Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Современные аспекты этиопатогенеза андрогенной алопеции у женщин. 9
1.2. Метаболизм гормонов и эндокринная регуляция волосяных фолликулов . 18
1.3. Лечение андрогенной алопеции у женщин репродуктивного возраста. 31
Глава 2. Материалы и методы исследований. 39
Глава 3. Клиническая характеристика женщин с андрогенной алопецией . 49
Глава 4. Гормональный статус женщин репродуктивного возраста.
4.1. Характер гормональных нарушений у женщин с андрогенной алопецией и с хроническим телогеновым выпадением волос. 61
4.2. Особенности гормональных взаимоотношений при различных стадиях андрогенного облысения . 68
4.3. Гормональные нарушения у наблюдаемых женщин в различные возрастные периоды. 75
4.4. Содержание гонадотропных, стероидных гормонов и их метаболитов при изолированной и сочетанной форме андрогенного облысения . 78
4.5. Структура гиперандрогений у женщин с андрогеннои алопецией. 82
Глава 5. Сравнительная оценка эффективности применения антиандрогенных препаратов в терапии андрогенного облысения у женщин . 89
5.1. Состояние волосяных фолликулов на фоне терапии комби нированными оральными контрацептивами. 90
5.2. Влияние КОК на степень тяжести андрогенного облысения (по классификации Ludwig). 93
5.3. Состояние гормонального фона пациенток с андрогеннои алопецией на фоне проводимой терапии КОК. 95
5.4. Динамика размеров яичников на фоне проводимой терапии. 101
5.5. Побочные эффекты антиандрогенной терапии. 103
Глава 6. Обсуждение результатов проведенных исследований. 106
Выводы.
Практические рекомендации.
Список литературы. 126
- Метаболизм гормонов и эндокринная регуляция волосяных фолликулов
- Особенности гормональных взаимоотношений при различных стадиях андрогенного облысения
- Содержание гонадотропных, стероидных гормонов и их метаболитов при изолированной и сочетанной форме андрогенного облысения
- Влияние КОК на степень тяжести андрогенного облысения (по классификации Ludwig).
Введение к работе
Актуальность проблемы.
В настоящее время, андрогенная алопеция у женщин репродуктивного возраста является значимой проблемой в практике дерматологов, косметологов и врачей других специальностей. Актуальность вопроса обусловлена как широкой распространенностью этого заболевания, высокой обращаемостью пациенток за медицинской помощью, так и низкой эффективностью проводимой терапии. Андрогенная алопеция является наиболее частой причиной потери волос, поражающей 30-40% женщин в возрасте до 50 лет (Van Neste D.J., Ruston Н. 1997). В структуре всех заболеваний волос у женщин андрогензависимые алопеции составляют более 80% (Baden Н., 1997; Wisevan Маті С. 1999).
Являясь выраженным косметическим недостатком, облысение часто приводит к психо-эмоциональному дискомфорту, снижающего качество жизни женщин и вызывает как социальные проблемы, обусловленные ограничением выбора профессии, трудоустройства и социальной перспективы, так и экономические, в связи с длительностью лечения и его высокой стоимостью (Рубина В.В., Колосова О.А. 1990; Tosti F, Dawber R. 1999).
Несмотря на многолетнюю историю изучения этой проблемы, вопросы этиопатогенеза, диагностики и лечения андрогенного облысения до сих пор являются наиболее дискутабельными.
Основными звеньями патогенеза андрогенной алопеции являются эндокринные нарушения (Марголина А.А. 1999; Olsen Е.А. 2001), в основе которых лежит чрезмерное образование андрогенов надпочечниками или яичниками, что приводит к избыточному их содержанию в сыворотке крови (Kaufman K.D. 1996; Sawaya М.Е. 1997). В генезе АА может играть роль повышенная чувствительность рецепторов к действию андрогенов (Эрнандес Е.И. 1999), а также локальное нарушение метаболизма андрогенов за счет повышения активности 5-альфа-редуктазы, которая является ключевым ферментом, преобразующим тестостерон в наиболее активный андроген — дигидротестостерон (Фицпатрик Т. 1999). ДГТ через андрогенные рецепторы действует на клетки дермального сосочка волосяного фолликула, что в последующем приводит к уменьшению его размеров, истончению и выпадению волос на волосистой части головы (Deplewsky D. et al. 2000; Whiting D.A. 2001).
Вопрос о влиянии избыточной продукции андрогенов в патогенезе андрогеннои алопеции обсуждается довольно широко.
На сегодняшний день окончательно не определена роль половых стероидов в развитии андрогеннои алопеции, что вероятно связано с относительно небольшим числом наблюдений и исследований различных этапов метаболизма стероидов.
Многообразие теорий нарушений метаболизма андрогенов и их влияния на волосяной фолликул, указывают на сложность патогенеза данного заболевания, что обуславливает низкую эффективность терапии, которая в большей степени носит симптоматический, чем патогенетический характер.
С целью коррекции гиперандрогенных состояний у женщин репродуктивного возраста используются комбинированные оральные контрацептивы с антиандрогенной активностью (Гомболевская С.Л. 1997; Carmina Е., Lobo R.A. 2003). Однако их клиническая эффективность при лечении андрогеннои алопеции мало изучена. В тоже время, введение в практику новых гормональных препаратов и поиск грамотного методического подхода к их назначению могли бы способствовать оптимизации терапии андрогенного облысения у женщин.
В связи с вышеизложенными данными, представляется важным проведение углубленного исследования метаболизма андрогенов у женщин репродуктивного возраста и поиска эффективных методов коррекции выявленных нарушений.
Цель исследования.
Оптимизация терапии и разработка алгоритма обследования женщин репродуктивного возраста, страдающих АА на основе изучения нарушений метаболизма андрогенов и оценки эффективности использования стероидных антиандрогенных препаратов.
Задачи исследования.
Изучить особенности течения андрогенного облысения у женщин репродуктивного возраста.
Оценить функциональное состояние гипофизарно-яичниковой и гипофизарно-надпочечниковой систем у женщин с андрогенной алопецией на основании исследования гонадотропных и стероидных гормонов в сыворотке крови и их метаболитов в моче.
3. Определить структуру гормональных нарушений у женщин с андрогенной алопецией.
4. Оценить взаимосвязь выявленных нарушений эндокринного статуса с тяжестью клинических проявлений заболевания и возрастом обследованных больных.
5. Провести комплексную оценку эффективности использования комбинированных оральных контрацептивов с антиандрогенным действием при лечении больных с АА.
6. На основе полученных данных разработать алгоритм ведения женщин, страдающих андрогенной алопецией.
Научная новизна.
Впервые у женщин репродуктивного возраста изучен метаболизм стероидных гормонов в сыворотке крови и их метаболитов в моче, и представлено обоснование патогенетической роли выявленных нарушений в развитии АА. Определена частота и структура гормональных нарушений у женщин с андрогенной алопецией, в генезе которых основную роль играет избыточная продукция андрогенов в яичниках или надпочечниках, а не нарушения их периферической конверсии.
Установлена корреляционная связь выявленных гормональных нарушений с тяжестью клинических проявлений АА, которые не зависят от возраста обследованных больных.
Впервые проведен анализ диагностической значимости и спектр необходимых обследований уровней стероидных гормонов в сыворотке крови, а также их метаболитов в моче. Определена необходимость одновременного изучения содержания андрогенов в сыворотке крови и их метаболитов в моче для наиболее полного представления о характере и уровне эндокринных нарушений.
Получены новые данные по сравнительной оценке терапевтической эффективности антиандрогенных препаратов: Диане-35 и Жанин в лечении андрогенной алопеции.
Практическая значимость.
На основании результатов проведенного комплексного исследования разработан и внедрен в практику оптимальный скрининг обследования и ведения женщин с андрогенным облысением.
Предложен методический подход к назначению антиандрогенных препаратов для коррекции данного типа облысения у женщин репродуктивного возраста.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследований используются в практической работе КВКД №23 и отделения гинекологической эндокринологии Научного центра гинекологии, акушерства и перинатологии РАМН.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ и представлено 2 доклада.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, оценки эффективности антиандрогенных препаратов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 143 страницах компьютерного текста, содержит 41 таблицу, 22 рисунка. В списке литературы приведены 215 источников, из них 69 отечественных и 146 зарубежных.
Метаболизм гормонов и эндокринная регуляция волосяных фолликулов
Основными андрогенами, синтезируемыми в женском организме, являются дигидроэпиандростендиона сульфат, дигидроэпиандростендион, андростендион, андростендиол, тестостерон и 5-альфа-дигидротестостерон (Роговская СИ. 2000; Хеффлер Л. 2003). Их биологическое действие на периферическом уровне зависит от способности фракции свободных стероидов диффундировать через мембраны и взаимодействовать с внутриклеточными рецепторами (Sinclair R. 2003).
Многими авторами доказано, что наибольшее биологическое значение имеет не тестостерон, а дигидротестостерон, в то время как активность остальных андрогенов значительно меньше (Diamanti-Kandarakis Е. 1999). Установлено, что превращение тестостерона и ДГЕА-С в ДНТ и 3-альфа -андростендиол происходит в коже (Thiboutot S. 1995) и в волосяных фолликулах (Savaya М.Е., Price V.H. 1997) при помощи 5-альфа редуктазной системы. Различные авторы установили, что активность фермента 5-альфа - редуктазы подавляется и эстрогенами, и прогестероном, на чем отчасти основан их антиандрогенный эффект (Breuer Н. 1980; Price V. 1996).
Природные андрогены это стероиды с анаболической активностью, содержащие 19 углеводных атомов (С-19-стероиды). Их синтез происходит под стимулирующим действием ЛГ и АКТГ (Rosenfield R.L. 1997; Манухин И.Б.2003).
Источником андрогенов у женщин являются как яичники, так и кора надпочечников. Андрогены могут секретироваться этими тканями или образовываться в процессе периферического обмена (Хецфиц С.Н. 1995; Пишулин А.А. 1996). Периферические превращения андрогенов у женщин имеют особенное значение, так как служат важным источником образования тестостерона (Cach T.F. 1999). Андрогены со слабой периферической активностью могут служить «прегормонами» и активироваться в процессе местного метаболизма в тканях. Fiuraskova М, Kucerova R. (2003) показали, что периферический андрогенизм не обязательно коррелирует с гиперандрогенэмией. В ряде исследований показано, что не только тестостерон, но и другие андрогены (андростендион, ДГЕА, ДГЕА-С, и андростенодиол), присутствующие в периферической крови, в андрогенчувствительных тканях превращаются в ДГТ (Бизли Дж., Уэйд А. 1985). Обмен стероидных гормонов происходит в печени, адипозной ткани, в мышцах и в коже (Diamanti- Kandarakis Е. 1999).
Яичники, надпочечники и периферические ткани вносят различный вклад в продукцию андрогенов (рис. 1). Так, у здоровой женщины 25% суточного количества Т секретируется яичниками, 25% надпочечниками и примерно 50% образуется путем конверсии из Ан в периферических тканях.
Приблизительно половину дневной продукции Ан осуществляют надпочечники, другую половину - яичники. Ан играет важную роль в физиологии женского организма, так как является прегормоном и подвергается конверсии в Т или эстрон в периферических тканях (Davis S. 1999). Стероидпродуцирующие железы, к которым относятся половые железы и надпочечники, имеют общее эмбриональное происхождение. В результате сложного процесса дифференцировки каждая железа специализируется на доминирующем синтезе андрогенов, эстрогенов или кортикостероидов. Характер стероидогенеза в них детерминирован набором различных ферментов. Определяющим моментом в биосинтезе является строгая последовательность реакции гидроксилирования (рис.2). Цитохром Р450 несет одну и ту же функцию во всех реакциях гидроксилирования, но его ферментная часть строго специфична для каждого субстрата (Casson Р. 1996; Greenspan F.S. 1998). В яичниках андрогены секретируются главным образом стромальной тканью, произошедшей из тека-клеток. При избыточном накоплении стромальной ткани или при наличии андрогенпродуцирующей опухоли Т начинает секретироваться в значительном количестве. Иногда гормонально неактивная опухоль может вызывать пролиферацию стромы и увеличивать продукцию андрогенов (Dunaif A., Givens J. 1992). Данные исследователей показывают, что в отличие от здоровых женщин, у пациенток с гиперандрогенной дерматопатией главным источником повышенного количества Т и Ан являются яичники (Fruzzetti F. 1995; М.С.Бирюкова 2000; Сметник В.П. 2001).
Определение содержания в плазме крови и моче Т наиболее адекватно и отражает андрогенную функцию надпочечников и половых желез в организме женщины. В настоящее время наибольшее распространение получило радиоиммунологическое или иммуноферментное определение Т в плазме с помощью тестнаборов. Плазменная концентрация Т и его
экскреция с мочой у женщин с АА отражает степень андрогенизации (Grenspan F.S. 1998; МСБирюкова 2000).
Особенности гормональных взаимоотношений при различных стадиях андрогенного облысения
В рамках реализации одной из задач исследования был проведен анализ данных концентрации гонадотропных и половых гормонов по стадиям андрогенного выпадения волос по классификации E.Ludvig. Как было уже выше сказано, I стадия АА была диагностирована у 42 (45,6%) больных, II стадия у 48 (52,2%) женщин и у 2 пациенток(2,2%) выявлена III стадия заболевания.
Учитывая малочисленность больных с III стадией заболевания, анализ материала проводился по двум группам- с I стадией и П-Ш стадиями. Согласно данным гормональных параметров, приведенных в таблице 14 у женщин с АА показатели ЛГ при II - III стадиях АА 14,2± 1,3 (МЕ/л) значительно превышают таковые у женщин с I стадией по Ludwig 10,8±1,2(МЕ/л)р 0,05.
Эти данные подтверждают мнение других авторов, что в развитии гиперандрогении играют роль нарушения в системе гипофиз-гипоталамус-яичники, а именно повышение гонадотропных гормонов. Известно, что лютеинизирующий гормон стимулирует продукцию андрогенов в яичниках. С этим согласуются полученные нами данные о том, что наряду с увеличением уровня ЯГ у больных с выраженностью степени АА возрастают уровни андрогенов.
Так уровни андростендиона в сыворотке крови женщин со II - III стадиями АА 13,8±2,9 нмоль/л превышали (р 0,05) показатели больных с I стадией АА - 11,6±1,2 нмоль/л и были значительно выше (в 1,5 раза), чем в контрольной группе. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем Ан в сыворотке крови и клиническими формами АА (г=0,52, р 0,001). Рис.13. Показатели андростендиона в сыворотке крови больных с различными стадиями АА.
При анализе полученных данных, отображенных в таблице 15, у большинства женщин с АА, отмечено статистически достоверное повышение уровня свободного тестостерона в сравнении с группой контроля 2,7±0,6 (пг/мл). Наиболее существенное повышение почти в 2 раза отмечено у женщин со П-Ш стадиями АА 4,4±0,7 (пг/мл) р 0,05.
При проведении корреляционного анализа была обнаружена значимая прямая связь между уровнем свободного тестостерона в крови больных и степенью тяжести андрогенетической алопеции, определяемой по классификации Ludwig (г=0,74, р 0,03).
Анализ результатов исследования стероидных гормонов показал, что более чувствительным и информативным показателем выявления гиперандрогении, особенно ее субклинических форм, является определение содержания свободного тестостерона в сыворотке крови наблюдаемых женщин с АА. У женщин с АА отмечено значительное снижение концентрации ТЭСГ относительно контрольной группы р 0,05. Однако следует отметить, что наиболее низкие показатели ТЭСГ выявлены в сыворотке крови у пациенток при П-Ш стадиях АА 42,8±4,9 (нмоль/л), что в раза ниже показателей ТЭСГ здоровых женщин 81,2±7,8 (нмоль/л) и в 1,5 раза ниже таковых в группе I стадией АА 59,7±5,3 (нмоль/л) р 0,05.
Содержание гонадотропных, стероидных гормонов и их метаболитов при изолированной и сочетанной форме андрогенного облысения
Известно, что АА может быть в качестве единственного проявления гиперандрогенной дерматопатии, а также сочетаться с рядом других клинических проявлений, таких как акне, себорея, гирсутизм. Исходя из этого, нам представлялось интересным изучить характер гормональных нарушений с клиническими проявлениями гиперандрогенной дерматопатии, у женщин с изолированной формой АА. А также, выявления статистически значимых различий с группой пациенток, имеющих сочетание АА с другими проявлениями гиперандрогенной дерматопатии и здоровыми женщинами.
По данным клинического исследования сочетание АА с клиническими проявлениями гиперандрогенной дерматопатии встречалось у 57 (61,9%) женщин. Тогда как, изолированная форма АА (без иных проявлений гиперандрогении) - у 35 человек(38,1%). Пациентки бьши распределены в зависимости от отсутствия ( группа А, 35 женщин) или наличия (группа В, 57 женщин) других проявлений гиперандрогенной дерматопатии (акне, гирсутизм, себорея). Как видно из данных, представленных в таблице 19, средние уровни ЛГ, общего и свободного Т, ДГЕА-С, андростендиона, ДГТ были выше в группах А и В по сравнению с контрольной группой (р 0,05).
Уровень ЛГ в группе В практически в 2 раза превышал 13,5±1,1(МЕ/л) данный показатель у здоровых женщин 8,1±0,8 (МЕ/л) и был выше, чем в группе А 11,4±1,2(МЕ/л) р 0,05. Сравнительный анализ средних уровней ДГЕА-С показал повышение этого гормона в группе В 8,0±0,4 (мкг/мл) по сравнению с группой А 7,4±1,0(мкг/мл) и в 1,7 раза выше, чем в контрольной группе 4,9±0,6(мкг/мл) р 0,05. Также показатели ДГТ в группе А 418,5±12,9(пг/мл) почти в 2 раза превышали таковые в контроле 235,9±15,5(пг/мл) и были выше, чем в группе В 396,8±2,4(пг/мл) р 0,05.
Уровень ТЭСГ обратно коррелировал с тяжестью клинических проявлений гиперандрогении - с различиями между группами А и В. При этом уровень ТЭСГ в группе В 49,8±5,4 (нмоль/л) был в 1,5 раза ниже, чем в контроле 71,2±6,8(нмоль/л) и ниже таковых в группе А 52,3±4,4(нмоль/л) р 0,05. Наблюдались различия средних уровней общего и свободного Т, 17-ОП, андростендиона между контрольной и основными группами А и В р 0,05. Хотя более высокие сывороточные уровни данных гормонов были отмечены у пациенток группы В, однако статистически значимых различий этих параметров в зависимости от степени выраженности гиперандрогении не обнаружено. Анализ данных экскреции стероидных гормонов приведенных в таблице 21, показал значительное повышение андростендиона у больных с АА в обеих группах по сравнению с контролем. Так у женщин с изолированной формой АА уровень An в 2 раза был выше, чем в контроле, а при сочетанной форме АА - в 2,3 раза соответственно (р 0,05). Существенных различий между группами выявлено не было. Суммарные показатели 17-кетостероидов у женщин с андрогенным выпадением волос были выше в сравнении с контрольной группой. Показатели 17-КС у женщин с изолированной формой АА были почти в 1,7 раза выше, чем в контроле и в 1,6 раза превышали таковые при сочетанной (р 0,05).
По данным стероидного профиля мочи средний уровень ДГЕА у пациенток группы А и В были выше по сравнению с контролем (р 0,05). По данным результатов исследования экскреции гормонов не выявлено существенных изменений уровня экскреции этиохоланолона у женщин с АА в сравнении с показателями контрольной группы. Индекс An/Et у женщин с изолированной и сочетанной формами АА был почти в 2 раза выше по сравнению с контрольной группой (р 0,05). Но статистически достоверных различий показателей основных метаболитов гормонов в группах с изолированной или сочетанной формами АА выявлено не было.
Таким образом, сравнительный анализ гормональных показателей сыворотки крови и их метаболитов у женщин с изолированной и сочетанной формами АА показал, что увеличение степени выраженности гиперандрогении не зависит от наличия или отсутствия других проявлений гиперандрогенной дерматопатии.
Влияние КОК на степень тяжести андрогенного облысения (по классификации Ludwig).
Соответственно стадиям классификации Ludwig все больные до и после проведенного лечения были поделены на 3 группы. I группа — женщины с заметным истончением и поредением волос в лобно-теменной области, по фронтальной линии роста (1-3 см), густота волос не изменена. П группа — пациентки с выраженным поредением и истончением волос в указанной области. III группа — больные с практически полным облысением в пределах указанной зоны. Волосы, окружающие участок облысения, сохранены, однако их диаметр уменьшен. В связи с тем, что по окончании проводимого лечения у некоторых пациенток полностью восстановилась густота волос в исследуемой зоне, для наглядности результатов была введена дополнительная, нулевая стадия андрогенетической алопеции. Полученные результаты проводимой терапии представлены в таблице 34.
Таким образом, из приведенных данных видно, что при использовании двух видов КОК, наблюдалась регрессия андрогеного облысения. Так вдвое уменьшилось число женщин со II-III стадией АА (р 0,05 при сравнении результатов до и после лечения в каждой группе), существенно увеличилась доля пациенток с I стадией АА, а у 10 пациенток исходно имевших I стадию АА полностью восстановилась плотность волос в лобно-теменной области. Статистических различий при сравнении процентного соотношения больных с различными стадиями АА, в группах, принимавших Диане-35 и Жанин, найдено не было. Полученные нами данные позволяют сделать вывод о сопоставимой эффективности исследуемых гормональных препаратов Диане-35 и Жанин при лечении АА
Степень выраженности гирсутизма до и после проводимого лечения оценивалась по четырехбалльной шкале Ферримана - Голлвея. Гирсутное число у пациенток более 12 расценивалось как наличие гирсутизма. Результаты, полученные нами при обследовании обеих групп больных АА до и после лечения, приведены в таблице 35.
Как следует из полученных данных, применение обоих гормональных препаратов приводило к уменьшению степени выраженности гирсутизма у женщин с АА. Так, на фоне приема Диане -35 через 6 месяцев терапии гирсутное число уменьшилось на 22%, то на фоне Жанина на 18%.
Прием обоих контрацептивов в течение 12 месяцев приводил к более существенному снижению степени выраженности гирсутизма. Однако если в группе больных, принимавших Диане-35, показатели гирсутного числа снизились почти на 40%, то на фоне Жанина на 31,2%. Таким образом, Диане-35 обладает несколько более выраженным эффектом в редукции гирсутизма, хотя достоверно значимых различий между этими препаратами не обнаружено.
Согласно с результатами динамического гормонального исследования, которые представлены в таблицах 37 и 38, применение КОК способствовало значительному снижению средних уровней гонадотропных гормонов. Так, на фоне приема обоих КОК в течение 6 месяцев уровень ЛГ снизился практически в 2 раза по сравнению с исходным уровнем, а соотношение ЛГ/ФСГ почти в 1,5 раза. Соответственно через 1 год проводимого лечения отмечено более значимое снижение этих гормонов: ЛГ на 60% от исходных данных, ЛГ/ФСГ на 49,2% (р 0,05).
Терапия стероидными антиандрогенами приводила к значительному снижению уровня ДГЕА-С после 12-и месяцев лечения на 24% от исходного уровня (р 0,05). Средние уровни ДГТ, являющегося показателем нарушения периферического обмена андрогенов, на фоне лечения оральными контрацептивами снижались достаточно медленно: на 14,8% от исходного уровня после 6-й месяцев терапии и на 26% через год приема данных препаратов. Уровень андростендиона к концу лечения (12 мес.) снизился практически в 2 раза.
Выраженные изменения касались содержания свободного тестостерона в сыворотке крови пролеченных больных. Средний уровень данного показателя к концу 6-го месяца лечения уменьшился на 43% у больных, а к концу 12-го месяца на 62% от исходных данных. Средний уровень общего тестостерона к концу проводимой терапии снизился практически на 50% соответственно (р 0,05).
![Современные аспекты клиники, диагностики и лечения бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста [Электронный ресурс]](/i/i/4469/182026.png "Современные аспекты клиники, диагностики и лечения бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста [Электронный ресурс] Аксенова Ольга Александровна")
