Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1 Распространенность псориаза. I0
1.2 Этиология псориаза. 12
1.3 Клиническая картина 13
1.4 Гистопатологические изменения 14
1.5 Иммунопатогенез 15
1.6 Основные направления терапии псориаза 16
1.7 Взаимосвязь псориаза и сердечно-сосудистых заболеваний 21
1.8 Роль статинов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний 22
1.9 Качество жизни больных псориазом и артериальной гипертонией. 26
1.10 Применение статинов при хронических воспалительных заболеваниях. 27
Глава 2. Методы обследования и общая характеристика больных 32
2.1 Клиническая характеристика больных 22
2.2 Методы обследования 34
Глава 3. Клинико-функциональное состояние и качество жизни больных распространенным псориазом и артериальной гипертонией . 46
Глава 4. Динамика уровня провоспалительных цитокинов в крови и псориатической бляшке на фоне лечения аторвастатином 61
Глава 5. Обсуждение полученных результатов 76
Выводы 86
Практические рекомендации 87
Список литературы 88
- Распространенность псориаза.
- Клиническая характеристика больных
- Клинико-функциональное состояние и качество жизни больных распространенным псориазом и артериальной гипертонией
Введение к работе
Актуальность проблемы
Псориаз является одним из наиболее распространенных заболеваниий кожи с частотой встречаемости 1,5-3% в общей популяции [14, 160] и до 20% среди пациентов дерматологических стационаров [9]. В настоящее время предполагают, что псориаз является аутоиммунным заболеванием, при котором презентация антигенов Т-хелпера запускает секрецию провоспалительных цитокинов, которые и приводят к пролиферации кератиноцитов и экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках [105]. Эти изменения привлекают другие эффекторные Т-клетки из микроциркуляторного русла [10], которые в свою очередь, активируются и приводят к секреции еще большего количества цитокинов [17, 185]. Тем самым формируется порочный круг, приводящий к образованию классической псориатической папулы.
С современных позиций при псориазе поражается не только кожа, но и ряд других органов и систем организма. Одним из распространенных проявлений псориатической болезни является поражение сердечно-сосудистой системы (до 39% пациентов) [14]. Наиболее часто при псориазе встречается артериальная гипертония (АГ) (29% - в 1.5 раза больше, чем в общей популяции) [4,197], нарушения углеводного и липидного обмена [85, 90] и поражение клапанов сердца. В последние годы все больше внимания уделяется применению при различных сердечно-сосудистых заболеваниях ингибиторов 3— гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) -статинов. На основании результатов многоцентровых исследований 4S (1994), LIPID (1998), TexCAPS (1998), HPS (2002), PROSPER (2002), ALLHAT-LLT (2002), ASCOT-LLA (2003) статины стали неотъемлемой составляющей первичной и вторичной профилактики ИБС, инсульта и общей смертности [52, 59, 141, 166, 168]. В ряде работ отмечается благоприятное действие
аторвастатина на уровень артериального давления (АД), даже в случаях резистентной артериальной гипертонии [118, 179]. В настоящее время открываются новые липид-независимые эффекты статинов, объясняющие многогранное действие препаратов этой группы [149, 193]. Накапливается все больше доказательств иммуномодулирующей активности статинов [5, 54]. Статины обладают способностью снижать экспрессию и действие различных молекул на поверхности лейкоцитов [192]. Кроме того, они способны блокировать трансэндотелиальную миграцию и хемотаксис нейтрофилов [98]. Адгезия к эндотелиальным клеткам циркулирующих моноцитов и Т-лимфоцитов представляет собой ключевой момент в формировании атеросклеротической бляшки [84]. Цитокины, секретирующиеся макрофагами и лимфоцитами, нарушают функцию эндотелия, а также приводят к пролиферации гладкомышечных клеток, разрушению коллагена и тромбозу [25]. Статины обладают способностью снижать экспрессию молекул адгезии, внутриклеточный белок адгезии (ICAM-1), белок хемотаксиса моноцитов-1 (МАС-1), лейкоцитарный антиген (LFA-1), а также блокируют секрецию некоторых провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) и у-интерферон [126,191, 201].
Учитывая вышеописанные эффекты статинов, а также безопасность их применения, возможность перорального приема и относительно невысокую стоимость, по мнению M.R.Namazi и B.J. Nickoloff представляется целесообразным их применение при псориазе [131, 138].
Цель исследования:
Оценка эффективности применения аторвастатина в комплексном лечении распространенного псориаза у больных артериальной гипертонией.
Задачи исследования:
Оценить клиническую эффективность применения аторвастатина в комплексной терапии распространенного псориаза.
Уточнить механизм действия аторвастатина при распространенном псориазе с использованием иммунноморфологического метода.
Определить влияние аторвастатина на клиническое течение артериальной гипертонии, показатели внутрисердечной гемодинамики у больных распространенным псориазом и артериальной гипертонией.
Изучить влияние аторвастатина на качество жизни больных распространенным псориазом и артериальной гипертонией.
Научная новизна
Впервые проведено исследование эффективности аторвастатина у больных распространенным псориазом и артериальной гипертонией.
Впервые прослежена динамика уровня системного и местного воспаления на фоне терапии аторвастатином. Показано снижение исходно повышенного уровня провоспалительных цитокинов в крови и тканях при лечении аторвастатином.
Установлена взаимосвязь между распространенностью псориаза и степенью местного иммунного воспаления.
Выявлено снижение массы миокарда левого желудочка на фоне терапии аторвастатином в сочетании со стандартной терапией у больных АГ.
Практическая значимость
Лечение аторвастатином в сочетании со стандартной терапией безопасно и достоверно уменьшает выраженность псориаза по шкале PASI уже к третьей неделе лечения. К шестому месяцу терапии отмечено дальнейшее нарастание клинического эффекта.
Лечение аторвастатином ведет к значимому росту качества жизни больных псориазом и АГ. Выявлена корреляционная взаимосвязь уровня местного иммунного воспаления с тяжестью псориаза.
Лечение аторвастатином сопровождается редукцией иммунного воспаления как на системном, так и на местном уровне, что подтверждает патогенетическую обоснованность его применения при псориазе. Добавление аторвастатина к комплексной терапии АГ способствует достоверному уменьшению размеров левого предсердия и массы миокарда левого желудочка. Положения, выносимые на защиту:
Лечение аторвастатином в сочетании со стандартной терапией безопасно и достоверно уменьшает выраженность псориаза по шкале PASI уже к третьей неделе лечения. К шестому месяцу терапии отмечено дальнейшее нарастание клинического эффекта.
Лечение аторвастатином ведет к значимому росту качества жизни больных псориазом и АГ.
Существует корреляционная взаимосвязь уровня местного иммунного воспаления с тяжестью псориаза.
Лечение аторвастатином сопровождается редукцией иммунного воспаления как на системном, так и на местном уровне.
Добавление аторвастатина к комплексной терапии АГ способствует достоверному уменьшению размеров левого предсердия и массы миокарда левого желудочка.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы внедрены в практику больницы № 14 им. В.Г.Короленко.
Личный вклад автора
Автором лично проведены отбор больных в исследование, клиническая оценка и динамическое наблюдение пациентов, ведение амбулаторных карт, забор крови и биопсийного материала. Автором проведена статистическая обработка полученных данных, выполнено сопоставление полученных результатов с литературными данными.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 3 научные работы, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК России.
Апробация диссертации состоялась на межкафедральной научной конференции кафедры кожных и венерических болезней ГОУ ВПО МГМСУ и кафедры клинической функциональной диагностики ФПДО МГМСУ 27.03.2009г.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста. Содержит: введение, 5 глав, выводы, практические рекомендации и список литературы. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 10 рисунками.
Библиография включает 17 отечественных и 186 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 10 рисунками.
Распространенность псориаза
Несмотря на многочисленные исследования отечественных и зарубежных ученых многие аспекты этиологии и патогенеза псориаза до сих пор остаются неясными. При проведении множества исследований была выявлена генетическая детерминированность псориаза с долей генетической компоненты до 60%, хотя механизмы наследования остаются до конца не изучены [91]. Если оба родителя страдают псориазом, то до половины их детей также будут страдать псориазом, при этом риск заболевания снижается до 16%, если болеет только один родитель [190]. Конкордантность для монозиготных близнецов составляет около 70%, а для дизиготных лишь 20%, что подтверждает генетическую предрасположенность к псориазу [37, 68]. Для псориаза характерно наличие двух пиков заболеваемости в 15-25 лет и после 40 лет. Для последнего варианта характерно отсутствие генетической предрасположенности. При этом у 71% пациентов, страдающих псориазом в детском возрасте, отмечается положительный семейный анамнез [128].
За последнее время было выявлено несколько локусов, отвечающих за генетическую предрасположенность к заболеванию [20, 55]. Один из локусов, названный PSOR1, располагается в области главного комплекса гистосовместимости на 6 хромосоме [39, 181]. С этим локусом связывают развитие до 50% всех случаев псориаза. Также обнаружены еще 7 дополнительных локусов, отвечающих за предрасположенность к псориазу (PSOR2-PSOR8) [43, 64,112, 123, 180, 184].
Клиническая картина в типичных случаях характеризуется появлением мономорфной папулезной сыпи, расположенной в основном на коже локтевых и коленных сгибов, пупка, поясничной области и волосистой части головы. Резко отграниченные папулы диаметром от 2-3 мм до 1-2 см розовато-красного цвета округлых очертаний, несколько выступают над поверхностью кожи, покрыты серебристо-белыми чешуйками. При поскабливании папул выявляются 3 диагностических феномена: 1) стеаринового пятна (чешуйки, как стеарин, легко отпадают с поверхности папул); 2) терминальной пленки (после удаления чешуек обнажается красноватая влажная блестящая поверхность); 3) кровяной росы (на гладкой влажной красной поверхности появляется точечное кровотечение). Папулы отличаются выраженной склонностью к эксцентрическому росту, что приводит к образованию бляшек, сливающихся в свою очередь в сплошные участки поражения с неровными очертаниями.
Общепринятой классификации псориаза нет.
В течении псориаза различают следующие стадии: прогрессивная, стационарная, регрессивная [13]. При прогрессировании процесса вокруг папул возникает ярко-красный ободок, лишенный чешуек, нарастает количество новых высыпаний; феномен Кебнера (изоморфная реакция) положителен; субъективно - зуд. Во второй стадии элементы полностью
покрыты чешуйками, появления новых элементов не отмечается. При регрессировании процесса характерны ослабление интенсивности окраски, рассасывание высыпаний, появление ободка Воронова. Рассасывание бляшек обычно начинается с центральной части, в результате чего псориатические элементы приобретают кольцевидную или гирляндоподобную форму. На местах рассосавшихся высыпаний остается временная депигментация. В периоды неполных ремиссий на отдельных участках кожного покрова (чаще в области локтевых, коленных суставов) могут оставаться единичные "дежурные" бляшки.
В зависимости от клинических особенностей выделяют несколько разновидностей псориаза.
Наиболее распространенной формой является вульгарный псориаз, который характеризуется высыпанием плоских, незначительно возвышающихся над поверхностью кожи папул, розово-красного цвета, четко очерченных, округлых и склонных к слиянию в бляшки.
Экссудативный псориаз нередко развивается у больных сахарным диабетом и отличается выраженной отечностью и яркостью псориатических папул, образованием на их поверхности чешуйко-корок желтоватого цвета, вследствие пропитывания их экссудатом.
Пустулезный псориаз проявляется в виде генерализованных или ограниченных высыпаний, локализованных преимущественно на коже ладоней и подошв. Хотя ведущим симптомом этой формы псориаза считается возникновение на коже пустул, считающихся в дерматологии проявлением гнойничковой инфекции, содержимое этих пузырьков обычно стерильно.
Каплевидный псориаз чаще развивается у детей и сопровождается внезапным высыпанием рассеянных по всему кожному покрову мелких папулезных элементов. Все описанные выше формы могут приводить к развитию эритродермии.
При псориатической эритродермии в патологический процесс вовлекается весь (или почти весь) кожный покров. Кожа становится стянутой, грубой, инфильтрированной, красного цвета, с обильным крупно- и мелкопластинчатым шелушением на поверхности. Увеличиваются периферические лимфатические узлы, появляется субфебрильная температура, нарушается общее состояние больных, наблюдаются изменения со стороны крови (лейкоцитоз, повышенная СОЭ), мочи (протеинурия).
Клиническая характеристика больных
Нарушение липидного обмена при псориазе было отмечено еще 50 лет назад [110]. При псориазе наблюдается повышение липопротеидов низкой и очень низкой плотности, а также окисленных форм липопротеидов высокой плотности, обладающих атерогенными свойствами [120]. При этом нарушения липидного спектра определяются уже в течение первого года после постановки диагноза псориаза. При легком течении псориаза возможно только снижение уровня липопротеды высокой плотности (ЛПВП) [155].
В последние годы все больше внимания уделяется применению среди различных сердечно-сосудистых заболеваниях ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы - статинов. На основании результатов многоцентровых исследований 4S (1994), LIPID (1998), TexCAPS (1998), HPS (2002), PROSPER (2002), ALLHAT-LLT (2002), ASCOT-LLA (2003) A to Z, CARDS, PROVE ITIMI, REVERSAL, ASPEN, BELLES, SAGE (2004) TNT, IDEAL (2005), SPARCL, ASTEROID (2006) статины стали неотъемлемой составляющей первичной и вторичной профилактики шемической болезни сердца (ИБС), инсульта и общей смертности [52, 59, 141, 167, 168].
Помимо гиполипидемического действия, статины также влияют на изопреноидные продукты биосинтеза холестерина, что обуславливает их плейотропные эффекты. Фундаментальным механизмом, определяющим гиполипидемическое действие статинов, является обратимая ингибиция активности ГМГ-КоА-редуктазы, приводящая к нарушению биосинтеза холестерина в печени. Однако предотвращение образования промежуточных продуктов биосинтеза холестерина (ХС) — изопреноидов фарнезилпирофосфата, геранилгеранилпирофосфата позволяет статинам опосредованно влиять на посттрансляционную модификацию ряда белков (G-белок и небольшие ГТФ-связывающие белки), которые являются «регуляторами» пролиферации, дифференцировки, митогенеза и апоптоза различных клеток. Именно этими механизмами склонны объяснять многочисленные плейотропные эффекты статинов, проявляющиеся в действии на функциональную активность клеток многих органов и тканей [2].
Эндотелиальная дисфункция ассоциируется с повышенной смертностью больных АГ и ИБС [129]. Улучшение эндотелий-зависимой вазомоторной функции сосудов за счет активации эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) является хорошо изученным эффектом статинов [63, 107]. Статины увеличивают биодоступность NO за счет стабилизации мРНК eNOS, уменьшения продукции активных форм кислорода, снижения уровня кавеолина-1 и препятствования транслокации Rho-белка к клеточной мембране, где он оказывает отрицательное действие на активность eNOS [111]. Кроме того, статины увеличивают активность Akt-протеинкиназы и экспрессию белка теплового шока (HSP-90), таким образом, увеличивая активность eNOS [35, 61, 73, 139, 152]. Воздействие статинов на ангиогенез тесно связано с активностью eNOS и отсутствует у мышей с дефицитом этого фермента [186]. Эти данные могут объяснить положительное влияние статинов на плотность капилляров и функцию сосудов. Помимо активации eNOS статины снижают продукцию мощного вазоконстрикторного фактора эндотелина-1 [28].
За счет блокирования синтеза мевалоновой кислоты статины уменьшают интенсивность процессов фиброза и гипертрофии миокарда [38, 28].
Клинико-функциональное состояние и качество жизни больных распространенным псориазом и артериальной гипертонией
С целью определения влияния аторвастатина на клиническое течение и функциональное состояние больных распространенным псориазом и АГ все больные (п=63) были случайным образом рандомизированы на 2 группы. Первая группа (п=48) в дополнение к стандартной терапии получала аторвастатин в суточной дозе 20 мг. Контрольная группа (п=15) получала только стандартную терапию псориаза и АГ. Сформированные группы достоверно не различались по возрасту, длительности заболевания псориазом, частоте повторных госпитализаций, а также распространенности псориаза по шкале PASI.
Рассматриваемые группы не различались по длительности и степени АГ, факторам риска, суммарному риску сердечно-сосудистых осложнений (табл. 2). Офисные измерения АД между анализируемыми группами достоверно не различались и в обеих группах были выше целевого уровня. Кроме того, между группами не выявлено значимых различий по сопутствующим заболеваниям и инвалидности.
Большая часть больных в обеих группах в составе антигипертензивной терапии получала ингибиторы АПФ (табл. 3). Несколько реже назначались Р-адреноблокаторы, диуретики и антагонисты кальция.
При этом 25 (52,1%) больных в группе аторвастатина и 10 (66,7%) в группе контроля получали комбинированную гипотензивную терапию.
На фоне шестимесячного лечения аторвастатином отмечено выраженное уменьшение тяжести псориаза по шкале PASI. При этом значительное улучшение было отмечено уже к трем неделям после начала лечения. В группе контроля отмечено улучшение только в течение первых трех недель лечения, при этом степень улучшения была достоверно менее выраженной в сравнении с группой аторвастатина. 47,9% пациентов в группе аторвастатина достигли улучшения до PASI-50% уже к третьей неделе лечения, а к окончанию шестимесячного лечения уровня PASI-50% достигли 95,8%. Более того на фоне шестимесячной терапии уровня PASI-75% достигли 81,3%. При этом в группе контроля уровня PASI-50% достигли лишь 13,3% пациентов только к 6 месяцам после включения в исследование (табл. 4).
При анализе стандартных биохимических показателей и данных клинического анализа крови между группами исходно не выявлено достоверных различий (табл. 5). В обеих группах отмечено повышение уровней общего холестерина, а также ЛПНП. В группе аторвастатина уже через 3 недели лечения отмечено достоверное снижение уровней общего ХС, ТАГ и ЛПНП (Табл. 6). Достигнутые показатели оставались стабильными к 6 месяцам терапии. В группе контроля показатели липидного спектра в процессе наблюдения не изменялись. Остальные биохимические показатели не претерпели значительных изменений, что подтверждает безопасность использования аторвастатина у больных псориазом. В частности через 3 недели лечения в группе аторвастатина было отмечено даже некоторое снижение уровней трансаминаз (ACT, АЛТ) и КФК. К шестому месяцу терапии значения данных показателей также не выходили за пределы нормативов.
