Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11
Часть 1. Классификация пиодермии. Этиологические факторы 11
Часть 2. Патогенез пиодермии, современный взглядна роль системы иммунитета в их развитии 15
Часть 3. Лечение пиодермии. Возможности иммунокррекции 18
Часть 4. Кислородно-озоновая терапия 22
Часть 5. Механизм действия и клиническое применение Галавита.ЗО
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 34
Часть 1. Характеристика пациентов: возрастно-половой состав, сопутствующие заболевания, клинические особенности протекания пиодермии, критерии включения в исследование 34
Часть 2.Использованные методы терапии 46
Часть 3. Иммунологические методы обследования 48
Определение субпопуляций лимфоцитов 49
Определение фагоцитарной активности нейтрофилов 50
Определение уровней интерлейкинов 50
Методы статистической обработки данных 51
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 52
Часть 1. Динамика регресса клинических проявлений пиодермии. 52
Часть2 .Динамика восстановления иммунологических показателей.59
Часть 3. Результаты изменения частоты, рецидивирования пиодермии после проведенного лечения 67
Часть 4. Взаимосвязь иммунологических особенностей и эффективности вида терапии 69
Часть 5. Взаимосвязь между наличием фоновых заболеваний и клиническими проявлениями пиодермии и эффективностью того или иного вида терапии 74
Клинический пример 80
Заключение 84
Выводы 94
Практические
рекомендации 95
Список использованной литературы 96
- Классификация пиодермии. Этиологические факторы
- Характеристика пациентов: возрастно-половой состав, сопутствующие заболевания, клинические особенности протекания пиодермии, критерии включения в исследование
- Динамика регресса клинических проявлений пиодермии.
Введение к работе
Пиодермии составляют значительную часть в общей структуре заболеваний кожи, занимая одну из лидирующих позиций. Тяжесть клинической картины пиодермии и их склонность к рецидивированию обусловлена как свойствами бактериального агента, так и состоянием местного и общего иммунитета макроорганизма.; (Иванов О.Л., Молочков В.А., Бутов Ю.С., Кряжева С.С., 2002; Chiller К., Selkin В.2001) Изучение патогенеза пиококковых дерматитов кожи с позиции нарушения функций как резидентных иммуноцитов кожи, так и циркулирующих в сосудистом русле гуморальных и клеточных факторов является предметом пристального внимания зарубежных и отечественных специалистов (Аверченко В.М.,2001; Баранов И.Д., 1999; Stulberg D., Penrod М., Blanty R., 2002) Нарушения могут встречаться в любом звене иммунитета (Хамаганова И.В., Богуш П.Г., 2004).
Для лечения пиодермии традиционно применяются антибактериальные препараты, однако все более широкое их использование ведет к появлению устойчивых к ним штаммов микроорганизмов. Увеличение числа бета-лактамазопродуцирующих штаммов, а также возбудителей, устойчивых ко многим широко- используемым антибилотикам (эриторомицин, метициллин, фузидин), в совокупности с общим снижением иммунорезистентности населения и терапевтических неудач в случае использования антибиотиков в виде монотерапии, привело к лавинообразному росту числа исследований, посвященных методам иммунокоррекции. Однако, несмотря на огромное количество работ, данные их нередко противоречивы. В каждой работе исследуются только отдельные иммунные показатели, и в целом данных для объективной оценки эффективности иммунокррекции пока недостаточно. Важной проблемой остается принцип выбора иммунокорректора в зависимости от индивидуальных клинико-иммунологических особенностей дерматоза, а также критерии выбора иммуномодуляции той или иной направленности. Вместе с тем при развитии хронической пиодермии необходимо помнить о
возможности наличия аутоиммунопатологии (Е.Н. Волкова, Ю.С. Бутова и др., 2004). Введение в терапевтическую схему иммуномодуляторов в данной ситуации может не быть эффективно, поскольку иммунокомпетентные клетки и продукция ими эффекторов находятся в состоянии истощения и стимуляция любым веществом, которое должно активировать те или иные иммунные реакции, не приведет к желаемому результату, а скорее инициирует аутоиммунный процесс (К.А. Лебедев, И.Д. Понякина, 2003). Поэтому таким важным и актуальным этапом выбора иммунокорректора является оценка степени напряженности иммунного ответа на основании иммунологических тестов со стимуляцией антигенной нагрузкой in vitro.
Также в этой связи все более широкий интерес проявляется к физиотерапевтическим методам иммунокоррекции, не оказывающим выраженного стимулирующего действия на иммунную систему, но оказывающим физиологическое действие, идентичное действию факторов противомикробной резистентности макроорганизма. Одним из таких универсальных средств патогенетического и этиологического действия, практически не имеющих побочных действий, является системная озонотерапия, (СОТ), обладающего широким спектром действия за счет образования гидроперекисей, идентичным перекисям, вырабатываемым нейтрофилам для реализации микробицидного действия:
Итак, наиболее важной задачей в условиях роста количества и разнообразия методов иммунокоррекции, остается выработка четких схем выбора иммунокорректоров в зависимости от иммунологического и соматического статуса пациента. Вместе с тем, важным патогенетическим компонентом лечения пиодермии является модуляция поглотительной способности фагоцитирующих мононуклеаров, которая является одним из наиболее частых нарушений при пиодермиях, в частности, стафилококковой природы (Дамбаева СВ. и соавт. 2001). Кроме того, необходимо наличие в арсенале терапевтических методик препарата, который осуществляет подавление
выработки провоспалительных цитокинов, каковое, будучи избыточным, может оказывать выраженное альтерационное действие на ткани макроорганизма. Препаратом, отвечающим этим двум требованиям, является «Галавит», производное фталгидрозида.
Необходимо также отметить, что возникновение хронической пиодермии обусловлено не только местным поражением целостности кожных покровов, патогенностью и вирулентностью различных штаммов кокков, но и разнообразными эндогенными и экзогенными факторами, среди которых наиболее известными являются нарушения углеводного обмена, эндокринные расстройства, аутоиммунные заболевания, болезни желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы (Н.Х. Сетдикова, Т.В. Латышева, 2000). Оценка влияния наличия тех или иных сопутствующих заболеваний на эффективность иммуномодулятора является весьма перспективной для повышения эффективности лечения.
Таким образом, оценка эффективности СОТ и «Галавита» в лечении хронических пиодермии на основании оценки напряженности иммунного ответа и наличия разных сопутствующих заболеваний может существенно повысить эффективность терапии данной нозологии.
Цель исследования.
Разработать дифференцированный подход к ведению больных хроническими пиодермиями на основании клинико-иммунологического обследования пациентов.
Согласно цели были поставлены следующие задачи исследования:
Задачи исследования:
1)Определить состояние фагоцитарной функции (НСТ тест) у пациентов с хроническими пиодермиями, а также количественные уровни основных иммунокомпетентных клеток: CD3+, CD4+, CD8+, ИРИ, CD 16+, CD20+
2)Оценить состояние цитокинового статуса: показатели' ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-б у пациентов с хроническими пиодермиями
3) Оценить эффективность системной озонотерапии и «Галавита» в
лечении хронических пиодермии
4) Выявить зависимость эффективности методов терапии от
сопутствующих заболеваний у больных хроническими
пиодермиями
5) На основе полученных данных клинико-иммунологического
исследования разработать дифференцированный подход к терапии обострений и вторичной профилактики ХП
Научная новизна.
Впервые установлено, что применение системной- озонотерапии (СОТ) и Галавита (в дополнение к пероральной антибиотикотерапии) оказывает сопоставимое по эффективности действие при лечении хронических пиодермии и способствует достоверному сокращению числа рецидивов и сокращению срока регресса клинических проявлений пиодермии:
Впервые показано, что СОТ демонстрирует максимальную эффективность при сохранении индуцированной продукции і ФНО-альфа и ИЛ-4 (отсутствие высокой спонтанной продукции, умеренном понижении индекса стимуляции НСТ. Впервые показано что «Галавит» более эффективен на фоне истощения индуцированной (и высокой спонтанной) продукции данных провоспалительных цитокинов (ФНО-а и/с 6,7+4,6; ИЛ-4 и/с 11,5+6,5) и резком снижении индекса стимуляции НСТ(на 54,2+3,7%)
Впервые установлено, что степень эффективности СОТ и «Галавита» зависит от наличия сопутствующих заболеваний. «Галавит» более эффективен при сочетании пиодермии с хроническим колитом. СОТа при развитии пиодермии на фоне атопического дерматита, а СОТф при наличии сахарного диабета II типа, хроническом пиелонефрите, ожирении 1-2 степени
Впервые показано, что при множественных диссеминированных очагах пиодермии более эффективна СОТф чем СОТа.
Практическая значимость.
На основании полученных в результате клинического и иммунологического обследования пациентов, а также результатов их лечения, разработан алгоритм выбора между «Галавитом» и СОТ, с учетом таких важных маркеров напряженности иммунного ответа как выработка провоспалительных цитокинов и уровень пероксидазной активности нейтрофилов. Определена тактика выбора между «Галавитом» и СОТ с учетом наиболее часто сочетающихся с хроническими пиодермиями сопутствующих заболеваний.
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследования внедрены в научную и учебную деятельность кафедры и клиники кожных и венерических болезней ММА им. И.М. Сеченова, а также лечебную деятельность Тульского областного KB Д.
Положения, выносимые на защиту.
Системная озонотерапия (СОТ) и галавит сопоставимые по эффективности, высокоэффективные методы лечения хронических пиодермии.
СОТ максимально эффективна при сохранении индуцированной продукции ФНО-альфа и ИЛ-4 и умеренном понижении индекса стимуляции НСТ.
«Галавит» максимально эффективен на фоне истощения индуцированной и высокой спонтанной продукции ФНО-альфа и ИЛ-4, резком снижении индекса стимуляции.
4. СОТф более эффективна при наличии сахарного диабета 2-го типа, хроническом пиелонефрите, нарушении углеводного обмена 1-2 степени; СОТа более эффективна на фоне атопического дерматита; «Галавит» более эффективен на фоне хронического колита.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на IX Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2005 год); научно - практической конференции Рахмановские чтения в 2006 и 2007 году.
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 108 страницах, иллюстрирована 10 таблицами и 18 рисунками. Работа состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов, трех глав собственных данных, заключения, выводов и списка использованной литературы, который содержит 116 источников, в том числе 78 отечественных и 38 иностранных.
Классификация пиодермии. Этиологические факторы
Пиодермии (пиодермиты) - общее название для группы заболеваний кожи, вызываемых гноеродными мирорганизмами. В экономически развитых странах больные пиодермией составляют 1/3 среди пациентов, страдающих инфекционными заболеваниями. Основными возбудителями пиодермии являются: стафилококки, стрептококки, вульгарный протей, синегнойная и кишечная палочки. Стафилококки и стрептококки самостоятельно вызывают поражение кожи. При стафилококковой инфекции наблюдается гнойное воспаление, при стрептококковой - серозное. Другие бактерии чаще приводят к поражению кожи в ассоциации друг с другом, а также с другими, в том числе анаэробными микроорганизмами и грибами (Смирнова A.M., Трояшкин А.А., 1977; Laube S., Farrel А.2002).
В классификации пиодермии учитывается три принципа: этиологический, анатомический и глубина поражения кожи. Традиционно в отечественной дерматологии пиодермии разделяют на стрептококковые, стафилококковые и смешанные, а также на поверхностные и глубокие. Кроме того, учитывается приуроченность к тем или иным анатомическим структурам (стрептококковые заеды, панариций и т.д.). Кроме того, учитывается, развивается ли пиодермия на внешне здоровой коже (первичная пиодермия), или на фоне дерматологического заболевания (вторичная пиодермия). К стафилодермиям относят относят остиофолликулит, фолликулит, сикоз, эпидемическую пузырчатку новорожденных, (поверхностные стафилодермии), фурункул, карбункул и гидраденит (глубокие стафилодермии). В группу стрептодермий включают фликтену, стрептококковое импетиго, стрептококковые заеды и панариций (поверхностные стрептодермий), хроническую язвенно вегетирующую пиодермию, гаенгренозную пиодермию, шанкриформную пиодермию (глубокие стрептодермий). В европейской и американской дерматологии пиодермии классифицируют с учетом локализации процесса и его приуроченности к тем или иным анатомическим структурам (Trent J., Federman D., Kirsner R, 2001).
Пиодермии чаще характеризуются мягким и самолимитирующимся протеканием, но в ряде случаев могут принимать тяжелое течение, с вовлечением в процесс фасций и мышц. Таким образом, например, в зависимости от локализации и глубины процесса, приуроченности к определенным анатомическим структурам, в Американской дерматологии выделяют импетиго, пиодермии сально-волосяного фолликула (фолликулит, фурункул, карбункул), эразипелоид, целлюлит, некротизирующий фасциит, пиомиозит, септический бурсит, тендосиновит (Lopez F.A., Lartchenko S., 2006)/ Чаще этиологическими факторами первичных пиодермии являются условнопатогенные организмы, колонизирующие поверхность кожи. Помимо стафилококков (наиболее часто встречающиеся возбудители -Staphylococcus epydermidids и Staphylococcus aureus), и стрептококков ( чаще Streptococcus pyogenes) этиологическими факторами пиодермии могут служить другие гноеродные микроорганизмы, колонизирующие поверхность кожи, из них нередко обнаруживаются Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Esherihia coli, Corinebacterium etc. В настоящее время при микробиологическом исследовании очагов часто выявляют смешанную флору, в которой преобладают стрептококки и стафилококки. По данным ряда исследователей, при микробиологическом исследовании отделяемого из очагов пиодермии в 46,7% случаев выделяют S.aureus в монокультуре, S.epidermidis в 10%, а также ассоциации стафилококка с другими видами условно патогенной флоры в 28%. Наиболее часто выявляли ассоциации стафилококка и стрептококка. Реже в монокультуре выделяли стрептококки (8%), синегнойную палочку (4,9%), клебсиеллу, энтеробактер и энтерококк (Сорокина Е.В., 2006).
В исследовании Дюдюн А.Д., и др., при посеве содержимо отделяемого из пиодермических очагов в 70,1% случаев обнаружили Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus, и в 29,9% - сочетание стрептококков и стафилококков (Дюдюн А.Д., Полион Н.Н., Гетала Н.Д.,2006)
Среди стрептококков чаще обнаруживаются стрептококки группы А, вирулентность которых основывается на М протеине, локализующемся на клеточной поверхности и ингибирующем фагоцитоз этих микроорганизмов. Стрептококки группы А могут вызывать импетиго, эктиму, эразипелоид, целлюлит, а также более тяжелые клинические проявления - стрептококковый токсический шок, некротизирующий фасциит, реже - тяжелые осложнения -острую ревматическую лихорадку и постстрептококковый гломерулонефрит. (Martin J.M., Green М., 2006).
Были проведены исследования микрофлоры у пациентов с атопическим дерматитом (за период 1998-2005 год). При этом было показано, что обсемененность пораженной кожи стафилококками превышала ранее разработанные нормы носительства в 3-Ю раз. Наиболее представленными видами явились Staphylococcus aureus- 76,3+2,8%, Staphylococcus haemolyticus-14,5+4,0% и Staphylococcus cpidermidis 7,3+1,8%. При этом определялась чувствительность к наиболее распространенным антибактериальным препаратм и местным антисептическим средствам. Установлено, что чувствительность причинно-значимых стафилококков к традиционным препаратом на основе солей цинка, эритромицина, линкомицина, гентамицина и фузидина снижалась на протяжении 8 лет. Например, чувствительность была к эритромицину 27,1+3,1, к линкомицину 53,6+10,9, у фузидину 58,2+3,9, к гентамицину 64,9+6,6, к сульфату цинка- 74,2+17,9 ( Текучева Л.В., Зайцева Е.В., Арзуманян В.Г., Темпер P.M., 2006).
Характеристика пациентов: возрастно-половой состав, сопутствующие заболевания, клинические особенности протекания пиодермии, критерии включения в исследование
Процесс начинался с появления папулезных элементов, с постепенным формированием пустулы и последующим регрессом с формированием вторичных элементов в виде атрофических поверхностных рубчиков (после глубоких фолликулитов) и поствоспалительной гиперпигментации. В большинстве случаев процесс носил распространенный характер, с формированием единичных элементов во всех кожных локусах, но с преимущественной локализацией в одной из вышеуказанных областей. В целом цикл развития поверхностного фолликулита и остиофолликулита занимал 4-7 дней, глубокого фолликулита 8-14 дней. Глубокие фолликулиты сопровождались умеренной болезненностью при пальпации. Течение процесса носило непрерывно рецидивирующий характер у 14 пациентов, с постоянным появлением новых элементов на фоне полного или частичного регресса старых. У 17 человек проявления фолликулита характеризовались периодичностью, появляясь после различного рода стрессорных воздействий. У 24 (25%) пациента диагностированы явления фурункулеза. Локализация процесса была следующей: Туловище -11 пациентов (45,8%) Глютеальная область- 4 пациента (16,6%) Нижние конечности -4 пациента (16,6%) Лицо, шея, волоситая часть головы- 3 пациента (12,5%) Верхние конечности -1 пациент (4,2%) Наружный слуховой проход - 1 пациент (4,2%) Проявления фурункулеза характеризовались наклонностью к торпидному течению, с сохраняющейся эритемой вокруг очагов, выраженным некротическим компонентом, сопровождались болезненностью. Начальные проявления заключались в развитии на фоне остиофолликулита или фолликулита (у 14 пациентов, 58,3%) или на фоне внешне неизмененной кожи (10 пациентов, 41,7%) болезненного внутридермального инфильрата. Интенсивность болевых ощущений была различной, максимально выраженные болевые ощущения на пролиферативной и экссудативной стадии, наблюдались при локализации элементов в области наружного слухового прохода и волосистой части головы, расположении близко к крупным суставам. При локализации в других областях болезненность была умеренной во время пролиферативной и первых 1-2 дней экссудативной фазы, в дальнейшем болевые ощущения сохранялись только при пальпации. Количество элементов составляло от 2 до 8 элементов и распределялось следующим образом 2-4 элемента - 12 пациентов (50%) 4-6 элементов - 10 пациентов (41,6%) 6-8 элементов - 2 пациента (8,3%) Цикл развития отдельных элементов составлял от 7 дней до 2 месяцев, длительное существование элементов наблюдалось чаще при локализации на туловище и глютеальной области (в целом 8 пациентов), при переходе в фазу экссудации процесс принимал вялое торпидное течение, образовывался язвенный дефект, частично заполненный грануляционной тканью, с периодическим усилением экссудации, гиперемии и болезненности на фоне различного рода стрессовых ситуаций. После регресса элементов наблюдалось формирование атрофических рубцов с последующей очень длительно существующей (до 10 месяцев) поствоспалительной гиперпигментацией. Явления интоксикационного синдрома наблюдались у всех пациентов и заключались в чувстве утомляемости, снижении аппетита, работоспособности, потливости, субфебрильной лихорадке. Гидраденит наблюдался у 12 человек (12,5%), у всех пациентов локализовался в подмышечных областях, причем симметричное поражение обоих подмышечных областей наблюдалось у 7 человек (58,3%) и у одного из них также имел место единичный очаг в паховой складке. Количество очагов с каждой стороны при симметричном расположении составляло от 3 до 7 элементов. У 5 человек (41,7%) наблюдалось унилатеральное поражение подмышечной области, но с несколькими очагами на разной степени развития, в количестве от 2 до 5 элементов. Элементы сыпи были представлены красно-синюшными узлами, 0,5 - 1,5 см в диаметре, в процессе эволюции узлы размягчались в центральной части и вскрывались с экссудацией из центра очага, принимая в дальнейшем вялое течение с периодическим- усилением экссудации на фоне различного рода стрессовых ситуаций или заживая с образованием атрофических рубцов. У всех пациентов отмечалась болезненность при пальпации элементов, спонтанная болезненность наблюдалась в фазе наличия узла, его размягчения и вскрытия. При переходе в вялотекущее торпидное состояние, элементы характеризовались незначительной болезненностью.
Вульгарное импетиго диагностировано у 9 человек (9,4%). Из них у 5 человек (55,6%) очаг пиодермии был расположен на коже лица, преимущественно в щечной (с обеих сторон, но с первоначальным и преимущественным поражением одной стороны) и периоральной области, захватывая до 30 % поверхности лица. У 3 человек (33,3%) процесс располагался преимущественно на туловище и нижних конечностях, с формированием 2-4 очагов 3-4 см в диаметре с нессиметричным расположением; и у 1 пациента (11,1%) отмечены два очага на коже верхних конечностей. Очаги были представлены наслоениями толстых рыхлых серозно-гнойных корок, сероватого оттенка, при снятии которых обнажалась мокнущая поверхность.
Динамика регресса клинических проявлений пиодермии
У пациентов с фолликулитом обострение наблюдалось при проведении 2-4 сеанса: у одного пациента на 2-ой сеанс, у двух пациентов при проведении 3-го сеанса и у 1 пациента при проведении 4 -го сеанса СОТф. Обострение пиодермического процесса выразилось в появлении новых островоспалительных пустул, в количестве от 3 до 7, в диаметре не отличавшихся от старых, но характеризовавшихся яркой гиперемией и более поверхностным расположением. Локализация новых очагов у двух пациентов соответствовала зонам повышенного трения одеждой (лямки бюстгальтера, поясной ремень). Регресс этих элементов был быстрым, эволюция составила 3-5 дней, с быстрым переходом от стадии острого воспаления к регрессу, причем в отличие от старых очагов не наблюдалось формирования поствоспалительной гиперпигментации.
У пациентов с фурункулезом и гидраденитом обострение проявилось в активизации старых очагов, существовавших в течение длительного времени, характеризовавшихся хроническим воспалением, стертыми клиническими проявлениями: скудное серозно-гнойное отделяемое из очагов, вялая краевая эпитеализация. При развитии обострения резко усилилась степень экссудации, появилась яркая гиперемия вокруг очагов, после чего в течение нескольких дней развилась выраженная тенденция к регрессу и с последующей эпитеализацией с формированием атрофических или нормотрофических рубцов. У одного пациента с эктимами также имела место реакция обострения, которая выразилась в усилении гиперемии вокруг двух очагов, усилении воспалительной инфильтрации и появлении болезненности при надавливании на корку. Длительность регресса элементов, вокруг которых наблюдалась реакция обострения, соответствовала таковой при регрессе других элементов.
