Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Этиология хронических рецидивирующих и персистирующих уретритов 11
1.2 Хронический простатит: этиология, классификация 17
1.3. Условно-патогенные микроорганизмы и половой путь передачи.. 31
1.4. Принципы и методы терапии рецидивирующих уретритов 34
1.5. Принципы и методы терапии хронического простатита 40
Глава 2. Материалы и методы исследования 47
2.1. Клинические методы исследования 48
2.2. Лабораторные методы исследования 49
2.3. Ультразвуковая диагностика 51
2.4. Методы этиотропной терапии 51
2.5. Методы статистической обработки полученных данных 52
Глава 3. Этиология и клинико-анамнестические особенности при рецидивирующих уретритах и хронических бактериальных простатитах 53
3.1. Клиническая характеристика больных 53
3.2. Частота инфицирования и видовой состав микрофлоры уретры и секрета предстательной железы при рецидивирующих уретритах и хронических простатитах 63
3.3. Особенности клиники и характера течения неспецифического воспалительного процесса в уретре и предстательной железе...69
3.4. Клинико-анамнестические и лабораторные данные женщин-половых партнеров мужчин с рецидивирующими уретритами и хроническими бактериальными простатитами 75
Глава 4. Результаты лечения больных с рецидивирующими уретритами и хроническими бактериальными простатитами 81
4.1. Чувствительность выявленной микрофлоры к антибактериальным препаратам 81
4.2. Этиологическая и клиническая эффективность лечения больных неспецифическими бактериальными уретритами и простатитами 83
4.3. Алгоритм ведения больных с рецидивирующим уретритом и хроническим простатитом 87
Заключение 93
Выводы 101
Практические рекомендации 102
Список литературы 103
- Этиология хронических рецидивирующих и персистирующих уретритов
- Частота инфицирования и видовой состав микрофлоры уретры и секрета предстательной железы при рецидивирующих уретритах и хронических простатитах
- Этиологическая и клиническая эффективность лечения больных неспецифическими бактериальными уретритами и простатитами
Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время неспецифические уретриты занимают от 30 до 50% в структуре всех инфекционных уретритов [112].Особенностью их течения являются частые рецидивы и низкая эффективность антибактериальной терапии. По данным литературы персистирующие или рецидивирующие уретриты развиваются в 20-69% случаев через 1-2 недели после окончания лечения острых негонококковых нехламидийных уретритов (НГНХУ) [185]. Считают, что НГНХУ могут быть обусловлены как облигатными патогенами; так и условными. Однако нет однозначного суждения об этиологической роли при НГНХУ условных патогенов; (микоплазм, аэробных и анаэробных грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов кишечной и респираторной! группы), поскольку они? часто выделяются из уретры у мужчин, не имеющих клинической симптоматики [12,29,53^63,88];. В ряде; случаев; отдельные"- :'.- h представители,условно-патогенной флоры илиіих ассоциации способны.стать возбудителями уретрита, а< в.. иных ситуациях: они могут поддерживать» воспаление, вызванное другими факторами?[160; 189]:
Возбудители; кишечных и респираторных инфекций привлекают к. себе
внимание как агенты, способные вызвать. НГНХУ, в связи с возможностью
передачи, этих; микроорганизмов при орогенитальных и аногенитальных
сексуальных.контактах [17,18|Г56]1
'BV большинстве: случаев^ уретрит." первоначально сопровождается
поражением передней части уретры. Однако довольно часто; при:
затянувшемся уретрите воспаление не ограничивается; передней частью, а
распространяется и на заднюю часть уретры. Тогда возникает тотальный
уретрит, который протекает, как правило, торпидно, с периодическими
обострениями, часто сопровождаясь очаговыми изменениями в уретре
(литтреит, морганит) и развитием осложнений (простатит) [164]. Среди
этиопатогенетических факторов хронического простатита основным
считается инфицирование предстательной железы при хроническом
уретрите. Такое утверждение строится в основном на наличии в анамнезе больных хроническим простатитом перенесенного уретрита различной этиологии, не всегда подтвержденного клиническими методами. Более того, считается, что микроорганизмы, вызывающие воспаление в предстательной железе, почти в 70% случаев проникают из уретры через семявыводящие протоки, а другие пути инфицирования крайне редки [40,81,82,86,62].
Основой этиотропного лечения является адекватная антибактериальная
терапия с учетом выделенного возбудителя и его чувствительности к
антибиотикам. Зарубежными специалистами доказано, что при
эмпирическом лечении негонорейных уретритов хорошей активностью
обладают доксициклин, макролиды и фторхинолоны [188, 189].В Российских
национальных руководствах и стандартах нет четких рекомендаций по
лечению больных с НГНХУ, тем не менее, основными антибиотиками,
рекомендованными для лечения, также; называются препараты
тетрациклинового ряда, макролиды и фторхинолоны. [63, 112]. Первые
фторхинолоны давно и успешно применяются' для лечения инфекций
мочевыводящих путей. Вместе с тем, недостаточно широкий спектр
антимикробной активности и быстро растущая резистентность возбудителей
побуждают к поиску более надежных этиотропных препаратов. Появившиеся
недавно фторхинолоны последних поколений (в частности,
моксифлоксацин), обладают широким спектром антимикробной активности, улучшенными фармакокинетическими свойствами и характеризуются низким риском развития резистентности, что делает их клиническое применение более предпочтительным [31,97,120,121,122,218]. Однако эффективность новых фторхинолонов при лечении мужчин, страдающих неспецифическими воспалительными заболеваниями уретры и предстательной железы, изучена недостаточно.
7
В связи с изложенным была определена цель исследования:
Разработка тактики обследования и лечения больных
рецидивирующими уретритами и хроническим бактериальным простатитом
на основе комплексного изучения роли патогенных и условно-патогенных
бактерий в развитии и течении воспалительного процесса в уретре и
предстательной железе с учетом чувствительности выделенных
микроорганизмов к антибактериальным препаратам.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
Определить частоту инфицирования и видовую принадлежность условно-патогенной микрофлоры уретры и секрета предстательной железы при рецидивирующих уретритах и хроническом простатите у пациентов амбулаторного урологического приема.
Изучить особенности клиники и характера течения данных заболеваний в зависимости от бактериальных факторов.
Изучить клинико-анамнестические и лабораторные данные половых партнеров мужчин с рецидивирующими уретритами и хроническим-простатитом.
Разработать рекомендации (алгоритм) по рациональной диагностике и терапии пациентов на основе определения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам.
Научная новизна: Определена частота встречаемости рецидивирующих уретритов и хронических простатитов, обусловленных условно-патогенными бактериями, в структуре пациентов амбулаторного урологического приема, которая составила 16,4%. Отмечено, что нормоценоз уретры и секрета предстательной железы наблюдается у этих больных лишь в 34,4% и в 50,9% соответственно. При этом установлена высокая обсемененность (10 -10 КОЕ/ мл) уретры и секрета предстательной железы коринебактериями, а- и Р-гемолитическими стрептококками, энтерококками, гарднереллой,
8 микоплазмами, энтеробактериями, что в значительной мере усложняет излечение больных с использованием традиционно применяемых средств.
Установлено, что предпосылками к хронизации и персистенции уретритов являются: некачественное обследование больных, неадекватное лечение, отсутствие одновременного обследования и лечения полового партнера, что приводит к реинфекции.
Выявлена высокая заболеваемость (48,4%) воспалительными заболеваниями органов малого таза женщин - половых партнеров мужчин с рецидивирующими уретритами и хроническим простатитом, при этом у 64,6% партнерских пар установлено совпадение результатов исследования видового состава микрофлоры, что может свидетельствовать о возможности полового пути передачи инфекции.
Получены новые данные о чувствительности патогенной и условно-патогенной микрофлоры уретры и секрета' предстательной железы к антибактериальным препаратам, доказана её наибольшая чувствительность in vitro к моксифлоксацину.
Установлена высокая микробиологическая и клиническая эффективность моксифлоксацина при лечении хронических неспецифических уретритов и простатитов.
Практическая значимость работы:
Полученные данные о роли условно-патогенной микрофлоры урогенитального тракта в развитии воспалительного процесса позволяют обосновать показания к микробиологическому обследованию пациентов с рецидивирующими уретритами и хроническим простатитом для адекватного этиотропного лечения.
Разработан рациональный подход к диагностике (спектр
диагностических процедур, этапность, кратность и методология
исследований) и эффективному лечению мужчин, страдающих
рецидивирующими уретритами и хроническими бактериальными простатитами, заключающийся в использовании фторхинолонов третьей и
9 четвертой генерации. На основе комплексного подхода к сбору анамнеза,
клиническому и лабораторному обследованию разработана тактика ведения
больных, алгоритм диагностических мероприятий, оптимизированы схемы
лечения на основе определения чувствительности к антимикробным
препаратам причинных микроорганизмов, что способствовало полноценной
санации и восстановлению функции мочеполовой системы у 90,9% больных
«неспецифическим» уретритом, у 70,0% - хроническим бактериальным
простатитом и у 89,4% больных уретритом всочетании с простатитом.
Основные положения; выносимые на защиту:
1. Неспецифические хронические уретриты и простатиты; с
определенной частотой встречаются в структуре обращаемости в:
дерматовенерологические и урологические клиники.
Рецидивирующий характер течения воспалительных заболеваний уретры, и предстательной ; железы является показанием: для; бактериологического исследования микрофлоры с цельна установленияг этиологии заболевания:
Половые партнеры, мужчин с неспецифическими, хроническими: уретритами и; простатитами страдают различными воспалительными заболеваниями органов малого таза и нередко служат источниками заражения условно-патогенной флорой.
Применение алгоритма ведения пациентов; с рецидивирующими уретритами; хроническим простатитом, оптимизация терапии; на основе изучения чувствительности микроорганизмов к- антибактериальным: препаратам позволяют повысить эффективность, лечения^ избежать полипрагмазии и обосновать экономические затраты на диагностику.
Внедрение результатов исследования
Результаты, полученные в настоящем исследовании, внедрены в
практику работы Свердловского областного кожно-венерологического
диспансера, кожно-венерологического отделения ГКБ № 2 г. Екатеринбурга,
поликлинического отделения Уральского научно-исследовательского
10 института дерматовенерологии и иммунопатологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи. Материалы диссертации используются в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами, клиническими ординаторами и курсантами факультета последипломного образования на кафедре кожных и венерических болезней Уральской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Апробация работы
Результаты работы обсуждены и доложены на XXIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Рахмановские чтения. Проблемы реабилитации в дерматовенерологии» (Москва, январь 2007г.); Межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология в период реформирования здравоохранения и реализации национальных проектов» (Екатеринбург, май 2007г.); II Российском конгрессе дерматовенерологов, Санкт-Петербург (сентябрь 2007г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 1 - в журнале, рекомендованном ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 235 названий работ, из них 164 отечественных и 71 зарубежных авторов. Текст диссертации изложен на 127 страницах машинописного текста, содержит 21 таблицу и 12 рисунков.
Этиология хронических рецидивирующих и персистирующих уретритов
Хронические уретриты составляют большую группу воспалительных заболеваний мочеиспускательного канала, различающихся по механизму возникновения и инфекционным агентам. Статистические данные свидетельствуют о том, что уретриты широко распространены как в Российской Федерации, так и за рубежом. Возбудителями первичного уретрита являются N. gonorrhoeae, С. trachomatis, Mycoplasma genitalium, Т.vaginalis [203]. С целью выбора правильной тактики ведения больных уретриты обычно разделяют на,гонококковые и негонококковые. Примерно половину случаев негонококкового уретрита вызывает С.trachomatis, однако в большинстве оставшихся случаев этиологический агент неизвестен [172].
Негонококковые нехламидийные уретриты (НГНХУ) называются неспецифическими, но предпочтительнее пользоваться термином "негонококковый нехламидийный уретрит", чем "неспецифический уретрит", так как негонококковыми являются и специфические уретриты (трихомонадный, герпетический, вирусный и др.) [86,89,92,227]. По данному определению, хронический негонококковый нехламидийный уретрит - это персистирующий воспалительный процесс в уретре в отсутствие Neisseria gonorrhoeae и Chlamydia trachomatis, и характеризуется хроническим рецидивирующим течением, несмотря на многочисленные курсы антибиотикотерапии. Доля негонококковых уретритов у мужчин составляет до 65% наблюдений. В США и Великобритании заболеваемость негонококковыми уретритами значительно превысила заболеваемость гонококковым уретритом, что обусловлено не только действительным ростом числа уретритов, вызываемых микроорганизмами, отличными от Neisseria gonorrhoeae, но и повышением качества лабораторных методов идентификации различных инфекционных агентов [172]. Считается, что наиболее часто негонококковые уретриты, так же как и гонококковые, регистрируются в возрастной группе 20-24 года, но отмечается, что больные негонококковым уретритом старше, чем гонококковым. На втором месте по частоте - возрастная группа 15-19 лет, на третьем - 25-29 лет [92]. Пациенты с негонококковым уретритом имеют более высокий, чем пациенты с гонококковым уретритом, образовательный и социально-экономический статус, реже бывают безработными, имеют меньше половых партнеров и начинают половую жизнь в более старшем возрасте. У больных с негонококковым уретритом в анамнезе чаще имеются указания на эпизоды негонококкового уретрита, чем гонококкового, так же как у больных с гонореей чаще в анамнезе есть гонококковый уретрит [143,153,174].
Уретриты у мужчин клинически проявляются расстройством мочеиспускания и/или дизурией или протекают бессимптомно. По мнению некоторых исследователей, бессимптомные формы уретрита заслуживают самого пристального внимания и активного выявления, поскольку при отсутствии субъективных проявлений заболевания пациенты, как правило, не обращаются за медицинской помощью [92].
Оценка этиологической значимости выделенных микроорганизмов при уретритах сопряжена со значительными сложностями, особенно- при уретритах негонококковой этиологии. При этом следует учитывать полиэтиологичность уретритов, чем вызвана необходимость проведения целого комплекса лабораторных исследований, направленных на выявление возможно более широкого круга микроорганизмов - потенциальных этиологических агентов. По мнению ряда авторов, уретриты, обусловленные условно-патогенными бактериями встречаются крайне редко [40, 86,141,142,148,155]. Диагностика этих заболеваний основывается на сведениях о количестве бактерий, постоянстве видового состава флоры и ее мономорфизме, наличии и выраженности фагоцитарной реакции, отсутствии других инфекционных агентов. Эти критерии можно использовать только в комплексе, в случае отсутствия хотя бы одного из них диагноз сомнителен
В 20-40% наблюдений этиологическими агентами негоноккового уретрита могут являться генитальные микоплазмы [92,228]. Колонизация генитальными микоплазмами происходит только с началом половой жизни и зависит от числа половых партнеров [133]. Более чем у 60% мужчин, не имеющих признаков воспаления в уретре, выделяется Ureaplasma urealyticum [58,92]. Одна из теорий объясняет данный факт возможным наличием толерантности к инфекции ввиду малого количества патогена для развития воспалительного процесса в уретре (считается, что его должно быть свыше 1000 микроорганизмов в 1 мл мочи). Из 14 известных сероваров Ureaplasma urealyticum по меньшей мере 4 ассоциируются с негонококковым уретритом. По другим данным, до 40% негонококковых уретритов обусловлены; уреаплазменной инфекцией, т.е. ""выделение данного возбудителя» из. уретры пациентов с. уретритом однозначно, не означает, что именно данный патоген явился этиологическим агентом воспалительного процесса [51,92,229].
Частота инфицирования и видовой состав микрофлоры уретры и секрета предстательной железы при рецидивирующих уретритах и хронических простатитах
Картина нормоценоза в мазках уретры здоровых мужчин присутствовала у 14 из 18 (77,8%), а в секрете простаты — у 16 из 18 мужчин (88,9%).
Совершенно другие показатели видового и количественного состава микрофлоры обнаружены у больных. Так, из уретры высеялось 232 изолята (в среднем 1,9 изолята на одного больного). Видовой состав микрофлоры уретры был представлен 16 видами, среди которых значительный удельный вес занимали альфа-гемолитические стрептококки (у 38,5% больных), коринебактерии (у 22,9%), энтерококки (у 14,8%), гарднерелла (у 12,3%), S.agalactiae (у 10,7%), микоплазмы (у 8,2%) в высоких титрах. Обращало на себя внимание присутствие в уретре в высоких титрах (10-10 КОЕ/мл) таких не типичных для уретры микроорганизмов как E.faecalis, P.aeruginosa, гемолитический стрептококк.
Если эпидермальный стафилококк, альфа - гемолитический стрептококк и коринебактерии относят к представителям нормофлоры мужской уретры, то энтерококки являются представителями нормофлоры кишечника, в котором они достигают концентрации 106 КОЕ/мл. Обитающие в мочевыводящих путях энтерококки практически всегда вызывают воспалительный процесс, особенно если концентрация их сравнима с кишечной. В наших исследованиях у 18 мужчин из материала уретры высевались энтерококки (14,8%) и количество их превышало 10-10 КОЕ/мл.
Кроме того, у 8 больных получен рост культур энтерококков- в сочетании с другими микроорганизмами. Особенно неблагоприятное сочетание энтерококка со S.agalactiae отмечено у 3 больных, с E.coli — у одного, с золотистым стафилококком - еще у одного, и сочетание трех патогенов (Enterococcus + G.vaginalis + St.agalactiae) — также у одного больного (Табл. 14).
Нужно отметить, что в течение многих лет роль энтерококков недооценивалась. Однако когда у них были обнаружены факторы вирулентности (цитолизин, желатиназа, способность к продукции внеклеточного супероксида, внеклеточный поверхностный протеин), то была пересмотрена их патогенетическая роль. И хотя о механизмах действия этих факторов известно мало, тем не менее, основным аргументом, свидетельствующим в пользу их патогенности, являлась высокая частота их обнаружения у штаммов, выделенных при воспалительных процессах и отсутствие у штаммов, выделенных из кишечника здоровых лиц. Необходимо отметить, что в наших исследованиях в контрольной группе энтерококки не дали роста в материале уретры здоровых лиц.
Из группы энтерококков все перечисленные факторы часто обнаруживаются у E.fecalis, и гораздо реже у других видов. В наших исследованиях этот микроорганизм высеян в материале уретры от 3 больных. Причем у этих больных процесс протекал особенно упорно, и рецидивировал вскоре после предшествующего лечения.
У 15 мужчин в материале уретры получен рост культур G.vaginalis (12,3%), причем у 8 больных этот микроорганизм сочетался с другими культурами, у трех из них с энтерококками, у одного - в сочетании с энтерококками и стрептококком Stagalactiae. Учитывая, что и сама гарднерелла способна колонизировать мужскую уретру, а не только быть транзиторным микроорганизмом, такое сочетание, безусловно, усугубляет патогенные потенции каждого сочлена ассоциации, вызывая хронический рецидивирующий воспалительный процесс в уретре. У этих больных он осложнялся поражением и верхних репродуктивных органов, в частности предстательной железы.
Этиологическая и клиническая эффективность лечения больных неспецифическими бактериальными уретритами и простатитами
Лечение больных было основано на рекомендациях международных и Федеральных стандартов, но строилось с учетом чувствительности выявленной микрофлоры к антибактериальным препаратам и способности антибиотика проникать через гематопростатический барьер. Согласно стандартам лечения негонококковых нехламидийных уретритов препаратами выбора являются азитромицин и доксициклин, но в наших исследованиях выявлено, что условно-патогенные микроорганизмы, высевавшиеся1 в высоких титрах (105" 108КОЕ/мл), имели к этим препаратам крайне низкую чувствительность (Рис. 10). Напротив, фторхинолоны, рекомендуемые в качестве альтернативных препаратов, имели высокую степень активности - чувствительность к ним высевавшихся микроорганизмов была хорошей (до 95% изолятов).
Согласно стандартам лечения хронического простатита, предпочтение должно отдаваться антибиотикам, которые хорошо пенетрируют в кислую среду простаты, не являются полярными, хорошо жирорастворимы, имеют высокий уровень кислотности, малый размер молекул и низкий уровень связывания с белками плазмы. Препаратами, лучше всего отвечающими этим критериям, являются фторхинолоны, доксициклин, рифампицин и макролиды. Однако фторхинолоны достигают наибольшего уровня накопления в тканях простаты. % мужчин с неспецифическими уретритами и простатитами
Среди четырех поколений фторхинолонов только третье (левофлоксацин) и четвертое (моксифлоксацин) проявляют высокую активность в отношении стрептококков, энтерококков и анаэробов. Кроме того, режим лечения предусматривает высокую эффективность при однократном в сутки приеме этих препаратов.
Для оценки результатов эффективности лечения больные были рандомизированы на 4 группы: 28 человек были пролечены азитромицином в курсовой дозе 3,0 г - по 1,0 г один раз в неделю; 28 больных лечились доксициклином в курсовой дозе до 30 г - по 100 мг дважды в сутки; 31 больной пролечен левофлоксацином по 500 мг один раз в сутки на курс - до 7, 0 г; 35 больных получали моксифлоксацин по 400 мг один раз в сутки, на курс до 5,6 г.
При уретритах этиотропное лечение назначалось на срок до 10 дней, при простатитах и сочетании уретрита и простатита - на срок не менее 14 дней в зависимости от тяжести заболевания и степени вовлеченности в патологический процесс органов мочеполовой и репродуктивной системы. Эффективность терапии оценивалась не только по субъективным ощущениям, объективным показателям и лабораторным данным исследования материала уретры и секрета предстательной железы, но также и по результатам бактериологического исследования. Критерии излеченности:
- отсутствие клинических проявлений уретрита и/ или простатита;
- отсутствие микроорганизмов или присутствие их в количестве, не более 102-103 КОЕ/мл.
