Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 8
1.1. Острые нарушения мозгового кровообращения 8
1.2. Тромбоз глубоких вен ног и тромбоэмболия легочной артерии 11
1.3. Тромбоэмболические и тромботические осложнения при фибрилляции предсердий 17
1.4. Тромбозы 20
1.5. Антиагрегантная и антикоагулянтная терапия 22
1.6.1. Физиологические основы функционирования системы гемостаза 30
1.6.2. Маркеры активации свертывающей системы крови и фибринолиза 31
1.6.3. Д-димер 31
1.7. Маркеры коагуляции и фибринолиза для диагностики тромбозов 32
ГЛАВА 2. Методы исследования и характеристика обследованных больных 38
2.1. Методы исследования 38
2.1.1. Клиническое обследование больных 38
2.1.2. Электрокардиография 39
2.1.3. Методы исследования крови 39
2.1.4. Цветовое дуплексное сканирование 42
2.1.5. Компьютерная томография головного мозга 43
2.1.6. Рентгенография органов грудной клетки 43
2.1.7. Эхокардиография 44
2.2. Характеристика больных и протокол исследования 44
2.3. Статистическая обработка данных 46
ГЛАВА 3. Ранняя диагностика тромбоза глубоких вен ног в остром периоде ишемического инсульта на основе мониторирования параметров гемостаза с определением д-димера плазмы крови 48
ГЛАВА 4. Прокоагулянтное состояние у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде ишемического инсульта 60
ГЛАВА 5 Оценка риска тромботических осложнений у больных в остром периоде ишемического инсульта 71
ГЛАВА 6. Обсуждение полученных результатов 79
Выводы 97
Практические рекомендации 99
Список литературы 100
- Острые нарушения мозгового кровообращения
- Методы исследования крови
- Ранняя диагностика тромбоза глубоких вен ног в остром периоде ишемического инсульта на основе мониторирования параметров гемостаза с определением д-димера плазмы крови
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Ранняя диагностика тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей является одной из актуальных задач ургентной медицины. Это связано с высокой частотой данного заболевания у стационарных пациентов и большим риском развития серьезного осложнения - тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), которое часто приводит к смерти больных. К проблеме диагностики ТГВ и ТЭЛА обращаются врачи разных специальностей: хирурги, неврологи, травматологи, кардиологи, так как она является многодисциплинарной.
Для диагностики ТГВ и ТЭЛА используются плетизмография, термография, радиоизотопные методы, цветовое дуплексное сканирование (ЦДС), контрастная флебография и пульмонарная ангиография (B.C. Савельев, 1979; Г. Могош, 1979; Н.М. Мухарлямов, 1987). Такое большое количество методик диагностики обусловлено как недостаточными диагностическими возможностями одних, так и техническими трудностями и возможными осложнениями при проведении других исследований.
В связи со сложившейся ситуацией в диагностическом подходе к ТГВ и ТЭЛА, постоянно идет поиск новых методов. Исследователи стали проявлять большой интерес к маркерам гемостаза и фибринолиза. Бетта-тромбоглобулин (БТГ), фибриноген (ФБ), фрагменты протромбина (PTF), фибринопептид А, протеин С, протеин S, антитромбин III (АТШ), тромбин-антитромбиновый комплекс (ТАТ), тканевой активатор плазминогена (t-PA), ингибитор активатора плазминогена (PAI), комплекс плазмин-активатор плазминогена (РАР) были использованы в комплексной диагностике этих заболеваний, однако не смогли дать убедительной дополнительной полезной информации (N.S. Cook, 1990; В.М. Coull, 1991; A. Hendry, 1994; R.L. Harvey, 1996; В.П. Балуда, 1999).
%
В 1983 году Штейн предложил использовать термин "венозная тромбоэмболия" объединяющиий два клинических заболевания ТГВ и ТЭЛА - как проявление одного и того же процесса (W. Speiser, R. Mallek, 1990), что делает диагностическую стратегию более общей.
В последнее десятилетие было установлено, что д-димер (Dd) - продукт деградации ковалентно связанного фибрина - является высокочувствительным по отношению к венозной тромбоэмболии (W. Speiser, R. Mallek, 1990). При анализе результатов исследований обнаружена средняя чувствительность 96,8% и специфичность 35.2% при использовании наборов иммунореактивов ELISA (Н. Bounameaux, P. De Moerloose, 1994).
Однако главным недостатком определения Dd у больных с венозной тромбоэмболией является высокий уровень ложнопозитивных результатов. Он может стать чрезмерным, если тестируемые пациенты страдают от сопутствующих заболеваний, таких как инфекции или новообразования, что часто имеет место среди госпитализированных в стационары больных (Н. Bounameaux, Р.А. Shneider, 1989). Поэтому в диагностическом плане у пациентов с подозрением на венозную тромбоэмболию могут быть использованы только отрицательные тесты Dd, которые исключают наличие данной патологии (W. Speiser, R. Mallek, 1990). Положительные же результаты теста Dd нуждаются в подтверждении с помощью проведения более специфичного для данной патологии теста - контрастной флебографии и пульмонарной ангиографии или ЦДС. С помощью двух простых методов (исследование Dd и ЦДС), доступных во многих клиниках, можно исключить ТЭЛА примерно у половины пациентов с подозрением на эту патологию (W. Speiser, R. Mallek, 1990).
Другим важным недостатком, ограничивающим применение теста Dd для диагностики венозной тромбоэмболии при использовании технологий ELISA, является неприспособленность в условиях экстренной помощи. Для преодоления этого недостатка ряд авторов использовали полуколичественный тест латексной аглютинации определения Dd плазмы у
пациентов с подозрением на ТГВ (G.S. Chang-Liem, 1991; С. J. Carter, 1993) или ТЭЛА (J. Lichey, 1991; К.A. Harrison, 1993). Чувствительность и специфичность этих тестов около 83% и 68% соответственно, что недостаточно для подтверждения или исключения этого заболевания (Н. Bounameaux, 1994). В настоящее время совершенствуется технология постановки латексных тестов, появляются латексные тесты с количественной оценкой результатов тестирования Dd (например «ВС D-dimer»). Эти методы позволяют быстро получить результат и имеют хорошую чувствительность к диагностике венозной тромбоэмболии. Однако большинство из этих тестов еще нуждаются в клиническом подтверждении на практике.
Хорошо известно, что фибрилляция предсердий (ФП) - одно из наиболее важных заболеваний, предрасполагающих пациентов к тромбоэмболиям (P. Peterson, 1990) и тромбозам (Н. Asakura, 1992). Доказано, что у больных с ФП во много раз повышен риск инсульта по сравнению с пациентами без этой патологии (D.G. Sherman, 1987). Риск тромботических и тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП связан с развитием прокоагулянтного состояния (J.S. Ginsberg, 1993). Подтверждена польза от применения антикоагулянтной терапии у больных с ФП как ревматического, так и неревматического происхождения (D. Roy, 1986). Однако до сих пор остаются разногласия среди врачей о целесообразности назначения антикоагулянтов в острой стадии ишемического инсульта (ИИ) у больных с ФП. Одни исследователи настаивают на назначении гепарина этим больным, ссылаясь на гиперкоагуляцию и клиническую эффективность (В .А. Карлов, 1996), другие отказываются от нее, приводя в пример большое количество случаев геморрагической трансформации ИИ при проведении терапии гепарином у больных с ФП (D.G. Sherman, 1987). Третья точка зрения исследователей -задержать антикоагулянтную терапию больным с ФП в острой стадии ИИ до 36 - 48 часов после начала инсульта и назначать только пациентом с
отсутствием геморрагического инфаркта подтвержденного КТ головного мозга и маленьким или умеренным размером ишемического очага (D.G. Sherman, 1987). Также важна оценка общего количества тромботических и тромбоэмболических осложнений и выживаемости больных с аритмией при ишемическом НМК,
Оценка риска развития тромботических осложнений при ИИ имеет большое клиническое и экономическое значение. Пациенты с тромботическими осложнениями имеют худший прогноз заболевания, требуют более интенсивного и длительного лечения. Производятся попытки для оценки риска осложнений при ИИ использовать молекулярные маркеры (БТГ, фибринопептид A, Dd) (W.M. Feinberg, 1996). Однако результаты этих исследований нуждаются в подтверждении.
Таким образом, накопилось достаточно знаний о роли маркеров гемостаза в диагностике тромбозов. В то же время количество работ, посвященных исследованию этой проблемы у больных в остром периоде ИИ невелико. Нуждается в дальнейшем исследовании изучение оценки риска развития тромботических осложнений у больных с ОНМК. Полученные в этом вопросе данные позволят не только своевременно диагностировать тромботические осложнения, но и проводить целенаправленные профилактические и лечебные мероприятия.
Цель исследования:
Разработать критерии ранней диагностики тромботических осложнений и оценить риск их развития у пациентов в остром периоде ишемического инсульта, определить показания для назначения антикоагулянтной терапии.
Задачи исследования:
1. Оценить у пациентов в острой стадии ИИ использование маркера Dd
и параметров гемокоагуляции-фибринолиза для диагностики ТГВ и
ТЭЛА.
Изучить у больных с ФП различных возратных групп с патологией сердца и без нее особенности клинического течения острой стадии ишемического НМК, прогноз заболевания, изменения показателей гемокоагуляции-фибринолиза и антикоагулянтный ответ на терапию гепарином.
Оценить у пациентов с ИИ и осложнениями тромботического характера тяжесть ОНМК, прогноз течения заболевания с учетом данных гемокоагуляции и фибринолиза.
Уточнить показания для назначения антикоагулянтной терапии у пациентов в остром периоде ИИ как профилактики тромботических осложнений.
Научная новизна исследования:
Разработан оригинальный алгоритм диагностики ТГВ и ТЭЛА у пациентов в остром периоде ИИ, включающий определение Dd.
Выявлены признаки прокоагулянтного состояния у больных с ФП в остром периоде ИИ по результатам исследования Dd и параметров гемостаза-фибринолиза и обосновано назначение антикоагулянтной терапии.
Получены доказательства необходимости проведения антикоагулянтной терапии у больных с тяжелым ИИ с целью профилактики тромботических осложнений.
Практическая значимость:
Введение нового подхода к диагностике ТГВ в остром периоде ИИ с использованием определения уровня Dd плазмы крови позволит выявить венозный тромбоз на более ранних этапах, назначить адекватное лечение, и, следовательно, будет способствовать уменьшению количества случаев тромбоэмболии легочной артерии.
У пациентов с ФП в остром периоде ИИ мониторирование Dd поможет спрогнозировать вероятность тромбоэмболии и тромбозов, провести антикоагулянтную терапию и уменьшить риск осложнений.
У больных в остром периоде ИИ, определение Dd плазмы крови позволяет обосновать назначение антикоагулянтной терапии с целью профилактики тромботических осложнений.
Основные положения, выносимые на защиту:
У пациентов с ИИ и ТГВ, по сравнению с пациентами без венозного тромбоза отмечается достоверное повышение Dd плазмы крови.
У больных в остром периоде ИИ с ФП по сравнению с больными с синусовым ритмом имеется большее количество тромбоэмболических и тромботических осложнений, худший прогноз заболевания и достоверное повышение Dd плазмы крови.
У пациентов с острым ИИ и тромботическими осложнениями, в отличие от пациентов без осложнений, отмечены более выраженные неврологические нарушения, худший прогноз заболевания и изначальное повышение Dd плазмы крови.
Острые нарушения мозгового кровообращения
Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), иначе инсульт, - наиболее частая неврологическая катастрофа со значительной инвалидизацией и высокой смертностью. По характеру патологического процесса инсульты подразделяются на две большие группы: геморрагические и ишемические (54), которые при сходной клинической картине требуют различных методов лечения. Чаще в клинической практике встречаются ишемические инсульты, или церебральные инфаркты (10). Ишемические нарушения мозгового кровообращения продолжают оставаться одной из наиболее актуальных и социально значимых проблем современной медицины. В настоящее время признана и продолжает разрабатываться концепция гетерогенности инсульта, обозначившая исключительное многообразие его причин (4). Создание и обновление концептуального аппарата исследований во второй половине XX века, существенно изменило наши взгляды на причины и механизмы ишемических инсультов, а также подходы к их предупреждению и лечению. В связи с этим, приоритетным направлением фундаментальных исследований в ангионеврологии является изучение разных аспектов очаговой ишемии мозга (24). Причиной ишемического нарушения мозгового кровообращения является тромбоз или тромбоэмболия сосудов головного мозга. А в случаях не тромботического генеза ишемического НМК -облитерация экстра- или интракраниального сосуда, ангиоспазм, извитость сосудов, артерио-артериальная эмболия атероматозными массами и нарушение гемореологии в сосудах головного мозга.
Установлено, что ведущая роль в развитии ишемических НМК далеко не всегда принадлежит только структурным изменениям сосудистого русла, но и в значительной мере гемореологическим сдвигам и расстройствам в функционировании систем гемостаза и фибринолиза (52). В последние годы вновь возник интерес к нарушениям коагуляционной и фибринолитической систем, связанных с инсультом. Было показано, что повреждение мозговых структур, участвующих в регуляции гемостаза, способствует усугублению уже возникших нарушений свертывания крови и влечет за собой изменения в системе естественных антикоагулянтов и фибринолиза (52). Исследования (127), в которых использовались гемостатические маркеры, показали быструю активацию механизмов формирования фибрина и тромбоцитов в острой стадии инсульта (83, 118, 122, 128, 131, 136, 173). Несколько авторов (G. Landi, 1987; A.A. D Angelo, 1988) определили, что уровень повышения гемостатических маркеров связан со смертностью после инсульта (131, 173). Недавние исследования (К. Takano, 1991, 1992) также показали, что активация гемостатических маркеров различается в зависимости от типа инсульта (64, 190, 203, 205). В исследовании (127) авторы поставили задачу выяснить, может ли повышенный уровень маркеров активации системы гемостаза (Dd, БТГ, ФПА) соответствовать тяжести, типу ишемического НМК и смертности после ишемического инсульта. Различие уровней гемостатических маркеров использовалось для определения патофизиологии различных типов инсульта (190, 203, 205). По результатам исследования, пациенты с кардиоэмболическим инсультом имели достоверно более высокий уровень Dd, чем больные с другими типами ишемических НМК (127). Имелась тенденция к повышению уровней БТГ и ФПА у пациентов с кардиоэмболией по сравнению с больными страдающими другими типами ишемического НМК. Эти данные подтверждаются и другими исследователями (64, 83, 190, 203, 205). Низкий уровень протеина С после инсульта связан с высоким процентом смертности (104).
Методы исследования крови
Взятие крови проводилось утром, натощак из локтевой вены. Анализы проводились сразу же после забора крови. Исследовались следующие показатели: I. Реологические свойства крови:
1. АДФ-агрегация тромбоцитов на приборе «Хронолог-440» (Франция), по методу Born (1962). Определялись процент агрегации и процент дезагрегации тромбоцитов.
2. Содержание фибриногена определялось в бедной тромбоцитами плазме по методу A.Clauss (1957) на коагулометре фирмы «ТЕК-МЕД» (ФРГ) с использованием наборов фирмы «Mannheim» (ФРГ);
1. Тромбиновое время (ТВ). Определяют время свертывания плазмы под влиянием тромбина, стандартизированного по активности на контрольной нормальной плазме. Тромбиновый тест характеризует кинетику конечного этапа свертывания крови - скорость превращения фибриногена в фибрин. Результат выражают в секундах, сравнивая время свертывания в контрольной (референтной) и исследуемой плазме.
2. Активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое время (АЧТВ) определялось по методу Zarrien и Wailand (1957) на коагулометре фирмы «ТЕК-МЕД» (ФРГ) с использованием наборов фирмы «Mannheim» (ФРГ). Определяют время свертывания рекальцифицированной плазмы в условиях стандартной контактной (каолин) и фосфолипидной (кефалин) активации. Результат выражают в секундах, сравнивая время свертывания нормальной контрольной (референтной) и исследуемой плазмы.
3. Протромбиновое (тромбопластиновое) время (ПВ). Определяется время свертывания рекальцифицированной плазмы (или крови) при добавлении к ней тканевого тромбопластина определенной активности и чувтвительности к дефициту факторов протромбинового комплекса. В настоящем исследовании определялся протромбин по Квику. Исследуемую плазму, в объеме 0,1 мл, прогревают в пробирке на водяной бане (или кювете коагулометра) при +37 градусов С. Через 60 сек. добавляют 0,2 мл прогретой до +37 градусов С тромбопластин-кальциевой смеси, включают секундомер и определяют время свертывания. Точно так же определяют ПВ в контрольной нормальной плазме (стандарт-плазме).
Протромбиновый индекс (ПИ) рассчитывается по следующей формуле: ПИ,%= (ПВ контрольной нормальной плазмы / ПВ больного) 100.
4. Этаноловый тест (ЭТ) определялся в бедной тромбоцитами плазме по методу Н.С. Jodal, Abilgaard (1966). Принцип теста: появление желеобразной массы (паракоагулята) в плазме крови через 10 минут после добавления к ней 50% этанола говорит о наличии в ней комплексов фибрин мономеров с фибриногеном и продуктами его деградации плазмином, т.е. свидетельствует о наличии в плазме активного тромбина. Этаноловый тест оценивался: 1 ед. - тест отрицательный, 2 ед. - тест слабо положительный, 3 ед. - тест положительный.
Ранняя диагностика тромбоза глубоких вен ног в остром периоде ишемического инсульта на основе мониторирования параметров гемостаза с определением д-димера плазмы крови
ТГВ был диагностирован в сроки с 7 по 18 сутки от начала развития очаговой неврологической симптоматики у 15 (24%) больных в острой стадии инсульта, у 13 (22%) в паретичной ноге, у 2 (4%) в обеих ногах, клинически с последующим подтверждением при проведении ЦДС, либо по данным поискового ЦДС исследования. Были сформированы две группы, сопоставимые по полу, возрасту, времени от начала инсульта и числу наблюдений:
1. Больные с острым инсультом и ТГВ ног (15 пациентов, 24%) -основная группа.
2. Больные с ОНМК без венозного тромбоза (14 пациентов, 22%) -контрольная группа.
Кроме этого, в зависимости от наличия фиксированной к стенке сосуда головки тромба глубоких вен ног, пациентов подразделили на:
1. Больных с флотирующим ТГВ ног, при котором головка тромба омывается кровью со всех сторон (6 пациентов, 9% от общего числа исследуемых больных и 40% от числа больных с ТГВ).
2. Больных с ТГВ ног с фиксированной к стенке вены головкой тромба (9 пациентов, 15% от общего числа исследуемых больных и 60% от числа больных с ТГВ).
Диагноз ТЭЛА был поставлен 6 пациентам (9% от общего числа исследуемых больных и 40% от числа больных с ТГВ) с подтвержденным ТГВ вен ног при проведении ЦДС, у которых отмечалось появление клинических признаков дыхательной недостаточности, перегрузки правых.
