Введение к работе
Актуальность работы. Мигрень - одно из самых известных и распространенных неврологических заболеваний, встречается во взрослой популяции со средней частотой 12% [Lipton, 2001]. Хроническая мигрень (ХМ), являясь известной клинической проблемой, была выделена в отдельную форму головной боли только в 2004 году в Международной классификации головной боли второго пересмотра. Хроническая мигрень отнесена к осложнениям мигрени.
Мигрень, не являясь фатальным заболеванием, значительно снижает качество жизни пациентов [Осипова, 2003]. Всемирная Организация Здравоохранения внесла мигрень в группу наиболее дизадаптирующих хронических заболеваний. Финансово-экономические затраты, связанные с временной нетрудоспособностью, а также с диагностикой и лечением мигрени, огромны и сравнимы с затратами при сердечно-сосудистых заболеваниях [Stovner et al., 2007; Burton et al., 2009].
При ХМ головные боли становятся практически ежедневными (более 15 дней в месяц), что приводит к ещё более тяжелой дизадаптации пациентов, нарастанию прямых и непрямых затрат, связанных с мигренью, что имеет большое фармако-экономическое и медико-социальное значение [Goldberg, 2005; Steiner et al, 2007].
В общей популяции на долю пациентов с ХМ приходится от 0,4% до 2,4% [Castillo, 1999; Katsarava et al., 2008; Scher et al., 2009]. ХМ также входит в группу хронических ежедневных головных болей - наиболее сложной в диагностическом и терапевтическом смысле формы цефалгий, где ХМ составляет от 55% до 87% всех случаев [Katsarava et al, 2004; Bigal et al., 2008].
Большая распространенность ХМ среди лиц молодого трудоспособного возраста, выраженная дизадаптация и снижение качества жизни пациентов, социально-экономические последствия определяют актуальность проблемы [Осипова, Табеева, 2007; Латышева, Филатова, 2008; Bigal, Lipton, 2008]. Особо
следует отметить трудности в диагностике и терапии этой давно известной, но недавно выделенной в отдельную форму головной боли [Алексеев, 2006; Rothrock, 2008; Silberstein et аЦ 2009].
До конца не ясны патогенетические механизмы ХМ, среди которых активно обсуждаются дисфункция антиноцицептивных систем ЦНС, изменение возбудимости коры головного мозга, периферическая и центральная сенситизация [Латышева, 2009; Pietrobon, Striessnig, 2003; Goadsby, Hargreaves, 2008; Aurora, 2009]. При определении риска развития ХМ рассматриваются и учитываются: роль депрессии, тревоги, злоупотребления лекарственными препаратами для купирования приступов головной боли, дисфункции перикраниальных мышц и другие факторы [Bussone G., 2003; Bigal, Lipton, 2006; Katsarava et al„ 2007; Dodick et al., 2009].
Недостаточно разработаны вопросы терапии ХМ: стандартные профилактические схемы лечения мигрени оказались мало эффективными, что потребовало дифференцированных и патогенетически обоснованных подходов к терапии.
Цель исследования
Изучение клинических особенностей хронической мигрени, уточнение ее патогенетических механизмов и разработка оптимальных подходов к лечению.
Задачи исследования
Определить социо-демографический портрет пациентов с ХМ.
Выявить клинические особенности пациентов с ХМ в сравнении с мигренью без ауры с частыми приступами с учетом данных анамнеза, степени дизадаптации и нарушения качества жизни.
Оценить значимость злоупотребления лекарственными препаратами для купирования головной боли как возможного фактора риска развития ХМ.
Выявить основные коморбидные расстройства у больных с ХМ.
Оценить патогенетическую роль возбудимости коры головного мозга по данным транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС).
Оценить состояние ноцицептивных и антиноцицептивных систем на уровне ствола головного мозга по параметрам RIII компонента MP и НФР.
Уточнить роль мышечно-тонической дисфункции перикраниальных и шейных мышц при ХМ по данным клинико-нейрофизиологического тестирования.
Оценить эффективность и выявить предикторы положительного ответа для трех видов профилактического лечения, воздействующих на разные звенья патогенеза ХМ: антиконвульсанта последнего поколения - топирамата, антидепрессанта - селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина - дулоксетина и локального миорелаксанта длительного действия - ботулинического токсина типа А (БТА).
Научная новизна
Впервые проведен детальный клинико-неврологический анализ репрезентативной группы пациентов ХМ с выявлением клинических особенностей и вариантов течения заболевания. Уточнены клинические критерии диагностики ХМ и перечень коморбидных заболеваний и нарушений.
Впервые проведен анализ феномена «фоновой» головной боли при ХМ. Использование клинико-нейрофизиологического подхода показало, что феномен «фоновой» головной боли является одним из клинических проявлений центральной сенситизации.
Проведенное исследование показало, что ХМ является результатом многоуровневых нарушений функционального состояния нервной системы, оценить которое возможно только при комплексном нейрофизиологическом обследовании. Корковые нарушения проявляются изменением возбудимости корковых нейронов зрительной и, в меньшей степени, моторной коры; дисфункция ноцицептивных систем на уровне ствола мозга выявляется по изменению порога RIII-компонента MP, в то время как нарушение габитуации RIII-компонента свидетельствует о недостаточности антиноцицептивных влияний.
Вовлечение периферической нервной системы подтверждается облигатньши длительно существующими мышечно-тоническими и миофасциальными нарушениями в перикраниальных и шейных мышцах, что свидетельствует о сенситизации периферических ноцицепторов на этом уровне.
Впервые показана значимая роль сенситизации периферических ноцицепторов миофасциальных перикраниальных структур в поддержании болевого синдрома при ХМ. Регресс проявлений периферической и центральной сенситизации при снижении болевой афферентации от миофасциальных перикраниальных структур в ответ на введение БТА доказывает патогенетическое значение периферической сенситизации в поддержании центральной сенситизации.
Эффективность профилактического лечения ХМ не зависит от наличия/отсутствия фактора злоупотребления лекарственными препаратами для купирования приступа головной боли. Это справедливо для всех оцениваемых видов терапии, направленных на три звена патогенеза ХМ: антиконвульсанта последнего поколения топирамата, действующего преимущественно на корковом уровне; антидепрессанта группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина дулоксетина, влияющего на церебральные антиноцицептивные системы, и БТА.
Практическая значимость работы
Для успешной терапии ХМ необходимо выявлять и корректировать наиболее значимые для формирования низкого качества жизни пациентов такие коморбидные нарушения как: тревога, астения, нарушения сна, хронические болевые синдромы экстракраниальной локализации и депрессия.
Выявленные предикторы эффективности трех тестируемых препаратов для профилактического лечения хронической мигрени облегчают подбор адекватной фармакотерапии в ежедневной клинической практике.
Профилактическое лечение хронической мигрени должно быть направлено на восстановление первичного паттерна заболевания - мигрени с эпизодическими приступами.
У пациентов с хронической мигренью, злоупотребляющих препаратами для купирования приступа головной боли, положительный эффект профилактического лечения может быть достигнут без проведения предварительной детоксикации.
Положения, выносимые на защиту
ХМ является результатом многоуровневых нарушений функционального состояния нервной системы с вовлечением коры и ствола головного мозга, а также ноцицепторов миофасциальных перикраниальных структур. Многоуровневые изменения лежат в основе клинических проявлений, объективно подтверждающихся результатами комплексного нейрофизиологического и анкетного тестирования.
ХМ является обратимым состоянием. Патогенетически обоснованное профилактическое лечение позволяет добиться клинического улучшения с восстановлением первичного эпизодического характера головной боли, способствует регрессу функциональных нарушений нервной системы, поддерживающих хронический паттерн головной боли при ХМ.
Периферическая сенситизация ноцицепторов миофасциальных перикраниальных структур лежит в основе облигатных для ХМ персистирующих мышечно-тонических и миофасциальных нарушений и играет значимую роль в поддержании хронического болевого синдрома, являясь важным звеном патогенеза ХМ.
Фактор злоупотребления лекарственными препаратами для купирования приступа головной боли не оказывает значимого влияния на эффективность профилактического лечения независимо от механизма действия выбранного препарата у пациентов с ХМ.
Внедрение результатов в практику.
Материалы диссертации используются при обследовании и лечении пациентов с ХМ и МбезА в Отделе патологии вегетативной нервной системы ГОУ ВПО ММА им. И. М. Сеченова, на кафедре нервных болезней ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И. М. Сеченова при подготовке врачей-интернов, ординаторов и на циклах усовершенствования неврологов, в Клинике головной боли и вегетативных расстройств академика А. Вейна, в Академической клинике неврологии «Сесиль+».
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на И-ом Международном конгрессе «Восстановительная медицина и реабилитация 2005» (Москва, 2005), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), 8-ом Международном конгрессе Европейской Федерации головной боли (Валенсия, 2006), Российской научно-практической конференции с международным участием «Головная боль-2007» (Москва, 2007), Научно-практической конференции «Транскраниальная магнитная стимуляция и вызванные потенциалы мозга в диагностике и лечении болезней нервной системы» (Москва, 2007), Первом Всероссийском съезде врачей восстановительной медицины «РеаСпоМед 2007» (Москва, 2007), Научно-практической конференции «Современные аспекты нейрореабилитации» (Москва, 2007), XIII Конгрессе Международного общества головной боли (Стокгольм, 2007), Научно-практической конференции «Высокие технологии в терапии и реабилитации заболеваний нервной системы» (Москва, 2008), 6-ой международной конференции "Токсины 2008" (Бавено, 2008), 102-ом симпозиуме Международного центра биокибернетики Польской академии наук «Стимуляция мозга: транскраниальная и глубокая, старое и новое» (Варшава, 2009), Межрегиональной научно-практической конференции «Головная боль - актуальная междисциплинарная проблема» (Смоленск, 2009), Республиканской научно-практической конференции «Новые диагностические и лечебные технологии в неврологии» (Уфа, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликована 63 печатные работы, в том числе 7 статей в журналах, рецензируемых ВАК. Материалы диссертации вошли в практическое руководство для врачей «Методические основы транскраниальной магнитной стимуляции в неврологии и психиатрии», в монографию «Болевые синдромы в неврологической практике», в Медицинскую технологию «Лечение хронических головных болей препаратом Лантокс» и Медицинскую технологию «Лечение миофасциальных болевых синдромов препаратом Лантокс».
Структура н объем диссертации. Диссертация изложена на 205 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материала и методов, изложения экспериментальной части собственных исследований и обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя использованной литературы, включающего 231 источник литературы (из них 74 отечественных и 157 зарубежных) и приложения. Диссертация иллюстрирована 49 таблицами и 26 рисунками.
