Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11
1.1. Современные представления о патогенезе розацеа 11
1.1.1. Сосудистая патология при розацеа. Вазоактивные пептиды и система гемостаза 15
1.1.2. Иммунная система в патогенезе розацеа 20
1.2. Патоморфологические аспекты розацеа 22
1.3. Эндотелиальная дисфункция как одна из причин нарушения микроциркуляции 24
1.3.1. Свойства эндотелия 24
1.3.2. Ультраструктура эндотелия капилляров при розацеа 26
1.3.3. Определение функциональной активности эндотелия 29
1.4. Исследование микроциркуляции 30
1.4.1. Метод лазерной допплеровской флоуметрии 34
1.4.2. Метод высокочастотной ультразвуковой допплерографии 35
1.5. Современные представления о терапии розацеа 39
1.5.1. Патогенетическая терапия розацеа 39
1.5.2. Наружная терапия 44
1.5.3. Дополнительные методики лечения розацеа 46
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 53
2.1. Объект исследования, изучение данных анамнеза и клинических параметров пациентов с розацеа 53
2.2. Методы исследования 55
2.2.1. Оценка диагностических индексов степени тяжести розацеа. ..56
2.2.2. Высокочастотная ультразвуковая допплерография. Исследование реактивности микроциркуляторного русла кожи лица у пациентов с розацеа 57
2.2.3. Изучение реактивности микроциркуляторного русла кожи вне зоны поражения с помощью фармакологических проб 59
2.3. Методы статистической обработки 61
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 63
3.1. Данные анамнеза пациенток с розацеа до лечения 63
3.2. Клиническая характеристика пациенток с розацеа 67
3.3. Оценка состояния кожи пациентов до лечения 69
3.4. Анализ домашнего ухода за кожей лица у пациенток, проводившийся до лечения 70
3.5. Оценка состояния микроциркуляции кожи лица пациентов до лечения. Сравнительная характеристика объемной скорости кровотока в изучаемых областях до лечения 71
3.6. Особенности реактивности сосудов кожи лица у пациенток с розацеа 75
3.6.1. Исследование эндотелий-зависимой вазодилатации у пациенток с розацеа 75
3.6.2. Исследование эндотелий-независимой вазодилатации 79
3.7. Клиническая оценка эффективности терапии розацеа 82
3.8. Результаты исследования микроциркуляции кожи-лица после лечения 86
3.8.1. Результаты исследования микроциркуляции кожи лица после лечения кремом Розалиак 86
3.8.2. Результаты исследования микроциркуляции кожи лица после лечения микротоковой терапией 88
3.8.3. Результаты исследования микроциркуляции кожи лица после лечения препаратом сулодексид 89
3.8.4. Результаты исследования микроциркуляции кожи лица после лечения препаратом беллатаминал 91
3.8.5. Результаты исследования микроциркуляции кожи лица после лечения препаратом ксантинола никотинат 92
3.9. Реактивность сосудов у пациентов вне зоны розацеа в фармакологических пробах на различных стадиях после лечения 94
3.9.1. Реактивность сосудов у пациентов с розацеа после использования крема Розалиак 94
3.9.2. Реактивность сосудов у пациентов с розацеа после микротоковой терапии 98
3.9.3. Реактивность сосудов у пациентов с розацеа после терапии препаратом сулодексид 102
3.9.4. Реактивность сосудов у пациентов с розацеа после терапии препаратом беллатаминал 105
3.9.5. Реактивность сосудов у пациентов с розацеа после терапии препаратом ксантинола никотинат 110
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 117
ВЫВОДЫ 130
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 132
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 133
- Современные представления о патогенезе розацеа
- Оценка диагностических индексов степени тяжести розацеа.
- Исследование эндотелий-зависимой вазодилатации у пациенток с розацеа
Введение к работе
Актуальность исследования. Рост заболеваемости розацеа в последние десятилетия, хроническое рецидивирующее течение заболевания, недостаточная эффективность существующих методов лечения, неадекватность терапевтической тактики, поздняя диагностика ставят проблему изучения розацеа в ряд наиболее актуальных в современной дермато-косметологии в России и за рубежом (Курдина М.И. с соавт., 1998; Самцов А.В., 2000; Соколовский Е.В., Аравийская Е.Р., 2005; Скрипкин Ю.К. с соавт., 2005; Родионов А.Н., Разнатовский К.И., 2006; Thissen M.R. et ah, 2001).
По данным Н.Н. Потекаева (2000), розацеа является весьма распространенным заболеванием и среди дерматологических диагнозов оно составляет около 5%. Существенную роль в патогенезе розацеа большинство исследователей отводят сосудистым нарушениям (Кубанова А.А., Скрипкин Ю.К., 2007). Одной из причин нарушения регионального кровоснабжения и микроциркуляции является эндотелиальная дисфункция, которая может приводить к спазму сосудов, усиленному тромбообразованию и усиленной адгезии лейкоцитов к эндотелию (Петрищев Н.Н., Власов Т.Д., 2003). В клинической практике функциональную активность эндотелия оценивают в пробах с вазоактивными веществами - хлоридом ацетилхолина и нитроглицерином (Дмитриева Н.Ю. с соавт., 2004). Доказано, что при розацеа выявлены аномалии эндотелия капилляров, представленные его утолщением, разрывами базальной мембраны и недостаточно плотным сочленением клеток эндотелиального слоя (Lehmann Р., 2005). Известно, что препарат сулодексид оказывает эндотелиопротективное действие, которое изучено в экспериментальных и клинических исследованиях. Сулодексид способствует восстановлению структурной и функциональной целостности
эндотелия и нормальной плотности отрицательного заряда клеточной мембраны сосудов, улучшает микроциркуляцию, нормализует реологические свойства крови (Harenberg J., 1998). Однако на сегодняшний день недостаточно изучен эффект сулодексида при розацеа.
С целью воздействия на сосудистый компонент патогенеза розацеа и улучшения микроциркуляции назначают препараты никотиновой кислоты, сведения об ее эффективности неоднозначны (Wozniacka A. et al., 2003). Известно также, что важным моментом в патогенезе розацеа является нарушение вегетативной иннервации сосудов кожи, развивается ангионевроз в зоне иннервации тройничного нерва (Рыжкова Е.И., 1976; Ежков Г.А., 1991). Фармакологические свойства препарата беллатаминал, используемого при розацеа, соответствуют действию его составных частей: они уменьшают возбудимость центральных и периферических адренергических и холинер-гических систем организма, оказывают успокаивающее действие на ЦНС. Влияние никотиновой кислоты и беллатаминала на микроцикуляторное русло в зависимости от выраженности симптомов заболевания при розацеа изучено недостаточно.
Рядом исследователей (Nusgens B.V. et al., 2001; Boehncke W.H. et al., 2002) подчеркивается важность лечебного базового ухода при различных дерматологических заболеваниях. При розацеа недостаточно данных об эффективности базового ухода, имеются отдельные публикации (Аравийская Е.Р. с соавт., 2003).
В настоящее время в дерматокосметологии широкое распространение получило воздействие с помощью нервно-мышечной стимуляции - микротоковая терапия. Этот физический метод лечения используют не только в целях коррекции признаков преждевременного старения кожи, но и при различных дерматозах (Аравийская Е.Р. с соавт., 2000, Якубовский А.В., 2002; Пономаренко Г.Н., 2006). Однако к настоящему моменту отсутствуют
объективные инструментальные данные о влиянии микротоковой терапии на состояния микроциркуляторного русла при лечении розацеа.
Анализ литературных данных свидетельствует о необходимости детального изучения состояния микроциркуляции при розацеа, что позволит более конкретно сформулировать объем и направленность терапии в зависимости от стадии процесса.
Цель исследования
Патогенетическое обоснование использования вазоактивных методов лечения на различных стадиях розацеа.
Задачи исследования
Определить показатели локального кровотока в области пораженной и непораженной кожи лица на различных стадиях розацеа.
Проанализировать изменения клинических признаков у пациенток с различными стадиями розацеа.
Изучить выраженность системной эндотелиальной дисфункции у пациенток на различных стадиях розацеа.
Оценить эффекты лечебного базового ухода, микротоковой терапии и .системных вазоактивных препаратов на состояние микроциркуляции кожи лица и кисти.
Научная новизна. Установлено, что у больных розацеа повышена объемная скорость капиллярного кровотока в области пораженной кожи лица.
Выявлены регресс клинических проявлений розацеа и увеличение скорости локального кровотока при использовании микротоковой терапии у пациенток с различными стадиями розацеа.
Методом ультразвуковой допплерографии определены нарушения эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации, что свидетельствует об изменениях микроциркуляции в зависимости от стадии розацеа.
Патогенетически обосновано применение лечебного базового ухода, микротоковой терапии и системных вазоактивных препаратов для нормализации микроциркуляторных нарушений в лечении различных стадий розацеа.
Практическая значимость. Апробирован новый патогенетический подход к выбору лечения, основанного на оценке состояния микроциркуляции у пациентов с розацеа.
Научно обоснованы показания к использованию микротоковой терапии при лечении пациенток с розацеа.
Доказана результативность препарата сулодексид по результатам проб с хлоридом ацетилхолина, что позволяет рекомендовать его для применения при всех стадиях розацеа.
По результатам фармакологических проб определены показания для назначения беллатаминала и ксантинола никотината и даны практические рекомендации по их применению.
Личное участие автора в получении результатов. Диссертант лично разработал формализированную историю болезни, выполнил курсы процедур микротоковой терапии пациентам, весь объем клинических и инструментальных исследований, провел обработку полученных результатов, сформировал базу данных, выполнил их статистический анализ и обобщение.
Основные положения, выносимые на защиту
У больных с розацеа имеется комплекс нарушений микроциркуляции, обусловленный развитием эндотелиальной дисфункции.
Назначение беллатаминала и ксантинола никотината вызывает регресс признаков эндотелиальной дисфункции только при эритематозной стадии, тогда как применение сулодексида и микротоковой терапии - при всех стадиях розацеа.
3. Использование специализированного базового ухода приводит к положительной клинической динамике, снижению индекса тяжести течения заболевания. Этот эффект обусловлен восстановлением микроциркуляции пораженных участков кожи лица.
Реализация и внедрение полученных результатов работы. Данные настоящего исследования и метод диагностики розацеа внедрены в учебную, научную и лечебную работу кафедры дерматовенерологии с клиникой ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова».
Апробация и публикация материалов исследования. Основные положения диссертации доложены на заседании городского общества дерматовенерологов им. В.М. Тарновского (Санкт-Петербург, 2008), на научно-практической конференции «Новинки в косметологии» (Санкт-Петербург, 2007), на заседаниях кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии и кафедры дерматовенерологии с клиникой ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова».
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале по перечню ВАК Минобразования России.
Получено решение из ФГУ ФИПС Российской Федерации от 27.08.2008 о выдаче патента на изобретение «Способ лечения кожного заболевания розацеа» по заявке № 2008116163.
Объем и структура работы. Диссертация объемом 158 страниц состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст диссертации содержит 5 таблиц, 39 рисунков. Список литературы включает 235 источников (в том числе 99 отечественных и 136 - зарубежных авторов).
Современные представления о патогенезе розацеа
Значительное количество работ как отечественных, так и зарубежных авторов посвящены изучению различных звеньев патогенеза розацеа (Потекаев Н.Н., 2000; Самцов А.В., 2000; Потекаев С.Н. с соавт., 2007; Rook A. et al., 1993; Bikowski J.B., 2005; Buechner S.A., 2005; Diamantis S., Waldorf H.A., 2006).
Тем не менее, многие аспекты патогенеза не ясны, зачастую они отражают противоположные точки зрения. Ни одна из многочисленных гипотез, касающихся патогенеза розацеа, не может претендовать на универсальную и быть приемлемой для всех больных розацеа, между тем каждая из них отражает особенности патогенеза определенной группы больных этим дерматозом. M.R. Thissen и Н.А. Neumann (2001), A. Szlachcic (2002), С. Pierard-Franchimont et al. (2003), V.S. Tisma et al. (2003) сообщают, что этиология и патогенез розацеа все еще остаются непонятными, неуловимыми, ускользающими.
К экзогенным причинам развития розацеа издавна относят алиментарные факторы, метеорологические влияния, наличие очагов сопутствующей инфекции. Целый ряд алиментарных факторов (алкоголь, горячие напитки, пряности) стимулируют непосредственно слизистую оболочку желудка и, возможно, за счет рефлекторного действия вызывают расширение кровеносных сосудов лица. Предполагается также, что провоцируемые алкоголем приливы связаны не только с рефлекторными реакциями в ответ на раздражение слизистой оболочки желудка, но и с сопровождающим это раздражение высвобождением катехоламинов (норадреналин, адреналин, дофамин) из энтеро-эндокринных клеток кишечника (Потекаев Н.Н., 2000).
Присутствие клещей рода Demodex folliculorum в сальноволосяных фолликулах кожи лица ранее рассматривалось в качестве одной из наиболее частых причин возникновения розацеа. Эту точку зрения долгое время разделяло большинство дерматологов различных стран (Grosshans Е.М. et al., 1974; Антоньев А.А. с соавт., 1988; Бобров В.М., 1994; Васильева М.С., Ланге А.Б., 1989; Bonnar Е. et al., 1993). У некоторых больных определялись специфические антитела к демодексу (Nunzi Е., 1980). Вместе с тем, локализация высыпных элементов розацеа преимущественно не связана с фолликулярным аппаратом, a Demodex folliculorum обнаруживается не у всех больных (Marks R., Harcourt-Webster J.N., 1969). По мере накопления данных многочисленных исследований, направленных на изучение иных механизмов развития розацеа, теория о патогенетической роли демодекса в значительной мере потеряла свое первостепенное значение. В последнее время большинство исследователей склонны определять роль клеща Demodex folliculorum в формировании розацеа как косвенную (Курдина М.И. с соавт., 1998; Потекаев Н.Н., 2000; Thissen M.R., Neumann Н.А., 2001; Соколовский Е.В. с соавт., 2005), но вопрос о роли клеща в развитии розацеа до сих пор остается открытым и является предметом дискуссий.
Нет единого мнения о роли дисфункций эндокринной системы, заболеваний желудочно-кишечного тракта, психосоматических нарушений (Антоньев А.А. с соавт., 1988; Абрагамович Л.Е., Лаврик А.У., 1990; Рыжкова Е.И., 1976; Сницаренко О.В., 1989; Whitlock F.A., 1961; Marks R., 1968; Barba A. et al., 1982; Szymanska-Skrzypek A. et al., 2005).
Вплоть до настоящего времени, по мнению большинства авторов, ведущая роль в возникновении розацеа принадлежала заболеваниям желудочно-кишечного тракта, при которых отмечается гиперпродукция медиаторов вазодилатации, особенно простагландина Ег, обладающего способностью вызывать приливы (Потекаев Н.Н., 2000). Сейчас не вызывает сомнения то, что развитие гастритов, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, лимфом, аденокарцином желудка и многих других заболеваний связано с инфекцией, вызванной бактериями Helicobakter pylori. В настоящее время Helicobacter pylori считается одним из важных этиологических и патогенетических факторов заболеваний гастродуо-денальной области, а также проведены исследования, в которых была установлена зависимость развития розацеа от излишнего заселения при нем гастроинтестинального тракта больных бактериями Helicobakter pylori (Русак Ю.Э. с соавт., 2002; Parish L.C., Witkowski J.A., 1995; Rebora A. et al., 1995; Wolf R., 1996). Helicobakter pylori индуцируют выработку вазоактивных пептидов или высвобождают токсины, способствующие возникновению реакции приливов (Deron Е., Kiec-Swierczynska М., 2002). Бактерии Helicobakter pylori определяются почти у 85% больных розацеа (Потекаев Н.Н., 2000). При обследовании пациентов методом бактериоскопии осадка порции желудочного сока, взятого натощак, у 97% обнаружена инфекция Н. pylori, причем в 55% выявлена первая (низкая) степень инфицированности (Русак Ю.Э. с соавт., 2002). A. Szlachcic (2002) сообщает, что распространенность Helicobakter pylori у пациентов с розацеа составляет около 88% по сравнению с контрольной группой пациентов, страдающих неязвенной диспепсией (non-ulcer dyspepsia - NUD), распространенность при которой Helicobakter pylori равняется 65%. Также проведенные A. Szlachcic (2002) исследования подтвердили, что значительное число пациентов с розацеа имели хронический активный гастрит, в то время как в контрольной группе пациентов, страдающих неязвенной диспепсией (NUD), был выражен умеренный гастрит только в области антрума. У 50-80% больных розацеа в сыворотке крови обнаруживаются антитела (IgG и IgA) к Helicobakter pylori.
Оценка диагностических индексов степени тяжести розацеа
Диагноз устанавливался на основании клинической картины заболевания (Аравийская Е.Р. с соавт., 2000). В процессе исследования применялась шкала диагностической оценки розацеа (ШДОР) (Адаскевич В.П., 2004) до лечения, а также в конце 4-й недели терапии, которая включала ,. качественную оценку выраженности эритемы (0 - ощутимой нет, 1 - слабая (легкая), 2 — умеренно выраженная, 3 - тяжелая (сильная)), определение количества папул и пустул (0 - менее 10, 1 - от 11 до 20, 2 - от 21 до 30, 3 -более 30), наличие телеангиэктазий (0 - отсутствуют, 1 - занимали менее 10% лица, 2 - от 11 до 30%, 3 - более 30%). Также оценивали второстепенные признаки: сухость кожи и наличие шелушения (0 -отсутствует, 1 - слабая, 2 — умеренная, с незначительным шелушением, 3 — сильная, с выраженным шелушением), субъективных ощущений (чувство «жжения и покалывания» кожи), наличие отека лица (0 - отсутствует, 1 -слабый, 2 - умеренный, 3 - сильный), а также выраженность симптомов офтальморозацеа (0 - отсутствует, 1 - нерезко выраженная гиперемия, 2 -коньюктивит, 3 - кератит, язва роговицы, другие выраженные изменения).
Изучались анамнез жизни, заболевания, клинические характеристики. На каждую пациентку заполнялась разработанная нами стандартная карта больного с розацеа (формализированная история болезни), включавшая оценку по ШДОР, данные допплерографии. Общий эффект оценивался на каждой контрольной консультации следующим образом: «без улучшения», небольшое улучшение, средний эффект (состояние кожи умеренно улучшилось), «заметное улучшение» (хороший эффект), «значительное улучшение» (очень хороший эффект).
На завершающем этапе лечения пациенткам, получашим крем Розалиак, предлагалось заполнить опросник по косметическим качествам этого средства, включающий ряд вопросов о текстуре, запахе, легкости нанесения, способности проникновения в кожу, состоянии кожи после нанесения, ощущении комфорта в течение нескольких часов после нанесения (от 0 до 10). У всех исследуемых после окончания терапии оценивались выраженность эритемы, количество папул и пустул, телеангиэктазии, сухость кожи, жжение и покалывание, отек лица, а таюке выраженность симптомов офтальморозацеа (по ШДОР).
Исследование эндотелий-зависимой вазодилатации у пациенток с розацеа
Изучение эффективности терапии показало, что у пациенток, получавших крем Розалиак, в 44,4% удавалось достичь «очень хорошего эффекта», тогда как при использовании других методов терапии «очень хоро-ший эффект» достигался в 84,6-100,0% случаев (х =22,69; р 0,001).
Оценивая клиническую эффективность лечения, следует отметить, что одинаково хорошая эффективность наблюдалась в группах с МТТ и препаратом сулодексид, а у больных, получавших крем Розалиак, табле-тированные препараты беллатаминал и никотиновая кислота, не было столь значимого улучшения (% =8,71; р=0,069).
Оценивали субъективные ощущения (чувство «жжения и покалывания» кожи) и после лечения. Эти признаки присутствовали до лечения у 64% женщин, что является одним из критериев тяжести розацеа (см. раздел 3.3). После проведенного курса терапии они были отмечены лишь 9% пациенток. Положительная динамика наблюдалась во всех группах пациенток (уменьшение частоты наличия ощущения жжения и покалывания кожи с 64% до 9%), вне зависимости от получаемого лечения.
Эритема лица была диагностирована у всех пациенток до лечения. После лечения частота выявления эритемы легкой степени снизилась на 31%.
Так, умеренно выраженную эритему лица отметили после лечения всего 12% женщин, в то время до лечения она имелась у большинства пациенток - 61%.
У всех пациенток определяли наличие телеангиэктазии до и после лечения. Этот важный клинический признак при розацеа был диагностирован у всех пациенток до лечения (см. раздел 3.3). Телеангиэктазии, локализующиеся на менее чем 10% поверхности лица, после курса терапии были отмечены у 78% пациенток, в то время как до лечения такие телеангиэктазии имелись у 24%. Телеангиэктазии, занимающие от 11 до 30% поверхности лица, после лечения были у 18% женщин, а до лечения - у 46% пациенток. После лечения воспалительные элементы было отмечены лишь у 6% пациенток.
Также оценивали такие второстепенные признаки, как сухость кожи и наличие шелушения после проведенного курса лечения. На сухость кожи до лечения жаловались все пациентки (см. раздел 3.3). После лечения сухость кожи полностью отсутствовала у 72% женщин, слабая сухость кожи отмечалась у 22% женщин. Умеренную сухость с незначительным шеллу-шением отметили всего 6% пациенток, в то время как до лечения она была преобладающей и отмечалась у 64% обследуемых. До лечения различия между группами пациентов были более существенными, что связано с более выраженным эффектом в группах больных, получавших препарат суло-дексид и МТТ, а в группе пациенток, которым был назначен крем Розалиак, уменьшение сухости было не столь значительным.
Определяли наличие отека лица у всех пациенток и после лечения. У 79% пациенток отек лица был выражен в той или иной форме до лечения. После лечения он отмечался лишь у 12% пациенток. Различий между группами не было (%2=2,79; р 0,10). Положительная динамика наблюдалась во всех группах пациенток (от 79 до 12%), вне зависимости от получаемого лечения.
К концу лечения офтальморозацеа не наблюдалась ни у одной пациентки, тогда как до начала терапии она была отмечена у 9%.
При оценке объемной скорости кровотока в динамике через 30 дней у здоровых женщин контрольной группы динамики не наблюдалось: соответственно 1,24±0,012 мкл/с/см3 и 1,24±0,012 мкл/с/см3 (р 0Д).
Пациентки группы сравнения имели эритематозную и папулезную стадии розацеа и во время обследования никакой терапии не получали, им был рекомендован специализированный базовый уход за кожей лица. При оценке количества баллов по ШДОР через 30 дней наблюдалась положительная динамика клинической симптоматики: до назначения специализированного базового ухода - 7,5±0,3 и через 30 дней - 6,0±0,3 (р 0,05). Через 30 дней у группы сравнения при эритематозной стадии без лечения объемная скорость кровотока в области розацеа увеличивалась (соответственно 2,02±0,12 и 2,90±0,15 мкл/с/см3, р 0,05), а при папулезной стадии динамики не наблюдалось (соответственно 0,98±0,09 и 0,98±0,09 мкл/с/см , р 0,1). Таким образом, использование средств специализированного базового ухода приводило к достоверному улучшению клинической симптоматики при обеих стадиях заболевания, а показателей микроциркуляции -только при эритематозной стадии.
Похожие диссертации на Нарушения микроциркуляции кожи лица при розацеа и методы их коррекции
