Содержание к диссертации
Введение
Часть I. ИАП: этиология, патогенез, клинические проявления и лечение на современном этапе 10
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Эпидемиология 11
1.2. Этиология и патогенез истинной пузырчатки 12
1.3. Клинические проявления истинной акантолитическои пузырчатки 18
1.3.1. Диагностика истинной акантолитическои пузырчатки 18
1.3.2. ПНИ 22
1.4. Проблема лечения истинной акантолитическои пузырчатки 28
1.4.1. Лечение истинной акантолитическои пузырчатки 28
1.4.2. Стероидная резистентность 39
1.4.3. Осложнения в процессе лечения системными глюкокортикоидами 41
1.4.4. Функциональное состояние системы гипофиз-надпочечники в процессе лечения истинной акантолитическои пузырчатки 43
Часть II. Собственные исследования 48
Глава 1. Материалы и методы исследования 48
1.1. Общая характеристика наблюдаемых больных 48
1.2. Изучение катамнеза заболевания 49
1.3. Методы лабораторной диагностики 50
Глава 2. Клиническая характеристика больных истинной акантолитическои пузырчаткой 62
2.1. ИАП 62
2.2. Сравнительный анализ основных клинических вариантов истинной акантолитическои пузырчатки 90
Глава 3. Клиническая характеристика больных группы сравнения 97
3.1. БП 97
3.2. ГДД 105
3.3. Пузырчаткой хронической доброкачественной семейной Хейли-Хейли 109
3.4. Дерматозы, одним из проявлений которых являются пузыри 112
3.5. Дифференциально-диагностические алгоритмы буллезных дерматозов 127
Глава 4. Лечение больных истинной акантолитической пузырчаткой системными глюкокортикоидами и осложнения в процессе лечения 130
4.1. Разработка алгоритмов лечения больных истинной акантолитической пузырчаткой 131
4.2 Клинические проявления истинной акантолитической пузырчатки в процессе лечения системными глюкокортикоидами. 142
4.3. Осложнения в процессе лечения системными глюкокортикоидными гормонами больных истинной акантолитической пузырчатки 152
4.4. Сравнительная характеристика больных, находившихся под нашим наблюдением и в других клиниках г. Москвы 160
Глава 5. Изменения в системе вторичных мессенджеров как возможные причины стероидной резистентности при истинной акантолитической пузырчатке 177
5.1. Рецепция глюкокортикоидов лимфоцитами больных гормончувствительной и гормонрезистентной формами пузырчатки 177
5.2. Мембранотропные эффекты СГК при пузырчатке 183
Глава 6. Функция коры надпочечников в процессе лечения больных истинной акантолитической пузырчаткой системными глюкокортикоидами 197
6.1. Динамика уровня адренокортикотропного гормона в крови при снижении дозы системных глюкокортикоидов 197
6.2 Динамика общего кортизола в сыворотке крови при снижении дозы системных глюкокортикоидов 200
6.3. Динамика уровня свободного кортизола в слюне при снижении дозы системных глюкокортикоидов 210
6.4. Сравнительная характеристика общего кортизола в сыворотке крови и свободного кортизола в слюне у больных истинной акантолитической пузырчаткой 212
6.5 Анализ функциональных резервов коры надпочечников в процессе лечения истинной акантолитической пузырчатки 214
6.6 Динамика уровня дегидроэпиандростерона (ДГЭАС) в крови у больных истинной акантолитической пузырчаткой при снижении дозы системных глюкокортикоидов 216
6.7. Сравнительная характеристика показателей функции коры надпочечников на различных этапах лечения СГК 220
Глава 7. Цитокиновый профиль больных ИАП, буллезным пемфигоидом Левера, буллезной формой токсидермии 225
7. 1. Цитокиновый профиль в сыворотке крови больных 225
7.2. Цитокиновый профиль в пузырной жидкости больных 228
7.3. Динамика цитокин ового профиля в крови у больных истинной акантолитической пузырчаткой в процессе лечения системными глюкокортикоидами 229
7.4. Взаимосвязь иммунорегуляторного индекса (ИЛ2/ИЛ4) с показателем отношения ДГЭАС/кортизол 234
Обсуждение результатов исследования 236
Заключение 267
Выводы 277
Практические рекомендации 279
Литература 281
П риложение 308
- Диагностика истинной акантолитическои пузырчатки
- Сравнительный анализ основных клинических вариантов истинной акантолитическои пузырчатки
- Осложнения в процессе лечения системными глюкокортикоидными гормонами больных истинной акантолитической пузырчатки
- Динамика цитокин ового профиля в крови у больных истинной акантолитической пузырчаткой в процессе лечения системными глюкокортикоидами
Введение к работе
Актуальность темы
Этиология истинной акантолитической пузырчатки (ИАП) до сих пор остается невыясненной, выделяют четыре основных клинических варианта ИАП: вульгарная пузырчатка (ВП), себорейная пузырчатка (СП), листовидная пузырчатка (ЛП), вегетирующая пузырчатка (ВегП). Претерпевают изменения и клинические признаки ИАП. Выделены такие новые варианты ИАП, как ПНП, IgA пемфигус, герпетиформный пемфигус (Махнева Н.В. и соавт., 2004; Tovaru M. et al., 2008; Faghihi G. et al.; 2008; . et al., 2007 и др.).
Основным методом лечения ИАП является применение больших доз системных глюкокортикоидов (СГК) и иммунодепрессантов (Murrell D.F., 2008; Hallaji Z. et al., 2008 и др.). В процессе лечения часто развиваются тяжелые осложнения, такие как синдром Иценко-Кушинга, стероидный сахарный диабет и др. (. et al., 2005; Gouveia C.F. et al., 2004). Отмечается учащение случаев резистентности к гормональной терапии (. et al., 2007; Dupuy A. et al., 2004). Поэтому для лечения ИАП необходим поиск новых схем применения и снижения СГК, а также их оптимальных комбинаций с иммунодепрессантами.
Н.П.Гончаров и соавт. (2001) считают, что вторичная надпочечниковая недостаточность в процессе терапии СГК развивается медленно, по мере истощения функциональных резервов клеток аденогипофиза и снижения их способности секретировать АКТГ. Согласно данным литературы в процессе лечения СГК при ИАП развивается атрофия коры надпочечников, а также нарушение их функционального состояния (Страчунский Л.С. и соавт.; 1997; De la Torre B. et al., 1995). Однако данные по исследованию функциональных резервов коры надпочечников в динамике в процессе приема СГК вплоть до поддерживающей дозы в доступной нам литературе не обнаружены.
ИАП является заболеванием, при котором иммунный ответ поляризован по Тх2 типу с преимущественно гуморальными реакциями (Матушевская Е.В. и соавт., 2006). В поляризации иммунного ответа, оцениваемой по уровню ИЛ2 (Тh1 тип ответа) и ИЛ4 (Тh2тип иммунного ответа), ключевую роль играют гормоны коры надпочечников. Последние оказывают выраженный противовоспалительный эффект, ингибируя активность Nuclear Factor Кв (NF Кб), что приводит к снижению уровня продукции провоспалительных цитокинов. С другой стороны, глюкокортикоиды поляризуют ответ по Тh2, а ДГЭАС по Тh1 типу (Гончаров Н.П. и соавт., 2001).
Известно, что большие дозы СГК оказывают преимущественно иммуносупрессивный эффект, а малые - иммуномодулирующий. При лечении ИАП используется иммуносупрессивный эффект СГК. Однако в доступной нам литературе нет клинико-иммунологического и биохимического обоснования схем лечения СГК и поддерживающей дозы при ИАП.
Цель исследования
Разработка алгоритма лечения cистемными глюкокортикоидами при истинной акантолитической пузырчатке на основании изучения клинических данных, системы вторичных мессенджеров, функционального состояния системы “гипофиз-надпочечники” и цитокинового профиля.
Задачи исследования
-
Обосновать дифференциально-диагностические критерии буллезных дерматозов на основании клинико-лабораторных методов обследования больных (клиника, цитологический, патоморфологический, иммуноморфологический методы);
-
Исследовать изменения в системе вторичных мессенджеров (цАМФ, ионы кальция (Ca2+), инозитолтрифосфат (IP3), РН) при истинной акантолитической пузырчатке как возможные причины стероидной резистентности;
-
Изучить функциональное состояние системы гипофиз-надпочечники (адренокортикотропный гормон (АКТГ), уровень кортизола в крови и слюне, сульфатная форма дегидроэпиандростерона (ДГЭАС) в процессе лечения системными глюкокортикоидами больных истинной акантолитической пузырчаткой;
-
Изучить изменения цитокинового профиля (интерлейкины: ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10; фактор некроза опухоли альфа (ФНО-a) у больных истинной акантолитической пузырчаткой в процессе снижения дозы СГК;
-
На основании клинико-лабораторных данных, оценки функционального состояния системы гипофиз-надпочечники, системы вторичных мессенджеров и цитокинового профиля разработать оптимальную схему снижения дозы СГК.
Научная новизна
Обоснованы клинико-морфологические критерии диагностики основных клинических вариантов ИАП.
Клинико-лабораторные данные обследования больных ИАП, БП, ГДД и другими дерматозами, одним из проявлений которых является пузырь, продемонстрировали, что диагноз ИАП только на данных клинических изменений и цитологического исследования не правомочен.
Показано, что дифференциальная диагностика указанных заболеваний должна основываться на совокупности клинических, цитологических, гистологических и иммуноморфологических данных.
Для дифференциальной диагностики ИАП основным дифференциально-диагностическим критерием являлось выявление методом прямой иммунофлюоресценции IgG в межклеточных соединениях шиповатого слоя эпидермиса.
Сравнительный анализ частоты злокачественных новообразований при ИАП, буллезном пемфигоиде Левера (БП), герпетиформном дерматите Дюринга (ГДД) позволил установить, что ИАП как паранеопластический процесс встречается в 9,7% случаев, БП – в 30%, то есть в три раза чаще, чем при ИАП. При ГДД злокачественные опухоли у больных были зафиксированы только в анамнезе (за 6, 9 и 11 лет до начала кожного процесса).
Впервые показано, что одним из механизмов формирования стероидной резистентности является ранние мембранотропные эффекты СГК, выражающиеся в ингибировании митоген индуцированного подъема Са++ и рН в лимфоцитах гормончувствительных больных ИАП, и отсроченные эффекты - влияние кортизола на образование инозитолтрифосфата (IP3).
Выявили нарушения состояния функции системы гипофиз - кора надпочечников, которые зависят от максимальной суточной дозы СГК и продолжительности лечения. Средние показатели АКТГ в сыворотке крови больных ИАП при максимальной дозе резко падают, но при достижении поддерживающей дозы происходит возвращение уровня АКТГ к норме.
Изучение уровня свободного кортизола в слюне у больных ИАП в процессе лечения СГК проведено впервые.
Впервые продемонстрировано, что ИАП не влияет на уровень общего кортизола в сыворотке крови и свободного – в слюне.
Сравнительный анализ динамики уровня общего кортизола в сыворотке крови и свободного кортизола в слюне при применении максимальной дозы СГК и в процессе лечения больных ИАП в соответствии со схемой снижения малых доз СГК выявляет сильную корреляционную связь между ними. Полученные данные позволяют рекомендовать определение уровня кортизола в слюне для оценки функции коры надпочечников в процессе длительной терапии СГК.
Впервые на основании оценки функционального резерва коры надпочечников в процессе лечения ИАП по изменению уровня общего и свободного кортизола после стимуляции экзогенным АКТГ (синактеном) установлено, что в процессе длительного лечения СГК у большинства больных ИАП функция коры надпочечников восстанавливается.
Впервые на основании исследования динамики значений иммунорегуляторного индекса (ИЛ2/ИЛ4) и отношения ДГЭАС/кортизол показано, что наиболее адекватной поддерживающей суточной дозой СГК для большинства пациентов является 6,25-3,75 мг.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Диагностика истинной акантолитической пузырчатки должна основываться на совокупности клинических, цитологических, гистологических и иммуноморфологических данных с обязательным выявлением фиксации IgG в межклеточных соединениях шиповатого слоя эпидермиса методом прямой иммунофлюоресценции.
-
Изменения в системе вторичных мессенджеров как на уровне плазматической мембраны (проницаемость для Ca2+), так и на уровне генома (регуляция образования IРз) являются проявлением стероидной резистентности, позволяют прогнозировать клиническую эффективность системных глюкокортикоидов и своевременно назначать дополнительную терапию иммуносупрессорами или цитостатиками.
-
Индивидуальная поддерживающая доза системных глюкокортикоидов должна превышать минимальную дозу препарата, при которой происходит повышение показателей иммунорегуляторного индекса (ИЛ2/ИЛ4) и отношения ДГЭАС/кортизол до их уровня в начале лечения.
-
Поэтапное лечение позволяет сохранить функцию коры надпочечников и предотвратить обострения в первые годы лечения.
Практическая значимость
На основании анализа клинических, цитологических, патоморфологических, иммуноморфологических (прямая РИФ) методов выделены основные дифференциально-диагностические критерии ИАП.
Разработаны клинические критерии стероидной резистентности: отсутствие положительной клинической динамики на относительно высоких дозах СГК при монотерапии, препятствующее дальнейшему снижению гормонов, и частые и упорно протекающие рецидивы.
На основании клинико-лабораторных исследований ИАП, функционального состояния системы гипофиз-надпочечники и цитокинового профиля разработан оптимальный метод лечения глюкокортикоидными гормонами этого тяжелого заболевания: выделены курсы и этапы лечения ИАП, представлена принципиально новая схема снижения малых доз СГК. Определена средняя максимальная доза СГК и длительность ее приема; минимальная поддерживающая доза СГК.
На основании клинических данных, динамики функционального состояния системы гипофиз-надпочечники, цитокинового профиля разработан поэтапный алгоритм лечения ИАП. Определена наиболее оптимальная средняя максимальная суточная доза СГК 1мг\кг веса (100-80 мг) в преднизолоновом эквиваленте, которая позволяет добиться терапевтического эффекта и избежать обострений в течение первых лет от начала лечения. Длительность приема средней максимальной суточной дозы СГК составила 20.74±1.90 дней.
При снижении малых доз СГК до минимальной поддерживающей разработана оригинальная схема малых доз СГК. Согласно схеме один день в неделю доза СГК снижается на таблетки, т.е. в течение недели всего один день больной получает дозу, уменьшенную на таблетки, с последующим возвращением к предыдущей дозе. В каждую последующую неделю кратность увеличивается на один день. Такое плавное снижение дозы позволяет постепенно, в течение 2,5 лет /128 недель/, достигнуть поддерживающей дозы СГК, а в ряде случаев и отмены. В доступной нам литературе подобных схем снижения не обнаружено.
Внедрение в практику
Полученные результаты внедрены в практику и учебный процесс в клинике кожных болезней и кафедре кожных и венерических болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, в Тульском областном кожно-венерологическом диспансере.
Апробация
Основные материалы работы докладывались и обсуждались на следующих конгрессах и конференциях: научно-практической конференции кафедры и клиники кожных и венерических болезней ММА им. И.М.Сеченова (ММА им. И.М.Сеченова, Москва, 2002г.); конференции, посвященной памяти Рахманова. (ММА им. И.М.Сеченова, Москва, 2003г.); EADV, 12 Congress (Barselona. 2003г.); Первом Российском конгрессе (Санкт-Петербург, 2003г.); Юбилейной конференции к 80-летию Потекаева Н.С. (Москва, 2004г.); Юбилейной научно-практической конференции памяти профессора Желтакова М.М. (Москва, 2004г.); совместной научно-практической конференции врачей дерматовенерологов Тульской области и профессорско-преподавательского состава кафедры кожных и венерических болезней ММА им.И.М.Сеченова (Тула, 2005г.); научно-практической конференции “Актуальные вопросы дермато-венерологии и дерматоонкологии” (МОНИКИ, Москва, 2007); Российском конгрессе (Санкт-Петербург, 2007); Юбилейной научно-практической конференции “Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии” (РГМУ, Москва, 2008); совместной научно-практической конференции кафедры и клиники кожных и венерических болезней ММА им. И.М.Сеченова и кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии МБФ РГМУ (ММА им. И.М.Сеченова, Москва, 2010).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 27 печатных работ, 12 из которых в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертации.
Объем и структура диссертации
Диагностика истинной акантолитическои пузырчатки
Диагностика ИАП базируется на клинических признаках заболевания, цитологических исследованиях мазков-отпечатков, результатах патогистологического и иммуногистохимического исследований биоптатов кожи.
В переводе с греческого языка "pemphix " обозначает пузырь. И хотя при Гиппократе термин "пемфигус" объединял все буллезные дерматозы, основной клинический признак - пузырь при ИАП был отмечен уже с древних времен.
Основным общим признаком, характеризующим все формы ИАП, является мономорфность буллезного поражения кожи с последующим развитием эволюционного полиморфизма (33). Несмотря на мономорфность высыпаний начальные проявления ИАП могут вызывать диагностические трудности. Так, при ВП изолированные поражения слизистой оболочки полости рта чаще представлены эрозиями, что связано с патогистологическими особенностями слизистой оболочки. ВегП, как правило, локализуется в крупных складках; покрышки пузырей непрочные; и на дне образующихся эрозий в ранние стадии процесса1 отмечаются вегетации (39). При ЛП появление пузырей имеет место только в начале заболевания (33). При. СП первичные элементы сыпи могут быть представлены и бляшками (17).
Важным клиническим признаком, характерным для ИАП, является симптом Никольского, впервые описанный при ЛП в 1896 г. (30, 31). П.В.Никольский различал два классических симптома:
1 При потягивании за разорванную покрышку пузыря можно удалить роговой слой на далекое пространство, даже на коже по виду совершенно здоровой (краевой симптом). 2. При трении визуально здоровой кожи роговой слой легко сходит, обнажая влажную поверхность зернистого слоя (прямой симптом). СТ. Павлов и соавт., 1961, отмечали, что симптом Никольского, как правило, положителен при подострой форме и выявляется лишь при полном развитии заболевания (33).
Этот симптом можно наблюдать и при других заболеваниях, характеризующихся акантолизом, например, при ПДС. Uzun S. и соавт., 2006, попытались оценить специфичность и диагностическую ценность симптома Никольского при различных заболеваниях, одним из проявлений которых являлся пузырь. Положительный симптом Никольского наблюдался в 19.5% случаях (24 пациента): 18 больных ИАП, 4 -БП, 1 - линейным IgA буллезным дерматозом, 1 — стафилококковым синдромом обожженной кожи. Чувствительность прямого симтома Никольского (38%) была ниже краевого варианта (69%); специфичность прямого симтома Никольского (100%) -выше, чем краевого (94%) при диагностике пузырчатки. Исследователи пришли к выводу, что симптом Никольского умеренно чувствителен, но высоко специфичен в диагностике ИАП (256). Симптом отслойки эпидермиса при отсутствии акантолиза Н.Д.Шеклаков, 1965, назвал "симптомом перифокальной субэпидермальной отслойки". В отличие от истинного симптома Никольского он вызывается только по периферии очагов, при этом эрозии не имеют тенденции к периферическому росту и быстро заживают (49).
Симптом Асбо-Хансена (увеличение площади пузыря при надавливании на невскрывшуюся покрышку) не является патогномоничным для ИАП. Asbo-Hansen G., 1960, наблюдал его при ИАП, БП, лекарственной буллезной экзантеме и эмболической гангрене. Следовательно, симптом Асбо-Хансена наблюдается как при внутриэпидермалБном расположении пузырей, так и при субэпидермальной их локализации (49).
Предположительный диагноз ИАП требует подтверждения лабораторными методами диагностики.
При цитодиагностике по Тцанку, как указывали в своей работе С.Т.Павлов и соавт., 1961, следует обращать внимание не только на свободно взвешенные в пузырной жидкости эпителиальные клетки, но и на их своеобразные изменения. Изменения кератиноцитов характеризуются значительным увеличением ядра, его темной окраской и наличием двух или. большего числа крупных ядрышек, а также неоднородной окраской цитоплазмы, более темной по периферии клетки и более светлой вокруг ядра. Клетки располагаются либо изолированно, либо образуют значительные скопления (33). Вместе с тем, подобные клетки могут быть обнаружены и при болезни, Дарье, синдроме Лайелла, акантолитическом дерматозе Гровера и других. В связи с этим цитологический метод исследования, по мнению Ю.К.Скрипкина и соавт., 1999, следует считать предварительным (17).
С целью патоморфологической- диагностики - заболевания производят биопсию небольших свежих пузырей (106). При ВП самыми ранними патогистологическими находками является эозинофильный спонгиоз и явления акантолиз в виде щели. И только при дальнейшем развитии заболевания появляются пузыри супрабазальной локализации. Базальные кератиноциты, будучи отделенными один от другого, плотно прилегают к базальной мембране, образуя "ряд надгробных памятников", подчеркивающих основание пузыря.
Начальные гистологические изменения при ВегП типа Ньюмана аналогичны таковым при ВП. В последующем формируются ворсинки (вилли) и веррукозная эпидермальная гиперплазия. Тип Аллопо наряду с акантолизом характеризуется внутриэпидермальными эозинофильными пустулами и формированием мелких щелей преимущественно супрабазальной локализации.
При ЛП наблюдается более поверхностное, субкорнеалъное, расположение пузыря.
В дерме, кроме смешанной клеточной реакции (лимфоциты, нейтрофилы, макрофаги) наблюдается большое количество эозинофилов (106). Аутоиммунные буллезные заболевания классифицируются.на основании ультраструктурного уровня отложения иммунных комплексов и молекулярного объекта аутоантител. Заболевания из группы ИАП ассоциированы с аутоантителами к эпидермальным компонентам клеточной адгезии (164, 235, 239, 242). Поэтому методом прямой РИФ в 90-100% случаев выявляют фиксацию IgG-аутоантител (201).
При разных формах ИАП уровень аутоантител и интенсивность фиксации в эпидермисе кожи иммуноглобулина различны (2). Наиболее интенсивная фиксация аутоантител в эпидермисе наблюдается при ВП. Фиксацию иммуноглобулина обнаруживают как в пораженной, так и в видимо неизмененной коже (2, 50). Комплемент, не всегда обнаруживается одновременно с иммуноглобулином, так как доминирующий, при ИАП субкласс IgG4 не способенсоединяться с комплементом (2).
Однако, как указывает Borradori L., 2008, в ряде случаев! прямая РИФ также может демонстрировать сомнительные или негативные результатьытри клиническом и гистологическом подтверждении диагноза (79).
У некоторых пациентов ИАП наряду с положительным прямым РИФ наблюдаются отрицательные непрямые РИФ (201, 222). Подобные результаты при постановке непрямой РИФ Матушевская Е.В. и соавторы, 2006, объясняют тем, что аутоантитела лабораторных животных обладают очень высокойстепенью филогенетической консервативности (27).
Таким образом
Основным общим признаком, характеризующим все формы пузырчатки, является мономорфность буллезного поражения кожи.
Симптом Никольского умеренно чувствителен (94%).
Симптом Асбо-Хансена не является патогномоничным для ИАП.
При цитологической диагностике акантолитические клетки могут выявляться не только при ИАП, но и при болезни Дарье, синдроме Лайелла, акантолитическом дерматозе Гровера. При не сформировавшемся процессе не выявляются и при ИАП.
При гистологическом исследовании пузыри внутри шиповатого слоя выявляются только при генерализации процесса.
При гистологическом исследовании на ранних этапах акантолиз может проявляться в виде надбазальных щелей, что затрудняет раннюю диагностику ИАП.
При разных формах ИАП иммуногистохимически уровень аутоантител и интенсивность их фиксации в эпидермисе иммуноглобулина различны.
Сравнительный анализ основных клинических вариантов истинной акантолитическои пузырчатки
В нашем исследовании преобладали больные ВП и СП (54% и 36% соответственно). В связи с этим в главе будет проведена сравнительная характеристика указанных клинических вариантов ИАП (табл. 17)
По длительности заболевания достоверных различий в группах больных ИАП обнаружено не было (табл. 18). Из таблицы 18 очевидно, что как при ВП, так и при СП преобладали женщины в возрасте старше 60 лет.
ВП до 1 года страдали 16 из 32 больных, до 2-лет - 11; СП - 7 и 8 больных соответственно. Из таблицы следует, что больные ВП чаще обращались в клиники на ранних стадиях заболевания, чем больные СП, что обусловлено тяжестью процесса.
Среди ошибочных диагнозов при ВП наблюдалась тенденция к преобладанию афтозного стоматита, осложненного вторичной пиодермией; при СП - псориаза.
При сравнении сопутствующей патологии у больных ВП и СП достоверных различий выявлено не было.
Наиболее частым провоцирующим фактором являлся стресс как при ВП, так и при СП. ВП возникала после острой респираторной вирусной инфекции в 4 раза чаще, чем СП. При этом первые высыпания у больных ВП появлялись на слизистой оболочке полости рта. У 2 больных СП избыточная инсоляция предшествовала появлению первых клинических проявлений ИАП, которые возникли у них на открытых участках кожного покрова: у одного больного - на волосистой части головы, у другой - на лице. У одной больной ВП аборт предшествовал появлению первых пузырных высыпаний; у другой с тем же диагнозом - вызвал обострение заболевания. Препараты йода являлись трштерным фактором у 3 больных ВП и одной - СП.
Сравнительный анализ субъективных ощущений показал, что при ВП 41% больных предъявляли жалобы на болезненность в области высыпаний, при больные СП жалобы на болезненность в области высыпаний не предъявляли (р 0,001). Основной причиной болевых ощущений являлась локализация процесса, поражение слизистой оболочки полости рта.
Изолированное поражение слизистой оболочки полости рта как первичная локализация заболевания наблюдалось только в группе больных ВП (р 0,001), что соответствует данным литературы (45). У 19% больных СП (4 из 21) первичные высыпания локализовались на волосистой части головы, верхней половине спины, грудной клетке, плечах (р 0,1). Первичные элементы на лице и верхнем плечевом поясе наблюдались у 3 больных ВП и 7 - СП (р 0,05).
Таким образом, поражение кожных покровов у больных СП начиналось с себорейных участков, что соответствует названию этого клинического варианта ИАП.
При сформировавшейся клинической картине ВП и СП преимущественная локализация высыпаний сохранялась прежней (табл. 19).
Таким образом, при ВП наиболее часто встречается как изолированное поражение слизистых оболочек полости рта, так и при генерализованных высыпаниях. Высыпания на коже лица, волосистой части головы и верхнего плечевого пояса наблюдается преимущественно при СП. Поражение нижних конечностей не характерно для обоих клинических вариантов ИАП.
Достоверных различий по количеству высыпаний не было выявлено: обильные высыпания при ВП наблюдались в 84%, при СП в 81%.
Первичные морфологические элементы сыпи при ВП были представлены и вялыми, и мелкими напряженными пузырями; при СП -папулами и бляшками до 2 см в диаметре.
Нами проведен сравнительный анализ преобладающих клинических симптомов при сформировавшейся клинической картине ВП и СП (табл. 20).
Следовательно, при СП преобладали папулы и бляшки, при ВП - вялые пузыри и мелкие эрозии на слизистой оболочке полости рта. Полученные результаты соответствуют данным литературы (58).
Краевой симптом Никольского при ВП выявлен у 5 больных, при СП — у 2. На видимо неизмененной коже симптом Никольского наблюдался у 10 больных при ВП, при СП - у 4.
При поступлении в клинику у большинства больных наблюдалась вторичная пиодермия и кандидоз слизистой оболочки полости рта (табл. 21).
Из рис. 19 следует, что при поступлении в клинику у некоторых больных результаты цитологического исследования мазков-отпечатков были отрицательными как при ВП, так и СП. Таким образом, в начале заболевания когда процесс полностью не сформировался, цитологический метод имеет относительную диагностическую ценность.
При гистологическом исследовании кожи больных уровень образования пузырей был различным: при ВП - в средних и нижних отделах эпидермиса, при СП - в верхних. В инфильтрате при ВП наблюдалась большее количество эозинофильных лейкоцитов.
Метод прямой иммунофлюоресценции выявлял свечение IgG по всей, толщине шиповатого СЛОЯІ как при ВП,.так и при ЄП:
Следует отметить, что і в- первый; год от начала? заболевания былач констатирована смерть у трех больных при ВП в?то время как при СП - ни- ,у одного больного, что еще раз свидетельствует о; менее злокачественном течении СП
Осложнения в процессе лечения системными глюкокортикоидными гормонами больных истинной акантолитической пузырчатки
В процессе лечения СГК у всех больных ИАП развились те или иные осложнения.
В период I этапа лечения у всех больных наблюдался синдром Иценко-Кушинга. Стероидный сахарный диабет возник у 4 больных; кандидоз слизистой оболочки полости рта - у 3, артериальная гипертензия и стероидная миопатия - у 2. У 1 больного лечение осложнилось атипичной пневмонией, у 1 - острой язвой 12-перстной кишки, осложненной кровотечением, у 1 - стероидной капилляропатией в виде петехий на гладкой коже, у 1 - токсическим медикаментозным гепатитом, псевдотуморозный панкреатитом, у 1 - стероидными акне и у 1 - фурункулезом (рис. 52 а, б).
При стероидном сахарном диабете глюкоза крови не превышала 7 мкм\л и купировалась диетой и\или маннинилом. И только у одного больного впоследствии при суточной дозе СГК 5 мг при сахарном диабете развилась генерализованная микроангиопатия, гангрена в области стопы и летальный исход от сердечно-сосудистой недостаточности (рис.53а,б,в).
При кандидозе слизистой оболочки полости рта больным назначалась общая терапия дифлюканом, микосистом, флюкостатом, и местная -раствором кандида.
Артериальная гипертензия больных (180-190\80-100 мм рт.ст.) купировалась гипотензивными препаратами.
При стероидной миопатии назначали ретаболил, и в процессе снижения дозы СГК симптомы этого осложнения постепенно регрессировали.
Атипичная пневмония привела к летальному исходу больной в связи с молниеносным течением болезни, обусловленным вторичным стероидным иммунодефицитом.
Острая язва 12-перстной кишки, осложненная кровотечением, токсический медикаментозный гепатит, псевдотуморозный панкреатит были купированы противоязвенной и гемостатической терапией.
Стероидную капилляропатию с развитием петехий на коже купировали ангиопротекторами.
Стероидные акне и фурункулез лечили антибиотиками.
Таким образом, самым частым осложнением на I этапе лечения больных ИАП явился сахарный диабет, особенно, если он был фоновым заболеванием ИАП.
На II этапе лечения больных ИАП синдром Иценко-Кушинга наблюдался у всех больных. Количество больных с таким осложнением, как сахарный диабет, не увеличилось (4 больных). У одной больной сахарный диабет принял агрессивный характер, и ей был назначен инсулин.
Количество больных с артериальной гипертензией увеличилось вдвое (4 больных).
Наиболее частым осложнением явились различные формы пиодермии, 25% (рис. 54). Гнойные осложнения, такие как абсцесс левого яичка, абсцесс корня брыжейки тонкой кишки, гнойный паротит, лечили хирургическим путем, общей и местной антибактериальной терапией. У двух больных 70 лет развились катаракта и ангиосклероз сетчатки. Хронический гастрит наблюдался у 3 больных. Диффузное разряжение волос (3 больных) купировалось при снижении суточной дозы системных глюкокортикоидов. У одной больной возник субатрофический тонзиллит, который, несмотря на лечение, сохраняется в течение всего периода наблюдения.
Таким образом, на II этапе лечения преобладали гнойные осложнения. Сохранялся синдром Иценко-Кушинга и стероидный сахарный диабет, возникшие на I этапе лечения СПС.
На III этапе лечения СГК, несмотря на снижение суточной дозы, количество осложнений увеличивалось в связи с длительным их приемом и увеличением суммарной дозы гормонов. Осложнения приобретали системный характер.
Рассмотрим осложнения по системам.
Сердечно-сосудистые осложнения. Преобладала артериальная гипертензия (9 больных). Ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения, мерцательная аритмия у двух больных. Микроангиопатия с развитием петехий на коже наблюдалась в 3 случаях (Рис.55). Дисгормональная кардиодистрофия возникла у больной старше 69 лет.
Острый тромбофлебит развился у двух больных 62 и 70 лет.
Осложнения, связанные с поражением нервной системы, проявлялись дисциркуляторной энцефалопатией (2 больных), нарушением микроциркуляции сосудов головного мозга (2 больных), которые возникали у женщин преимущественно старше 60 лет. У одной больной СП дисциркуляторная энцефалопатии и нарушение микроциркуляции сосудов головного мозга развились в 45 лет.
Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта были хронический гастрит (3 больных) и хронический холецистит (1 больной).
Наибольшее количество осложнений наблюдалось со стороны опорно-двигательного аппарата: остеопения у 8 больных, остеопороз (3 больных), артрит (3 больных). У одного больного наблюдался остеоартроз и остеонекроз левой бедренной кости. У одной - остеохондроз позвоночника. У одного больного - перелом левой лучевой кости на фоне остеопороза. Все осложнения были подтверждены показателями денситометрии или рентгенологическими исследованиями. При снижении дозы СГК симптомы остеопении у больных стабилизировались и в ряде случаев показатели денситометрии - нормализовались.
Осложнение со стороны ЛОР-органов у одной больной характеризовалось левосторонней хронической нейросенсорной тугоухостью.
Катаракта, блефароконьюнктивит явились офтальмологическим осложнением у двух больных.
Микозы были наиболее частыми дерматологическими осложнениями: отрубевидный лишай (3 больных), рубромикоз (4 больных), кандидоз крупных складок (5 больных) (рис. 56). Среди других дерматологических осложнений следует отметить токсидермии (3 больных), стрии (3 больных) (рис. 57).
Длительное лечение СГК осложнялось гнойным воспалением различных органов и систем: пиодермиями (3 больных); хроническим пиелонефритом (2 больных); неспецифическим плевритом (1 больной).
Таким образом, при III этапе лечения СГК наиболее частыми осложнениями были гипертоническая болезнь и остеопения.
Динамика цитокин ового профиля в крови у больных истинной акантолитической пузырчаткой в процессе лечения системными глюкокортикоидами
Известно, что прием ЄГК способствует угнетению клеточного и гуморального иммунитета особенно у больных с рецидивом ИАП (37). Ранее нами была предложена схема снижения малых доз CFK, в процессе применения которой рецидивы заболевания наблюдались преимущественно у стероидрезистентных больных (см. Гл., 5). В І связи с этим были проведены; исследования уровня цитокиновИЛ-1, ИЛ-2,.ИЛ-4 ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНОга в процессе применения схемы медленного снижения малых доз СГК (III курс лечения больных ИАП).
Результаты исследований уровня цитокина ИЛ-1 на III курсе лечения представлены в таблице 55.
Из таблицы 55 следует, что до лечения среднее значение ИЛ-1 в сыворотке крови больных ИАП были в 1,4 раза ниже нормы (р 0.01). На протяжении всего III этапа лечения СГК, несмотря на отсутствие клинических проявлений ИАП уровень ИЛ-1 сохранялся стабильно низким.
Изменения уровня ИЛ-2 в сыворотке крови больных ИАП представлены в таблице 56.
Из таблицы 56 видно, что до лечения и на протяжении III этапа терапии СПС уровень ИЛ-2 сохранялся ниже нормы, но стабильным.
Результаты исследований ИЛ-4 в сыворотке крови больных ИАП представлены в таблице 57.
Таблица 57 показывает, что до лечения среднее значение ИЛ-4 в сыворотке крови больных ИАП в 2,8 раза был ниже нормальных показателей (р 0.01). При III этапе лечения на 2С средний уровень ИЛ-4 незначительно повышался по сравнению с показателем до лечения и сохранялся в 2 раза ниже нормы (р 0.05).
Средние показатели ИЛ-10 в сыворотке крови больных ИАП при-снижении дозы СГК по схеме представлены в таблице 58.
Таблица 58 демонстрирует, что на высоте клинических проявлений ИАП уровень ИЛ-10 в сыворотке крови больных ИАП незначительно повышался по сравнению с нормальными показателями (24.42±1.26 и 20.45±0.47) и в процессе терапии на III этапе лечения постепенно снижался, оставаясь выше нормы.
Средние показатели ИЛ-6 в крови больных ИАП представлены в таблице 59.
До лечения уровень ИЛ-6 в сыворотке крови больных ИАП был незначительно выше среднего показателя здоровых людей (24,10±0.80 и 22,21±0.32 соответственно). В процессе лечения малыми дозами СГК существенной динамики уровня ИЛ-6 не произошло.
Результаты исследования ФНО-а в сыворотке крови больных ИАП отражены в таблице 60.
Из таблицы 60 следует, что до лечения средний уровень ФНО-а повышался по сравнению с нормальными показателями. На III этапе лечения в процессе приема СГК уровень ФНО-а постепенно снижался, не достигая нормы.
Таким образом
На протяжении III этапа лечения СГК уровни ИЛ-1 и ИЛ-2 остаются стабильно низкими.
Уровень ИЛ-4 незначительно повышается по сравнению с показателем до- лечения, сохраняясь ниже уровня ИЛ-4 в группе здоровых лиц в 2 раза.
Уровень ИЛ-10 в процессе III этапа лечения СГК постепенно снижается, оставаясь выше уровня ИЛ-10 в группе здоровых лиц.
Существенной динамики уровня ИЛ-6 не наблюдается.
Уровень ФНО-а постепенно снижается, не достигая уровня этого показателя в группе здоровых лиц.
