поясной извилины коррелировало с изменением значений креатина (r= 0,5), лактата (r= –0,5), инозитола (r= –0,4) переднего отдела, а со значениями холина (r= –0,5) – заднего отдела поясной извилины. Помимо этого была установлена средней силы обратная связь значений глутамата/глутамина (r= –0,4) с изменением метаболизма глюкозы в переднем отделе поясной извилины (таблица 4.7).
Анализ данных по группам показал, что изменение метаболизма глюкозы в заднем отделе поясной извилины в группе УКНа имеет средней силы обратную связь со значениями холина (r= –0,5), средней силы связь со значениями глутамата/глутамина (r= –0,6) и N-ацетиласпартата (r= –0,5) заднего отдела поясной извилины. Изменение метаболизма глюкозы переднего отдела поясной извилины имело средней силы обратную связь со значениями холина (r= –0,5) так же только заднего отдела поясной извилины. Значимых корреляций показателей метаболизма для группы УКНдр получено не было.
Кроме того был проведен корреляционный анализ показателей церебрального метаболизма глюкозы по данным ПЭТ со значениями наиболее информативных соотношений метаболитов. Полученные данные представлены в таблице 4.8
Результаты протонной магнитно-резонансной спектроскопии
В противоположность болезни Альцгеймера, основной вклад в развитие сосудистых когнитивных нарушений вносило не столько очаговое поражение коры головного мозга, сколько нарушение связей различных структур, возникшее вследствие поражения глубинных отделов мозга. В пользу данной гипотезы свидетельствовало формирование гипометаболизма фронтальных отделов (лобной доли, переднего отдела поясной извилины) и мозжечка при прогрессировании когнитивных нарушений у большинства пациентов, вне зависимости от локализации очагов поражения. Преимущественное нарушение нейродинамических процессов и регуляторных функций, связанных с поражением I и III структурно-функциональных блоков по А.Р. Лурия, также свидетельствует о поражении, в первую очередь, глубинных отделов мозга. Таким образом, снижение метаболизма в коре полушарий при цереброваскулярном генезе УКН может быть связано не только с непосредственным ишемическим повреждением, но и с вторичным нарушением функциональной активности нейронов вследствие нарушения межнейрональных взаимоотношений. Отличный от нейродегенеративного процесс формирования нарушений метаболизма подтверждается и при исследовании распределения метаболитов в поясной извилине. Выявленные нарушения свидетельствуют о нарушении целостности клеточной мембраны, нарушении энергетического обмена, ишемии нейронов и потере миелина.
Таким образом, методики функциональной нейровизуализации способны выявлять специфические изменения церебрального метаболизма уже на ранних стадиях когнитивных нарушений сосудистого и нейродегенеративного генеза, что делает их эффективным инструментом диагностики при данных состояниях. Возможность проведения дифференциальной диагностики у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями будет способствовать повышению эффективности лечения благодаря своевременному началу этиологически обоснованной терапии.
Проведенное комплексное обследование пациентов с умеренными когнитивными нарушениями нейродегенеративного и сосудистого генеза позволило разработать диагностический алгоритм (приложение 2).
В первую очередь необходимо установить факт наличия когнитивных нарушений у пациента, что должно подтверждаться субъективными данными в виде жалоб, отражающих снижение когнитивных способностей относительно преморбидного уровня, так и объективными данными в виде ухудшения результатов нейропсихологического тестирования. Особое внимание стоит уделять жалобам на нарушение памяти на имена, номера телефонов, названия предметов, трудности усвоения новой информации, рассеяность, быструю утомляемость при интеллектуальной нагрузке, нарушения пространственной ориентировки. Помимо сбора жалоб необходимо уточнение анамнеза заболевания, что позволит предположить его связь с возможными системными болезнями.
Для объективизации интеллектуально-мнестических нарушений необходимо проведение комплексного обследования с использованием методик направленных в первую очередь на оценку памяти, внимания и регуляторных функций. Для решения данной задачи мы предлагаем использовать монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (MoCA), тест свободного и ассоциированного селективного распознавания, тест слежения и методику подбора вербальных ассоциаций. Предложенные методики, как показало наше исследование, позволяют достаточно полно оценить те сферы когнитивной деятельности, которые чаще всего страдают на стадии умеренных когнитивных нарушений.
Всем пациентам, у которых когнитивные нарушения подтверждены данными нейропсихологического исследования, при отсутствии структурных изменений, способных приводить к развитию когнитивных нарушений по данным магнитно-резонансной или компьютерной томографии показано выполнение функциональной нейровизуализации.
Выполнение магнитно-резонансной спектроскопии показано всем пациентам с признаками цереброваскулярного заболевания и дизрегуляторным вариантом когнитивных нарушений. Выявление повышения соотношения Cho/Cr выше 1,39 ± 0,36 в заднем отделе поясной извилины свидетельствует о цереброваскулярном генезе когнитивных расстройств, тогда как повышение соотношения Cho/Cr выше 1,47 ± 0,69 при повышении соотношения Ins/Cr выше 0,76 ± 0,31 свидетельствует о нейродегенеративном генезе когнитивных нарушений. В последнем случае, для подтверждения альцгеймеровского варианта показано выполнение позитронной эмиссионной томографии с 18F фтордезоксиглюкозой. Возможность совмещения магнитно-резонансной томографии со спектроскопией позволяет упростить диагностический процесс.
При наличии преимущественно первичных нарушений памяти и при наличии противопоказаний для выполнения магнитно-резонансной спектроскопии (томографии) следует выполнять совмещенную позитронно-эмиссионную компьютерную томографию с 18F-фтордезоксиглюкозой.
Выявление левополушарного или билатерального гипометаболизма в заднем отделе поясной извилины, гиппокапме и височной доле свидетельствует о нейродегенеративной этиологии УКН. А снижение метаболизма глюкозы в теменных долях и заднем отделе поясной извилины более чем на 20 – 25% свидетельствует о скором переходе в деменцию.
