Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Этиология псориаза.
1.2. Формы ладонно-подошвенного псориаза и их клинико-морфологическая характеристика .
1.3. Иммунные нарушения при псориазе.
1.4. Лечение ладонно-подошвенного псориаза .
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование.
2.2 Методы исследования.
2.2.1 Дерматологические индексы.
2.2.2 Лабораторные исследования.
2.2.3 Иммунологические методы исследования.
2.2.4 Морфологические и иммуноморфологические методы исследования.
2.2.5 Техническая характеристика методов лечения.
Глава 3. Результаты собственных исследований.
3.1 Катамнестические данные применения различных методов фототерапии у больных ЛПП .
3.2 Результаты эффективности комбинированной фототерапии - локальной ПУВА и УФБ-терапии 308 нм экси-мерным лазером у больных ЛПП.
3.3 Отдаленные результаты комбинированной фототерапии больных ЛПП.
3.4 Результаты лабораторного обследования больных ЛПП.
3.5 Динамика иммунологических показателей в процессе комбинированной фототерапии больных ЛПП.
3.6 Морфологические и иммуноморфологические изменения в коже больных ЛПП в процессе комбинированной фототерапии .
Заключение.
Выводы.
Практические рекомендации.
Список литературы.
- Формы ладонно-подошвенного псориаза и их клинико-морфологическая характеристика
- Лечение ладонно-подошвенного псориаза
- Катамнестические данные применения различных методов фототерапии у больных ЛПП
- Морфологические и иммуноморфологические изменения в коже больных ЛПП в процессе комбинированной фототерапии
Введение к работе
Актуальность темы.
Проблема такого хронического дерматоза, как псориаз, остается актуальной, что обусловлено не только его широкой и повсеместной распространенностью, но и ростом заболеваемости им в молодом возрасте, а также тесной взаимосвязью с социальными факторами (Гришко Т.Н. и соавт, 1992; FinlayA.Y., 1997), преобладанием в структуре заболевания тяжелых, инвалидизирующих, нарушающих психический статус и резистентных к терапии форм (Скрипкин Ю.К. и соавт., 1996; Мордовцев В.Н. и соавт., 1996, 2002; Белоусова Т.А. и соавт., 2002; Barker J.N., 1996, 1997, 2003; Krueger G.G., 1998 и др.). К последним несомненно может быть отнесена и ладонно-подошвенная форма заболевания. Следует отметить, что хотя данная разновидность псориатического процесса и не является полностью самостоятельной, ее выделение оправдано, в первую очередь, с клинической точки зрения и признается целесообразным большинством отечественных и зарубежных дерматологов (Беляев Г.М., Рыжко П.П., 2005; Baker H., 1997; Wilson T., 2007).
Ладонно-подошвенная форма заболевания объединяет два клинических варианта псориаза: вульгарный (обычный) и пустулезный псориаз Барбера (Разнатовский К.И., 1997; ScorepovaM. et al., 1990; NishikawaT. et al., 1990). Частота встречаемости ладонно-подошвенного псориаза (ЛПП), по данным различных авторов, колеблется от 1,2 до 31% среди всех больных псориазом (Федоровская Р.Ф., 1967; Нугманова М.Л., 1972; Kumar B., 2002). При этом особенности локализации и течения патологического процесса у данной категории больных приводят к тому, что заболеваемость ЛПП обуславливает до 15% случаев потери трудоспособности от кожных заболеваний в целом (Куценко А.К., 1974; Студницин А.А., 1979; Кубанова А.А., 1986).
Этиология и патогенез псориаза, в том числе, ЛПП до настоящего времени окончательно не выяснены. В частности, недостаточно данных о провоцирующих факторах и сопутствующей органной патологии в развитии данной формы псориатического процесса (KangS.et al., 1998; Mizutani H., et al., 1997; Derancourt C. etal., 1998; Berbis P., 1991). Важное значение отводится иммунным нарушениям при ЛПП (Strauber R.S., 2008).
Весьма сложной задачей остается и лечение ЛПП. В качестве средств базисной терапии используются ароматические ретиноиды, цитостатики, иммуносупрессоры, системные и местные глюкокортикостероиды. Особое место отводится физиотерапевтическим способам воздействия (ПУВА-терапия, селективная фототерапия импульсного действия) (Владимиров В.В., 1985; Иванов О.Л. и соавт., 1998; Кривошеев Б.Н. и соавт., 1998; Олисова О.Ю. с соавт., 2000; Филимонкова Н.Н., 2001; Смирнов К.В. с соавт., 2006; Agren-Jonsson S. et al., 1985; Weinstein G. et al., 1993; Kremer J.M., 1996; Spuls P.I. et al.,1997; Piraccini B.M. et al., 2001). Однако ЛПП отличается торпидным течением, частым рецидивированием и крайней степенью резистентности к применяемым методам лечения (Короткий Н.Г., 2004; William R.C. et al., 1989; Lim H.W. et al., 1999; Campolmi P. et al., 2002), поэтому ученые находятся в постоянном поиске более совершенных методов лечения. Благодаря развитию технологий в последние годы появился принципиально новый вид светотерапии - использование излучения эксимерного XeCl лазера с длиной волны 308 нм.
Относительно недавно появились работы по применению эксимерного лазера в лечении ЛПП (Cappugi P., 2001; Пинсон И.Я., 2006; Василевская Е.А., 2007). Вместе с тем, несмотря на высокую эффективность фототерапии эксимерным лазером, применение метода в России существенно ограничено из-за отсутствия установок для проведения подобного лечения и дорогостоящих процедур. Все это диктует необходимость в разработке новых, а также в усовершенствовании уже имеющихся в арсенале дерматологов способов терапии.
Цель исследования.
На основании изучения катамнестических, клинико-иммунологических, патоморфологических и иммуноморфологических особенностей ладонно-подошвенного псориаза разработать комбинированный метод локальной ПУВА с фототерапией эксимерным лазером (308 нм) для лечения ладонно-подошвенного псориаза.
Исходя из цели исследования определены задачи:
1. С учетом катамнестических данных дать комплексную оценку сравнительной эффективности селективной фототерапии импульсного действия, локальной ПУВА-терапии и фототерапии эксимерным лазером с длиной волны 308 нм при лечении ладонно-подошвенного псориаза и разработать оптимальный метод лечения этой клинической формы псориаза.
2. Проанализировать терапевтическую эффективность разработанного метода лечения ладонно-подошвенного псориаза и проследить за его отдаленными результатами.
3. Изучить состояние иммунного статуса больных различными вариантами ладонно-подошвенного псориаза и влияние на него комбинированной ПУВА-терапии с эксимерным лазером.
4. Изучить морфологические особенности клинических форм ладонно-подошвенного псориаза и действие комбинированной фототерапии на патоморфологические характеристики и иммуноморфологические изменения в очагах поражения.
Научная новизна
Впервые изучена эффективность и побочные явления существующих методов фототерапии, использующихся при лечении ладонно-подошвенного псориаза, с учетом которых разработан новый метод фототерапии ладонно-подошвенного псориаза - комбинированная локальная ПУВА-терапия с УФБ-терапией 308 нм эксимерным лазером.
Впервые исследованы уровни цитокинов и клеточный иммунитет больных ладонно-подошвенным псориазом в процессе комбинированной фототерапии - локальной ПУВА-терапии и УФБ-терапии 308 нм эксимерным лазером и показано ее иммуномодулирующее действие, приводящее к нормализации уровня Т-лимфоцитов-хелперов в крови и сывороточных цитокинов, а именно, тенденция к нормализации в виде снижения уровня ИЛ-1b, ИЛ-8, ФНОa и статистически достоверное снижение до нормы ИНФg.
Выявлены патоморфологические особенности ладонно-подошвенного псориаза в зависимости от клинической формы. Так, при вульгарной форме ЛПП отмечался гиперкератоз, местами массивный, выраженный акантоз с неравномерными эпителиальными отростками, менее выраженное истончение шиповатого слоя над сосочками, экзоцитоз с образованием скоплений клеток, умеренные явления экссудации. При пустулезном ЛПП отмечался менее выраженный акантоз и гиперкератоз, очаговый паракератоз, значительные явления экссудации с обширными очагами плазматического пропитывания, экзоцитоз с образованием микроабсцессов Мунро и образование пустул Когоя. При обеих клинических формах выявлялась высокая пролиферативная активность эпидермиса за счет увеличения количества фигур митоза в базальном слое и дермальный периваскулярный инфильтрат в верхних слоях дермы, состоящий из лимфоцитов и, в меньшей степени, макрофагов, с примесью полинуклеаров.
Впервые иммуноморфологические исследования показали, что лимфоциты в дермальном инфильтрате при ЛПП имеют фенотип CD3+CD4+CD45RO+ (фенотип Т-хелперов), подтверждая иммунный характер воспалительной реакции кожи при псориазе. Активация Т-хелперного звена при псориазе стимулирует пролиферацию клеток эпидермиса, о чем свидетельствует высокая экспрессия маркера пролиферации Ki 67.
Впервые показано, что комбинированная ПУВА-терапия с эксимерным лазером подавляет иммунопатологическую реакцию в коже, о чем свидетельствуют снижение экспрессии Т-лимфоцитов (CD3+) в дермальном инфильтрате, усиление супрессорной активности Т-лимфоцитов (CD8+) с преобладанием Т-супрессоров над Т-хелперами и снижение пролиферативной активности в виде нормальной экспрессии Ki 67.
Практическая значимость.
Разработанный комбинированный метод фототерапии - локальная ПУВА с эксимерным лазером - позволил достичь клинической ремиссии у 86% больных ладонно-подошвенным псориазом с продолжительностью до 1,5 лет за период наблюдения. Новый метод лечения показал преимущество комбинированной фототерапии перед другими методами фототерапии, позволившее существенно сократить количество процедур и ПУВА-терапии, и УФБ-терапии эксимерным лазером и, соответственно, значительно уменьшить суммарную дозу УФ-лучей, что имеет первостепенное значение для избежания отдаленных побочных эффектов.
Положения, выносимые на защиту:
1. Разработанный комбинированный метод фототерапии, основанный на применении локальной ПУВА-терапии с последующим присоединением эксимерного лазера при лечении ладонно-подошвенного псориаза, является эффективным и безопасным.
2. Комбинированная ПУВА-терапия с эксимерным лазером обладает системным иммуномодулирующим действием, приводящим к нормализации уровня Т-хелперов и сывороточных цитокинов.
3. Комбинированная ПУВА-терапия с эксимерным лазером уменьшает пролиферативную активность кератиноцитов базального слоя и обладает цитостатическим эффектом на Т-клеточную инфильтрацию в очагах поражения при ладонно-подошвенном псориазе, подавляя иммунопатологическую реакцию в коже.
Внедрение результатов исследования.
Работа выполнена на кафедре и в клинике кожных и венерических болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Росздрава и является фрагментом комплексной темы: «Разработка новых методов диагностики и совершенствование патогенетически обусловленной терапии наиболее распространенных и тяжело протекающих кожных заболеваний». Номер госрегистрации темы 01.200.110441.
Результаты диссертации внедрены в лечебную практику клиники кожных и венерических болезней ГОУ ВПО Первого МГМУ им.И.М.Сеченова, клиники «Президентмед» при Медицинском центре УД Президента РФ, а также используются при обучении студентов 4-го курса и клинических ординаторов на кафедре кожных и венерических болезней ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на:
- Научно-практической конференции кафедры и клиники кожных и венерических болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, г. Москва, октябрь 2009 г.;
- Юбилейной научно-практической конференции, г. Тула, май 2009 г.;
- Всероссийской научно-практической конференции ФМБА «Актуальные вопросы дерматологии и урогенитальной патологии», Москва, ноябрь 2009 г.;
Апробация работы состоялась 28 сентября 2010 года на клинической конференции кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Структура диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, заключения, выводов и библиографического указателя. Указатель литературы включает 95 отечественных и 106 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 12 фотографиями, 12 рисунками и 22 таблицами.
Формы ладонно-подошвенного псориаза и их клинико-морфологическая характеристика
Единой классификации клинических форм псориаза не существует. В руководствах и учебниках описывают множество различных вариантов. Сюда относят как наиболее часто и относительно часто встречающиеся клинические формы (вульгарный, экссудативный, ладонно-подошвенный, артропатический псориаз, псориатическая эритродермия), так и редкие формы, например, пустулезный, рупиоидный, интертригинозный, застарелый псориаз или псориаз слизистых оболочек. Нужно отметить, что в подобных классификациях имеется явная путаница, т.к. нет единого принципа, по которому распределяют эти клинические: разновидности.- В основу некоторых клинических форм положена локализация, других -распространенность и тяжесть процесса; .в третьих— поражение кожи и ее придатков; или суставов, в четвертых — выраженность, воспалительного компонента, а пустулезный псориаз назван так из-за наличия в клинической картине пустул и т.д.
В соответствии с международной классификацией: псориаз подразделяют на следующие основные формы:, обычный (бляшечный) — psoriasis vulgaris (plague);: каплевидный - guttate; псориатическая: эритродермия;: - generalized erythrodermic; пустулезный; - pustular; интертригинозный: - flexural; эксфолиативный - exfoliative и инверсный: -inverse (83, 179). В;: России, чаще пользуются; другой, классификацией псориаза:. вульгарный; (обычный);, псориатическаяя эритродермия; артропатический, и: пустулезный, (ограниченный ладонно-подошвенный Бербера и генерализованный" Цумбуша) (48); На-, практике: в, отдельную? форму выделяют и ладонно-подошвенный; псориаз (ЛИП): Следует отметить, что- хотя ладонно-подошвенная; разновидность, псориатического процесса и не является полностью- самостоятельной; (исходя; из традиционного; определения; 4-х основных форм псориаза- - вульгарной; пустулезной; эритродермической;. артропатической); ее: выделение оправдано, в первую очередь, с клинической- точки зрения-; и признается; целесообразным,большинством, отечественных.и зарубежных дерматологов (5, 67, 101);
Говоря о ладонно-подошвенном псориазе, следует отметить несколько основополагающих факторов,, подтверждающих важность изучения; данной патологии. Во-первых, обращает на себя внимание высокая; частота встречаемости ЛПП; По данным; различных авторов, поражение ладоней и под ошв отмечается у 1,2-31% всех больных, псориазом: (19; 37, 71, 119), в, среднем составляя» 10% (66). Во-вторых, особенности локализации; патологического процесса при ЛИП требуют от врачей-дерматологовшорой незамедлительного оказания адекватной терапевтической помощи больным ЛПП при обострении процесса с учетом возникновения целого ряда социально-бытовых ограничений, в т.ч. возможной потери трудоспособности (6). При этом заболевание зачастую характеризуется торпидным течением с частыми рецидивами (порой практически без "светлых" промежутков), причины которых нередко остаются неустановленными (1, 67). И, наконец, особенностью ЛПП является крайняя резистентность ко многим использующимся в настоящее время методам лечения (5, 22,24, 33, 112, 195).
Первые подробные описания проявлений псориаза в области ладоней и подошв были сделаны еще в 19 веке (Сирский Е.Л., 1886; Willan R., 1808; NielsonN., 1892) (57). Сам термин "ладонно-подошвенный псориаз" был введен M.Konigsbeck (1907) в его диссертационной работе, посвященной экссудативному псориазу кистей и стоп (47). В 1930г английский дерматолог H.W. Barber впервые выделил в отдельную форму и детально описал пустулезный вариант ЛПП (104). В дальнейшем проблемы, связанные с ЛПП, обсуждались в трудах П.В.Никольского, П.С.Григорьева, А.М.Ариевича, Л.М.Машкиллейсона, А.А.Каламкаряна, W.F.Lever, H.Baker, O.Braun-Falco и др. авторов (54, 57).
Данная форма псориаза чаще встречается у лиц среднего возраста (30-50 лет). Среди больных ЛПП в незначительной степени преобладают женщины (111, 122). В большинстве случаев имеет место одновременное поражение и кистей, и стоп, реже (в 10-15%) процесс носит ограниченный характер (150). При этом для ЛПП весьма характерен предложенный А.М.Ариевичем симптом "строгой симметричности", при котором клинические проявления и локализация высыпаний на правой конечности почти с фотографической точностью повторяются на левой (1). Развитию данной разновидности псориаза часто способствуют работа, связанная с тяжелой физической нагрузкой, нарушение кровообращения конечностей, травмы (Новоселов B.C., Новоселов А.В., 2007) (55). В области ладоней и подошв могут локализоваться проявления 2-х вариантов псориаза: вульгарного (обычного) и пустулезного псориаза Barber" а. Отдельно выделят псориаз ногтей (21, 74, 124, 172).
Следует отметить, что до сих пор до конца не изучена связь ладонно-подошвенного пустулезного псориаза Barber" а с заболеваниями из группы так называемых "ограниченных неинфекционных пустулезов кожи". В частности, ряд авторов на основании сходств клинико-морфологической картины рассматривают стойкий гнойный акродерматит Аллопо и пустулезный бактерид Эндрюса как разновидность пустулезного J11111 (101, 153, 180). Более же распространенным в настоящее время является мнение о нозологической самостоятельности данных состояний (14, 24, 46, 137). Кроме того, в зарубежной литературе широко используется, причем с весьма вариабельной трактовкой, такой термин как "ладонно-подошвенный пустулез". При этом речь может идти именно о пустулезном варианте ЛПП (158). Другие авторы отождествляют ладонно-подошвенный пустулез с бактеридом Эндрюса (98, 117), третьи относят к ладонно-подошвенному пустулезу любые неинфекционные пустулезные высыпания кистей и стоп (180).
При вульгарном псориазе на коже ладоней и подошв могут возникать типичные папуло-бляшечные элементы, изолированные и сливающиеся в сплошные очаги поражения желтовато-красного цвета с характерным псориатическим шелушением. Также возможно появление гиперкератотических очагов, как мелких, слегка возвышающихся роговых папул, окруженных эритематозным венчиком, так и крупных бляшек, покрытых довольно трудно соскабливаемыми желтоватыми чешуйками, нередко с наличием болезненных трещин, очаговых или линейных веррукозных разрастаний, покрытых толстыми пластинчатыми чешуйками, что придает определенное сходство с клинической картиной тилотической экземы. Реже патологический процесс проявляется диффузной эритемой. Очаги поражения в таких случаях имеют гладкую блестящую поверхность. Высыпания могут обнаруживаться на любых участках кистей и стоп, с преимущественной локализацией в области тенара и гипотенара, сводов стоп. Выявление феноменов псориатической триады затруднено (45, 90). На основании преобладания тех или иных изменений возможно выделение лентикулярной, бляшечно-веерообразной, круговой, роговой и мозолистой форм данной разновидности J11111 (42). Изменения ладоней и подошв по типу вульгарного псориаза могут носить изолированных характер либо существовать наряду с высыпаниями на других участках кожного покрова. В последнем случае говорить о собственно J11111 имеет смысл лишь тогда, когда поражение ладоней и подошв превалирует (159).
При пустулезном варианте ЛПП в области ладоней поражаются тенар, срединная часть и гипотенар. Может вовлекаться кожа большого пальца и сгибательная поверхность других пальцев. В области подошв-поражаются внутренние участки сводов стоп, откуда процесс может распространяться на всю подошвенную поверхность. Проявляется заболевание резко ограниченными гиперемированными инфильтрированными очагами с шелушением на поверхности, в области которых (реже по периферии) имеются множественные внутриэпидермальные мелкие пустулы. Пустулы, как правило, стерильны, но у некоторых больных может выявляться Staphylococcus aureus или гемолитический стрептококк. Одни из них ссыхаются с образованием тонких, плотно сидящих коричневатых чешуйко-корочек, другие появляются им на смену. Возможно слияние пустул с образованием "гнойных озер". При вскрытии отдельных элементов образуется скудное отделяемое. Мокнутие не характерно (42, 45, 104). Больных может беспокоить возникающий в виде приступов зуд различной интенсивности, часто болезненные ощущения, особенно при ходьбе (1). Нередко у пациентов с пустулезной разновидностью ЛПП на других участках кожи, в первую очередь в области локтей и колен, имеются типичные псориатические высыпания. С другой стороны, типичные псориатические высыпания впервые могут появляться и через длительное время после начала пустулезного процесса на коже ладоней и подошв (105). У больных ЛПП, особенно его пустулезной разновидностью, нередко имеет место специфическое поражение ногтей кистей (в большей степени) и стоп (185). Впервые псориатические изменения ногтей детально описал Beitt еще в 1835г (42). Обычно в процесс вовлекается несколько ногтей, но может изменяться как один, так и все ногти. Наиболее характерным, но не патогномоничным, симптомом является образование точечных вдавлений, нередко располагающихся рядами и придающих ногтевой пластинке сходство с наперстком (psoriasis punctataunguium). Реже наблюдается разрыхление ногтевых пластинок, ломкость, свободного края, изменение окраски, поперечные и продольные бороздки, деформация ногтевых пластинок, подноггевые кровоизлияния.
Лечение ладонно-подошвенного псориаза
Лечение ЛПП представляет собой трудную задачу. Эта форма отличается особой резистентностью к различным видам терапии, торпидным течением, склонностью к быстрому рецидивированию после получения хорошего терапевтического результата.
Традиционным считается наружная терапия. В настоящее время существуют десятки мазей, применяющиеся при лечении псориаза в зависимости от стадии и формы поражения (11, 21, 36, 44, 74). Наружная терапия проводится для уменьшения воспалительных явлений, шелушения и пролиферации кожи. С этой целью применяют мази, кремы, лосьоны, содержащие салициловую кислоту (2%), серу (2-10%), мочевину (2-10%), дитранол (0,25-3%), кальципотриол, глюкокортикоиды (Короткий Н.Г. и соавт. 1998) (26). Препараты дегтя и нафталана, которые используются в различных лекарственных формах в концентрациях от 1 до 30%, также эффективны в лечении ЛПП. Чем интенсивнее воспаление, тем меньше должна быть концентрация мазей. Однако эффективность медикаментов, содержащих серу, деготь и нафталан, по сравнению с медикаментами, имеющими в составе кальципотриол, дитранол и кортикостероиды, значительно ниже (11). Глюкокортикоидные препараты дают выраженный противовоспалительный, противозудный, иммуносупрессивный и антимитогенный эффект. Известно, что глюкокортикоиды связываются с внутриклеточным рецептором, образуя комплекс стероид+рецептор, который переносится к ядру (транслокация) и связывается со специфическим участком ДНК, ответственным за транскрипцию генов, регулирующих синтез воспалительных агентов (58).
Противовоспалительный эффект стероидных препаратов обусловлен уменьшением отека и ингибированием хемотаксиса воспалительных клеток в кожу. Стероиды ингибируют транскрипцию генов, ответственных за синтез воспалительных цитокинов (IL-1, IL-2, IL-6, y-INF, TNF-a), Т-клеточную пролиферацию, Т-опосредованный иммунитет. Стероидные гормоны оказывают супрессивное действие на функцию фибробластов, эндотелиальных клеток и лейкоцитов. Многие авторы сообщают о положительном эффекте от применения кортикостероидных местных средств при лечении псориаза, в том числе ладонно-подошвенной формы (4, 23, 69). Действие кортикостероидных препаратов усиливает вхождение в их состав фтора и хлора, а также такие компоненты как салициловая мазь или антибиотик (2).
Поиск веществ, способных воздействовать на воспалительные и пролиферативные процессы в коже, привел к созданию кальципотриола -аналога 1,25-дигидрокси-холекальферола, метаболита природного витамина D3, который является активным ингредиентом препарата «дайвонекс». Кальципотриол тормозит пролиферацию кератиноцитов, замедляет их созревание, блокирует IL-1, образующийся в моноцитах и макрофагах, отвечающий за регулирование пролиферативных процессов в эпидермисе при псориазе и соответственно играющий важную роль в патогенезе этого заболевания (106, 142).
Большинством авторов показана высокая эффективность кальципотриола при лечении псориаза, в том числе ЛПП (Кубанова А.А., Кисина В.И., 2005; Владимиров В.В., 2006; Короткий Н.Г. и соавт., 2006) (36, 10, 28). При проведении монотерапии кальципотриолом полный регресс высыпаний и значительное улучшение наблюдается примерно у 30-35% больных, у остальных больных отмечается улучшение и только у 1% пациентов дайвонекс не дает эффекта. Однако практически у всех больных при применении дайвонекса были отмечены чувство жжения на местах нанесения препарата и раздражение кожи вокруг очагов поражения.
С целью устранения раздражения, усиления эффективности кальципотриола и одновременно уменьшения риска развития атрофии кожи, которые наблюдаются при длительном применении кортикостероидов, был разработан комбинированный препарат «дайвобет», состоящий из кальципотриола и бетаметазона. В результате 6-8 недельного использования дважды в день дайвобета примерно у 45-50% больных отмечаются клиническое излечение и значительное улучшение (106).
В последнее время большинство исследователей предлагают назначать дайвобет и дайвонекс по схеме последовательного (двухступенчатого) применения; сначала в прогрессирующей стадии назначается дайвобет 1 раз в день в течение 2-4 недель, а затем переходят на дайвонекс 2 раза в день для продолжения лечения и поддерживающей терапии. Такая схема позволяет добиться достаточно убедительных результатов. У 73% больных отмечается положительный результат, однако у больных ладонно-подошвенным псориазом этот показатель снижен (177).
Выбор препарата для наружного применения зависит от индивидуальной чувствительности, переносимости и клинической картины поражения. Как показывает клиническая практика, применение только средств наружной мазевой терапии малоэффективно. Большое значение в лечении псориаза отводится системным иммуносупрессорам. Достойное место среди них занял циклоспорин, эффективность которого при псориазе отмечают многие исследователи (Кочергин Н.Г., 1992; Молочков В.А. и соавт., 1998; Хобейш М.М. и соавт., 1998; Смирнова Л.М., 2003; Кочергин Н.Г., 2003; Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М., 2004; Олисова О.Ю., 2008; Paul С. et al, 2002) (29, 43, 87, 77, 30, 31, 62, 171). При лечении пустулезного ладонно-подошвенного псориаза Барбера сообщается об эффективности Циклоспорина А («Сандиммуна Неорала»), который назначался в высоких дозах (2,5-6 мг/кг), что объясняется чрезвычайной тяжестью процесса и практически отсутствием эффекта от альтернативного лечения. Попытки снизить дозу препарата после достижения улучшения, как правило, приводили к обострению процесса (Самсонов В.А., 2001) (70).
Для лечения различных форм псориаза более 20 лет с успехом применяются ароматические ретиноиды (7, 35, 44, 131). Разработки последних лет привели к синтезу нового препарата из этой группы -синтетического аналога ретиноевой кислоты - ацитретина, являющего действующим веществом Неотигазона. Ацитретин нормализует процессы пролиферации, кератинизации и дифференцировки клеток эпидермиса. Он поддерживает нормальную скорость митоза в клетках эпидермиса и регулирует его толщину. Лучший эффект дает комбинированное лечение с фототерапией или препаратами местного применения (кальципотриол, динранол). По данным В.В.Владимирова и Меньшиковой Л.В. (1998) монотерапия ароматическими ретиноидами, в том числе больных ладонно-подошвенным псориазом, приводит к клиническому у 12% больных, к значительному улучшению - у 41% и улучшению - 47%. Комбинированная терапия, в 84% наблюдений дает клиническое излечение, в 12% -значительное улучшение и в 4% - улучшение (9).
Одним из новых направлений для лечения тяжелых форм псориаза является биологическая терапия. Представителем такой терапии является появившийся недавно на отечественном фармацевтическом рынке инфликсимаб («ремикейд»). Препарат относится к самым современным высоким биотехнологиям в области создания моноклональных антител и представляет собой IgG химерные моноклональные антитела к фактору некроза опухоли (TNF-a), состоящие на 75% из человеческого белка и на 25% - из мышиного. Эти антитела с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связываются с фактором некроза опухоли-альфа. и инактивируют его провоспалительную активностью.
Поскольку цитокин TNF-a сегодня; признан ведущим звеном и в патогенезе псориаза, то целесообразно было его применение при этом заболевании. Терапия инфликсимабом проводится в виде внутривенных вливаний в дозе 5мг/кг или 300 мг препарата, разведенного в 250 мл физиологического раствора, в течение 2 часов (на курс от 1 до 3 вливаний в начале лечения по истечении 2 и 6 недель., G. Partsch (1997), G. Ritchlin (1998) исоавт. предполагают, что уменьшение содержания ФНО-а может модулировать апоптоз, ингибировать гиперплазию, связывать и ингибировать синтез ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, монрцитарного хемоаттрактантного белка-1, оксида азота, металлопротеиназ; индукторов воспаления и тканевой) деструкции, снижать уровень растворимых форм молекул адгезии - ТСАМ-1 и Е-селектина, отражающих активацию сосудистого эндотелия (170,176).
Катамнестические данные применения различных методов фототерапии у больных ЛПП
С целью разработки нового метода лечения больных ЛПП мы провели сравнительную характеристику результатов различных видов фототерапии у больных ЛПП с помощью анамнестических данных и изучения амбулаторных карт и историй болезней этих больных. Нас интересовало несколько аспектов лечения - эффективность, переносимость и отдаленные результаты по длительности ремиссии. В прошлом 33 из 60 больных ЛПП получали фототерапию: 19 больных - локальную ПУВА-терапию, 8 больных - селективную фототерапию импульсного действия и 6 больных - УФБ-терапию 308 нм эксимерным лазером.
Лечение больным ЛПП методом ПУВА обычно проводили амбулаторно в специальных установках ПУВА для локального облучения после обследования. Учитывая локальное применение длинноволновых ультрафиолетовых лучей (ладони и подошвы), обследование включало только консультацию терапевта и гинеколога для женщин и уролога для мужчин для исключения некоторых противопоказаний, клинический и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.
Противопоказанием для проведения локальной ПУВА являлись злокачественные новообразования кожи и внутренних органов в анамнезе или в настоящее время, диспластические невусы и множественные врожденные пигментные невусы, наличие заболеваний, связанных с повышенной чувствительностью к действию света, беременность и период лактации, возраст до 16 лет.
Все 19 больных ЛПП получали лечение ПУВА по методике 3-х разового облучения в неделю, используя в качестве фотосенсибилизатора 0,3% раствор аммифурина. Фотохимиотерапию начинали без определения минимальной фототоксической дозы (МФД) с дозы УФА 0,5 Дж/см2, затем постепенно увеличивали разовую дозу на 0,5-1 Дж/см2 каждые 2-3 процедуры. В процессе лечения основными показателями эффективности проводимой терапии являлись уменьшение инфильтрации в очагах, побледнение этих очагов, уменьшение шелушения, исчезновение пустул при пустулезном варианте псориаза, отсутствие или уменьшение субъективных ощущений.
В результате лечения ПУВА у 13 больных J11111 была достигнута клиническая ремиссия, у 6 больных — значительное улучшение, для чего потребовалось от 22 до 26 процедур с сумммарной дозой УФА от 60 до 74 Дж/см2 и продолжительностью от 7 до 9 недель (табл. 6).
В процессе лечения у 4 больных отмечались явления фотодерматита в виде усиления эритемы в очагах и покраснения здоровой кожи, на которую попадал фотосенсибилизатор. У 2 больных лечение продолжалось, а в двух наблюдениях лечение было прервано до разрешения явлений фотодерматита. Других побочных эффектов не отмечалось. При проведении фототерапии эксимерным лазером учитывалось только наличие в прошлом или в настоящий момент злокачественных новообразований кожи, а также случаи келоидных образований в анамнезе. Кроме того, лечение не проводили больным с положительным симптомом Кебнера.
Лечение эксимерным лазером 6 больным ЛПП проводили в виде монотерапии по методике 2-х и 3-х разового облучения в неделю. Облучение псориатических высыпаний проводилось с помощью эксимерного ХеСІ (ксенон-хлоридного) лазера XTRAC «PhotoMedix» (США) со следующими характеристиками: длина волны 308 нм, частота импульсов до 143 Гц, длительность импульса на уровне половины амплитуды 30 не, максимальная плотность энергии за время экспозиции 2100 мДж/см2, диаметр светового пятна 18 мм х 18 мм, в качестве доставки излучения - оптоволоконный кабель со сменными наконечниками.
Лечение начинали после определения минимальной фототоксической дозы (МФД) в области спины. В зависимости от типа кожи, инфильтрации очагов, цвета бляшек дозу UVB увеличивали в 2-4 раза. Как правило, лечение ЛПП начинали с дозы, превышающей МФД здоровой кожи в 3 - 4 раза. Перед сеансом облучаемая поверхность была очищена от любых местных средств, хотя фототерапия эксимерным лазером проводилась в виде монотерапии без дополнительных мазевых процедур. Терапевтический эффект в виде уплощения и побледнения псориатических элементов сыпи и уменьшения шелушения у некоторых больных наступал уже после первых сеансов.
В процессе лечения у больных ладонно-подошвенным псориазом регресс высыпаний наступал в период от 3 до 4,5 недель. За это время больные получали от 10 до 13 процедур с суммарной дозой УФБ 1,4 - 5,3 Дж/см2.
При сравнении основных показателей лечения с таковыми при ПУВА-терапии можно установить, что количество процедур для достижения клинической ремиссии требуется в 2-2,5 меньше при фототерапии эксимерным лазером, чем при ПУВА-терапии. Соответственно в 2-2,5 раза сокращалась продолжительность лечения.
В процессе проведения процедур у 3 больных Jlllil отмечалось небольшое покраснение и у двух больных - незначительный зуд, которые самопроизвольно разрешились после окончания процедуры и не требовали дополнительного лечения.
Лечение методом селективной фототерапии импульсного действия больных Jlllil проводили с помощью установки «УФО-05-250И» на базе ртутной лампы высокого давления. Данный аппарат позволяет варьировать параметры сеанса по трем компонентам: длительность импульса, количество импульсов в пачке и количество повторов пачек, что допускало значительную индивидуализацию курсов терапии. Принцип действия заключался в воздействии на пораженные участки кожи импульсов ультрафиолетового излучения высокой интенсивности со спектральным диапазоном от 280 до 400 нм, сгруппированных в пачки, что обеспечивало более глубокое проникновение в дерму на пике импульса УФ-излучения, недостижимое при непрерывном облучении. Особенностью импульсного облучения является более высокий порог эритемной активности, при этом в связи с небольшим временем экспозиции не наблюдается обычных для всех остальных световых методов терапии побочных эффектов в виде ожогов, сухости кожи и пигментации.
Противопоказанием к проведению импульсной СФТ были эпилепсия и непереносимость ультрафиолетового облучения. Курс лечения начинали с 0,5 биодозы (длительность импульса 20 мс, количество 100, количество повторов 2) и продолжали по методике 3-х разового облучения в неделю с постепенным увеличением количества импульсов на 100 с каждым сеансом, а по достижении 6-й процедуры число импульсов оставалось неизмененным. При этом количество повторов увеличивалось на 1 через процедуру. Начальные признаки регресса сыпи у всех больных в виде уменьшения инфильтрации гиперемии, уменьшения количества пустулезных элементов (при пустулезном ЛПП) отмечалось после 5-7 сеанса, чему предшествовало появление вокруг элементов сыпи анемичной более светлой в сравнении с окружающей здоровой кожей зоны, примерно 3-5 мм шириной после 3-4 процедуры. В процессе лечения у 4 больных отмечалась клиническая ремиссия, у 2 больных - значительное улучшение и у 2 больных -улучшение (табл. 8).
Лечение все больные переносили без побочных эффектов. Лечение проводилось в виде монотерапии, однако перед началом лечения для лучшего доступа ультрафиолетовых лучей и отшелушивания очагов поражения применяли 2-5% салициловую мазь.
Таким образом, при сравнении эффективности можно констатировать, что самым эффективным методом оказалась локальная ПУВА-терапия (клиническая ремиссия достигнута у 68,4% больных, у остальных больных наблюдалось значительное улучшение). Практически аналогичные результаты получены при фототерапии эксимерным лазером с длиной волны 308 нм (клиническая ремиссия отмечена у 66,7% больных и значительное улучшение - у 33,3%). Импульсная СФТ уступает по эффективности первым двум методам; клиническая ремиссия была достигнута в 50% наблюдений (табл. 9).
Морфологические и иммуноморфологические изменения в коже больных ЛПП в процессе комбинированной фототерапии
Для определения динамики морфологических изменений в коже у больных ЛПП в процессе комбинированной фототерапии изучали 12 биоптатов кожи от 4 больных вульгарным ЛПП и 2 больных пустулезным ЛПП до и по окончании лечения.
При гистологическом исследовании 4 биоптатов кожи больных вульгарным ЛПП до лечения во всех образцах был выявлен выраженный акантоз. В области нижней части сосочков отмечалось их утолщение. Во всех биоптатах определялось увеличение мальпигиева слоя за счет увеличения размеров клеток и их количества.
В 3 из 4 наблюдений выявлялся паракератоз, во всех биоптатах -гиперкератоз, при этом в 2 биоптатах он был массивным (рис. 6). Во всех наблюдениях определялась резко выраженная неравномерность эпидермальных отростков. Зернистый слой местами полностью отсутствовал, местами состоял из 2-4 рядов клеток. Отмечалось расширение шиповатого слоя в отростках. В 2 наблюдениях выявлялся незначительный межклеточный отек. В 2 биоптатах определялся экзоцитоз из лимфоцитов и полинуклеаров с образованием очаговых скоплений клеток. Содержание меланина в базальном слое было уменьшено. Граница базального слоя четко определялась. Количество фигур митоза в базальном слое было увеличенным. В сосочках отмечался умеренный отек. Выявлялись значительные по протяженности очаги плазматического пропитывания. В каждом сосочке отмечали увеличение количества капиллярных петель. В 2 наблюдениях обнаружили расширение лимфатических капилляров. Воспалительная инфильтрация в сосочках была умеренно выражена, при этом инфильтрат состоял из лимфоцитов, единичных макрофагов и полинуклеаров. Коллагеновые волокна в участках отека были разрыхлены без изменения окраски по ван Гизону.
В верхнем слое дермы определялись умеренные периваскулярные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов и, в меньшей степени, макрофагов с примесью полинуклеаров и единичных нейтрофильных лейкоцитов. В одном наблюдениии соотношение лимфоцитов и макрофагов было относительно равным. Изменения в дерме характеризовались наличием признаков повышенной сосудистой проницаемости с очагами плазматического пропитывания. В 2 биоптатах изменения окрашиваемости коллагеновых волокон по ван Гизону не отмечалось, в одном наблюдении коллагеновые пучки были пикринофильны, в другом биоптате обнаружили фуксинофильные утолщенные коллагеновые пучки. Количество капилляров в поверхностном сосудистом сплетении было увеличено. Большая часть капилляров имела набухший эндотелий, иногда с явлениями пролиферации. В 2 биоптатах обнаруживалось значительное расширение лимфатических капилляров с уплощенным эндотелием. Эластическая сеть в инфильтратах в 3 наблюдениях была разрушена, а в остальной части - разрежена.
Гистологическое исследование биоптатов кожи 2 больных пустулезным ЛПП выявило такую же картину, что и при вульгарном псориазе, однако имелись и отличительные признаки. Во всех наблюдениях в эпидермисе отмечался умеренный акантоз с неравномерными эпителиальными отростками, причем в одном наблюдении отростки были тонкими и вытянутыми, выраженный гиперкератоз, очаговый паракератоз, экзоцитоз лимфоцитов и нейтрофильных гранулоцитов с образованием скопления клеток экссудата по типу микроабсцессов Мунро (рис. 7). В одном наблюдении выявлялся блестящий слой. Зернистый слой местами отсутствовал, местами состоял из 2-5 рядов клеток с умеренной зернистостью. Шиповатый слой в одном биоптате был истончен над вершинами сосочков. В базальном слое отмечалось увеличение количества фигур митозом.
В сосочках также выявлялись обширные очаги плазматического пропитывания. В каждом сосочке отмечали увеличение количества капиллярных петель. Воспалительная инфильтрация в сосочках была умеренно выражена, при этом инфильтрат состоял из лимфоцитов с примесью единичных макрофагов и полинуклеаров.
Наряду с описанными гистологическими признаками в обоих биоптатах определялось наличие крупных пустул, представляющих собой мелкие полости в шиповатом слое эпидермиса, заполненные нейтрофильными гранулоцитами. По периферии пустул выявлялся экзоцитоз нейтрофильных гранулоцитов. Пустулы вместе с эпидермисом очагово вклинивались в подлежащую дерму, где располагался инфильтрат из лимфоцитов и макрофагов с примесью нейтрофильных гранулоцитов. Дерма была застойна и отечна, особенно в сосочковом слое. В ее верхней трети располагались умеренно выраженные периваскулярные инфильтраты из лимфоцитов и макрофагов с примесью нейтрофильных гранулоцитов и эозинофилов. Коллагеновые волокна были разрыхлены, пикринофильны при окраске по ван Гизону. Эластическая сеть была разрушена в инфильтратах и разрежена в других участках дермы.
Таким образом, несмотря на то, что патоморфологическая картина ладонно-подошвенного псориаза имела основные гистологические признаки псориатического процесса, выявлялся ряд особенностей, характерных именно для такой локализации. Так, при вульгарной форме JJULJLL1 отмечался гиперкератоз, местами массивный, выраженный акантоз с неравномерными эпителиальными отростками, менее выраженное истончение шиповатого слоя над сосочками, экзоцитоз с образованием скоплений клеток, явления экссудации при наличии в клинической картине выраженной гиперемии. При пустулезном ЛПП акантоз и гиперкератоз были менее выражены, паракератоз встречался только местами, отмечались значительные явления экссудации с обширными очагами плазматического пропитывания, экзоцитоз с образованием микроабсцессов Мунро и образование пустул Когоя (рис. 8). При обеих клинических формах выявлялась высокая пролиферативная активность эпидермиса за счет увеличения количества фигур митоза в базалыюм слое и дермальный периваскулярный инфильтрат в верхних слоях дермы, состоящий из лимфоцитов и, в меньшей степени, макрофагов, с примесью полинуклеаров.
При иммуноморфологическом исследовании 6 биоптатов ЛПП в инфильтрате во всех наблюдениях отмечалось преобладание Т-лимфоцитов (CD3+) и (CD45RO+) (рис. 9), представленных CD4+ и С08+лимфоцитами, которые локализовались преимущественно вокруг сосудов, в меньшей степени в сосочках и эпидермисе. Количественное соотношение CD4+ и CD8+ лимфоцитов было сдвинуто в сторону хелперов (CD4+). В одном биоптате соотношение CD4+ и CD8+ составляло 2/1.В остальных наблюдениях количество Т-хелперов (CD4+) достигало 80% и составляло соотношение 4/1 (CD4+/CD8+). Состав клеточного инфильтрата, помимо Т-лимфоцитов, был представлен также незначительным количеством макрофагов (CD68+) в соотношении 3/1 и 4/1 (CD3+/CD68+). В двух биоптатах присутствовало незначительное количество В-клеток (CD20+).
В эпидермисе всех биоптатов в результате экзоцитоза определялось также преобладание Т-хелперов (CD4+), но менее выраженное, чем в дерме. Они располагались местами линейно в отличие от разбросанных редких Т-супрессоров (CD8+).
Во всех биоптатах отмечалась высокая экспрессия Ki-67. Количество клеток базального слоя с ядерной экспрессией Ki-67 доходило до 70-80%. Кроме того, выявлялась ядерная экспрессия Кі-67 в лимфоцитах дермального инфильтрата и в ядрах некоторых лимфоцитов в эпидермисе (рис. 10).
