Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1. Особенности клинико-дифференциальной диагностики лимфопролиферативных заболеваний
1.1. Лимфомы кожи 11
1.1.1. Т-клеточные лимфомы кожи 13
1.1.2. В-клеточные лимфомы кожи 20
1.2. Псевдолимфомы кожи 24
1.3. Эритродермические поражения кожи при отдельных дерматозах 30
1.3.1. Специфические эритродермии 32
1.3.2. Неспецифические эритродермии 33
1.4. Заключение по обзору литературы 38
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 41
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 48
3.1. Общая характеристика алгоритма диагностического поиска 48
3.2. Распределение больных с учетом окончательного диагноза 49
3.3. Диагностическая значимость клинических критериев при постановке диагноза лимфомы кожи 52
3.4. Дифференциальная диагностика Т-клеточных лимфом кожи 60
3.4.1. Клинические формы Т-клеточных лимфом кожи, подлежащие дифференциальной диагностике 60
3.4.2. Дифференциальная диагностика классической формы грибовидного микоза с хроническими доброкачественными дерматозами 62
3.4.3. Дифференциальная диагностика эритродермиче-ской формы грибовидного микоза с хроническими доброкачественными дерматозами 70
3.4.4. Дифференциальная диагностика пойкилодермиче-ской формы грибовидного микоза с хроническими доброкачественными дерматозами 77
3.4.5. Дифференциальная диагностика синдрома Сезари с хроническими доброкачественными дерматозами 82
3.4.6. Хронические доброкачественные заболевания кожи, имитирующие Т-клеточные лимфомы кожи 87
3.4.7. Дифференциально-диагностические критерии Т-клеточных лимфом кожи 102
3.5. Дифференциальная диагностика В-клеточных лимфом кожи 109
3.5.1. В-клеточные лимфомы кожи, подлежащие дифференциальной диагностике 109
3.5.2. Заболевания кожи, имитирующие В-клеточные лимфомы кожи 115
3.5.3. Дифференциально-диагностические критерии В-клеточных лимфом кожи 122
3.6. Математическая обработка результатов исследования 124
3.7. Оценка эффективности диагностики злокачественных лимфом кожи с использованием нейронной сети 127
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ
ИССЛЕДОВАНИЙ 128
ВЫВОДЫ 132
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 134
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 136
- Т-клеточные лимфомы кожи
- Распределение больных с учетом окончательного диагноза
- Дифференциальная диагностика эритродермиче-ской формы грибовидного микоза с хроническими доброкачественными дерматозами
Введение к работе
Лимфопролиферативные заболевания кожи являются значимой междисциплинарной проблемой. С ними сталкиваются врачи различных специальностей - гематологи, онкологи, иммунологи и др. В итоге, постановка окончательного диагноза возлагается на дерматолога. Большинство исследований посвящено клинике, диагностике, лечению лимфом [Трофимова И.Б., 1994; Гостева И.В., 1995; Новик А.А., 1996; Королькова Т.Н., 1996; Ламоткин И.А., 2001; Бурлаченко О.В., 2006; Bekkenk М. et al., 2000; Chen М. et al., 2004] и псевдолимфом кожи [Полозов Ю.Р., 1997; Олисова О.Ю., 2002; Beljaards R. et al., 1992] при четко верифицированном диагнозе. Его постановка, в большинстве случаев, связана с серьезным этапом дифференциальной диагностики.
Сложность постановки диагноза лимфом кожи обусловлена полиморфизмом клинической картины, имитирующей различные хронические доброкачественные заболевания кожи [Zackheim Н. et al., 1995; Burg G. et al., 1997]. Начало развития большинства злокачественных лимфом кожи нередко бывает медленным, и длительное время они клинически сходны с экземой, псориазом, атопическим дерматитом и другими дерматозами [Лезвинская Е.М., 2007]. Гистологические, иммунологические, иммуногистохимические исследования на ранних этапах заболевания зачастую малоинформативны и недостаточны для окончательной постановки диагноза [Кутасевич Я.Ф., 1989; Трофимова И.Б., 1997; Macdonald Р., 1982]. Их выполнение возможно лишь в условиях специализированного лечебного учреждения. В то же время врачи первичного звена должны по клиническим и гистологическим критериям заподозрить лимфопролиферативные заболевания кожи и направить больного на консультацию к специалисту.
Детальное изучение кожных поражений при лимфомах кожи на различных этапах наблюдения за больными, вычленение диагностически значимых симптомов, сопоставление их с таковыми при хронических доброкачественных дерматозах, позволяет разработать алгоритм дифференциальной диагно-
стики между данными заболеваниями. Это имеет значение в связи с существенными различиями в тактике ведения больных с лимфомами кожи и хроническими дерматозами.
Ранее выделены диагностические критерии лимфом [Ламоткин И.А., 2001] и псевдолимфом [Олисова О.Ю., 2002] кожи. Однако сравнительная характеристика данной патологии с доброкачественными заболеваниями кожи, их имитирующими, по гистологическим и иммуногистохимическим параметрам в доступной литературе отсутствует.
Предварительная диагностика лимфом кожи осуществляется врачами первичного звена и их несвоевременное выявление является предпосылкой более тяжелого течения. Зачастую даже в условиях специализированного стационара с момента обращения до постановки окончательного диагноза проходит много времени. В > связи с этим актуальным является создание компьютерных программ, позволяющих своевременно диагностировать данную группу заболеваний. Решение этой проблемы возможно на основе внедрениям медицину математических методов анализа [Кобринский Б.А., 1995]. Одним из них является использование в дерматологии нейронных сетей, которые широко применяются в терапии, кардиологии, психиатрии и других специальностях [Baxt W.G., 1991, 1992; Maclin P.S. et al., 1992; Modai I. et al, 1993; Rinast E., 1993].
Цель работы: провести сравнительное изучение клинических, морфологических и иммуногистохимических критериев диагностики лимфом кожи и хронических доброкачественных дерматозов, разработать алгоритм ранней диагностики лимфопролиферативных заболеваний.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительный анализ диагнозов, поставленных врачами первичного звена и после обследования в условиях специализированного
стационара, у больных с подозрением на лимфопролиферативные заболевания кожи.
Провести анализ встречаемости клинических симптомов, наблюдаемых у больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи и хроническими доброкачественными дерматозами. Оценить их индивидуальную и совокупную значимость в диагностике злокачественных лимфом кожи на клиническом этапе обследования.
Изучить особенности течения и определить наиболее значимые для дифференциальной диагностики иммуногистохимические маркеры злокачественных лимфом кожи.
Разработать алгоритм диагностического поиска для лимфопроли-феративных заболеваний.
На основе оценки значимости клинических, гистологических, им-муногистохимических и лабораторных критериев разработать математическую модель для ранней диагностики лимфом кожи и оценить эффективность ее работы на практике.
Научная новизна
Установлено, что Т-клеточные лимфомы кожи диагностируются у 2/3 пациентов с хроническими доброкачественными дерматозами. Их наиболее часто имитируют эритродермическая форма псориаза, бляшечный парапсори-аз, атопический дерматит в форме эритродермии Хилла, распространенная истинная экзема и почесуха взрослых. Математическая обработка встречаемости клинических и лабораторных критериев позволила оценить индивидуальную и совокупную их значимость в диагностике лимфом кожи и хронических дерматозов.
Разработан алгоритм диагностического поиска при дифференциальной диагностике доброкачественных дерматозов и лимфом кожи. Анализ встречаемости клинических критериев, оценка их значимости, данных лабораторных методов диагностики доброкачественных и злокачественных дермато-
зов положены в основу создания математической модели на основе нейронной сети.
Практическая значимость
Оценка индивидуальной и совокупной диагностической значимости клинических критериев дает возможность дерматологам уже на первичном приеме заподозрить лимфопролиферативные заболевания кожи и своевременно направить больного в специализированное лечебное учреждение.
Чувствительность клинического и гистологического методов диагностики наиболее высока для хронических доброкачественных дерматозов и доброкачественной лимфоплазии кожи.
Диагностика злокачественных лимфом кожи основана на иммунофено-типировании и использовании дополнительных методов исследования.
Совпадение предварительного и окончательного диагнозов только у 1/3 больных с подозрением на лимфомы кожи и выявление злокачественных лимфом на поздних стадиях заболевания, требующих более активного лечения, явилось поводом для разработки алгоритма и математической модели диагностического поиска. Их применение в лечебно-профилактических учреждениях позволило сократить длительность диагностического периода при Т- и В-клеточных лимфомах кожи практически на полгода и выявлять заболевания на более ранних стадиях.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Совпадение диагнозов, поставленных врачами первичного звена и в условиях специализированных стационаров у больных с подозрением на лим-фому кожи, наблюдалась только в 31,5% случаев. Т-клеточные лимфомы кожи диагностировались у 2/3 пациентов с «хроническими доброкачественными дерматозами». Диагностика Т-клеточных лимфом кожи почти в половине случаев (46,4%) осуществлялась на поздних стадиях (III и IV).
На клиническом этапе обследования- больного критерии значимости различных симптомов заболеваний для доброкачественных и злокачественных дерматозов неравноценны. Выделены 8 основных клинических симптомов. Их суммарный вес в обеих группах заболеваний позволяет на клиническом этапе с достаточной долей вероятности поставить,диагноз только хронических доброкачественных дерматозов.
Т-клеточные лимфомы почти в половине случаев (46;4%) диагностировались на поздних стадиях. Диагноз ставился в течение 33,9±14,9 - 101,7±25,9 мес. Среди них преобладал грибовидный микоз. Клетки Лютцнера при ТКЛК в биоптатах лимфатических узлов идентифицировались в 82,9% случаев. Поражение внутренних органов и метастазы наблюдались у 22,4% больных. Им-мунофенотипическими являются опухолевые маркеры Т-клеточных лимфом CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD20-, CD45RO+, В-клеточных - CD20+,.CD22+, CD37+, CD38+.
Встречаемость клинических критериев, оценка их значимости и данные лабораторных методов диагностики доброкачественных и злокачественных дерматозов положены в основу создания математической модели на основе нейронной сети, что позволило существенно сократить длительность диагностического периода.
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены и обсуждены на: I Всероссийском конгрессе по медицинской микологии (Москва, 2003); IX Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2005); научно-практической конференции Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко «Сложные и редкие формы злокачественных новообразований различных локализаций» (Москва, 2005); научно-практической конференции ГИУВ МО РФ для дерматовенерологов Московского гарнизона и Московского военного округа (Москва, 2007).
Диссертационная работа апробирована на совместном заседании кафедры дерматовенерологии ГИУВ МО РФ и кожно-венерологического отделения ГВКГ им. Н.Н. Бурденко 18 февраля 2008 г. (протокол № 7).
Реализация результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику работы кожно-венерологических отделений Главного военного клинического госпиталя имени Н.Н. Бурденко (Москва), 3-го Центрального военного клинического госпиталя им. А.А. Вишневского (Красногорск), Окружного военного клинического госпиталя (Подольск), Окружного военного клинического госпиталя (Чита), используются в учебном процессе на кафедре дерматовенерологии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ и на кафедре дерматовенерологии Читинской государственной медицинской академии.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 6 - в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий...», рекомендуемых ВАК Российской Федерации.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 152 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 174 источников (86 отечественных и 88 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 35 таблицами и 61 рисунками.
Т-клеточные лимфомы кожи
Т-клеточные лимфомы кожи (ТКЛК) - низкодифференцированные, не-ходжкинские лимфомы, характеризующиеся злокачественной пролиферацией атипичных Т-лимфоцитов, инфильтрирующих кожу. Больные ТКЛК составляют 65% от общего числа больных ЗЛК [42].
Анализ данных литературы последних лет свидетельствует о многообразии клинических проявлений ЗЛК, которые отличаются по локализации, распространенности, степени злокачественности и длительности течения, что сочетается с вариабельностью их фенотипа и гистологической1 картиной [153, 166]. Наиболее распространенной формой ТКЛК является ГМ, в течение которого выделяют несколько форм (классическую, СС и обезглавленную).
Классическая форма ГМ по течению подразделяется на три стадии: эри-темато-сквамозную, инфильтративно-бляшечную и опухолевую. Клинически эритематозно-сквамозная стадия напоминает некоторые заболевания, которые протекают атипично или не поддаются лечению (псориаз, экзема, себорейный дерматит, бляшечный парапсориаз (БП) и другие). В современных представлениях отдельных авторов, крупнобляшечный парапсориаз является вариантом ГМ или «предшественником» этой формы ЛК [14, 67, 138]. Высыпания могут существовать длительное время и спонтанно исчезать. Диагностическим критерием эритематознои стадии является упорный, не проходящий от лечения зуд, необычность высыпаний и возраст пациентов (обычно пожилой) [7] нехарактерный для доброкачественных дерматозов. Во второй стадии, ин-фильтративно-бляшечной, очаги поражения формируются на здоровой коже и в области пятен, проявляются в виде бляшек с четкими границами, темно-красного цвета с буроватым оттенком, может быть лимфаденопатия. Третья стадия - терминальная, стадия развития болезни. В этой стадии наблюдается появление безболезненных опухолей плотно-эластической консистенции желто-красного цвета, которые по своей форме напоминают «шляпки грибов». Опухоли появляются на различных участках, а их возникновение свидетельствует о начавшемся метастазировании малигнизированных лимфоцитов в лимфатические узлы и висцеральные органы. Средняя продолжительность жизни больных с классической формой ГМ от момента постановки диагноза составляет 7,2—8 лет [22].
Эритродермическая форма ГМ и ее лейкемический вариант СС во всех современных классификациях выделяется как самостоятельная нозологическая единица. Так, в классификации Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) СС включен в раздел Т-злокачественные ЛК, характеризующийся агрессивным течением, в то время как другие нозологические формы ТКЛК объеденены в группу заболеваний с благоприятным течением [168]. В классификации ВОЗ неопластических заболеваний гемопоэтической и лимфоидной ткани СС также представлен самостоятельным заболеванием [108, 115]. Обозначение самостоятельности СС, как формы ТКЛК, объясняется некоторыми клиническими, патогенетическими и морфологическими при знаками, различающими СС и другие варианты ТКЛК, в том числе и эритро-дермическую форму ГМ.
СС относится к редким и тяжело протекающим клиническим формам ТКЛК, морфологической основой которой является моноклональная пролиферация атипичных Т-лимфоцитов, имеющих фенотипические и функциональные свойства Т-хелперов, первично возникающей в дерме [38].
Клиническая картина СС хорошо изучена. Как правило, СС характеризуется стремительным развитием эритродермии обычно без предшествующих высыпаний, неукротимым зудом, отечностью, универсальной гиперемией, мощным крупнопластинчатым шелушением. Зуд является постоянным симптомом, тогда как эритема и отечность кожи могут изменяться спонтанно или под влиянием терапии. Практически всегда имеется ладонно-подошвенный гиперкератоз и диффузное поредение волос по всему кожному покрову. Отмечается выраженное увеличение периферических лимфатических узлов (чаще всего подмышечных, паховых и шейных). На фоне эритродермии появляются папулы или ограниченные инфильтраты, которые спонтанно регрессируют или разрешаются бесследно после лечения. Количество лейкоцитов в периферической крови у больных СС обычно не превышает 20-40x10%. Па-тогномоничным признаком синдрома является обнаружение в периферической крови атипичных лимфоидных клеток (клеток Сезари). Эти клетки представляют собой малигнизированные Т-хелперы, ядра которых имеют складчатую церебриформную поверхность, с глубокими инвагинациями ядерной мембраны. Обнаружение клеток Сезари в крови в количестве более 5% является лабораторным показателем, подтверждающим диагноз ЗЛК, а нарастание крупноклеточных и двухядерных форм этих клеток свидетельствует о тяжести течения процесса и имеет прогностическое значение [34]. По существу этот синдром представляет собой эритродермическую лимфому кожи (ЛК) с лей-кемизацией. Источником поступающих в кровь опухолевых клеток является кожа, так как в костном мозге больных лимфоциты составляют менее 50% всех ядерных клеток и другие клеточные линии костномозгового происхождения сохраняются. Это указывает на экстрамедуллярное происхождение поступающих в кровь части лимфоцитов и их атипичных форм [61, 64, 136]. Некоторые авторы отмечают сочетание СС с хроническим асимметричным полиартритом [ПО]. Летальный исход наблюдается через 2-4 года. По литературным данным крайне редко ГМ и СС возникают у детей и подростков [117].
По данным И.А. Ламоткина (2001), средняя продолжительность жизни от начала возникновения первых симптомов заболевания пациентов с ЛК составляет 147±157 мес, а у больных с другими формами лимфоидных неопла-зий - 67±59 мес.
Распределение больных с учетом окончательного диагноза
Классический тип Aliber-Bazin был диагностирован у 15 (41,7%) пациентов. Преобладала II стадия (у 8 чел.), реже диагностировались III (у 3 чел.) и IV (у 4 чел.). Как правило, в начале заболевания появлялись шелушащиеся пятна, напоминающие экзему, которые трудно поддавались обычной терапии. Периодически наблюдались ремиссии, но в дальнейшем на пораженных очагах формировались инфильтрация и поверхностные бляшки (у 53,6% пациентов). В более поздние сроки развивались опухолевидные образования, как на существующих бляшках, так и на не пораженной коже. Размеры узлов были различные, от 2 до 10 см в наибольшем измерении.
В качестве примера приводим клинический случай: больной Г., ИБ № 8231/01, 50 лет, житель г. Калуги, находился на стационарном лечении в КВО 3 ЦВКГ им. А.А. Вишневского с 21.05.01 г. по 03.08.01 г. с диагнозом: ТКЛК, инфильтративно-бляшечная форма. Со слов пациента и согласно медицинской документации, болен с 1994 г., когда на коже левого предплечья появилось красное пятно. Обращался к дерматологу по месту жительства, где выставлялись диагнозы: нумулярная экзема, экзематиды, распространенный аллергический дерматит и другие. На фоне лечения с использованием внутривенного введения хлористого кальция, наблюдалась положительная динамика заболевания. С 1996 г. отмечалось распространение процесса, эритематозные очаги стали появляться на спине и верхних конечностях. Повторно обращался к дерматологам, однако проводимое амбулаторное и стационарное лечение носило временный эффект. Ухудшение процесса отмечалось в течение полутора лет, когда очаги поражения в виде пятен и бляшек распространились по всему кожному покрову, на коже спины появились опухолевидные образования. С декабря 2000 г. на поверхности отдельных бляшек и опухолевидных элементов появились очаги мокнутия и изъязвления.
В мае 2001 г. больной был госпитализирован для обследования и лечения в КВО госпиталя. При поступлении предъявлял жалобы на наличие очагов поражения на коже лица, туловища, конечностей, сопровождающиеся периодическим умеренным зудом, ощущением стягивания кожи.
Дифференциальная диагностика эритродермиче-ской формы грибовидного микоза с хроническими доброкачественными дерматозами
Эритродермическая форма ГМ Besnier-Hallopeau выявлялась несколько реже (12 больных или 33,3%), чем другие формы ГМ. Преобладала II стадия (7 чел.), реже встречалась III (4 чел.) и у 1 больного - IV. У всех пациентов заболевание дебютировало появлением множественных воспалительных пятен, которые в дальнейшем инфильтрировались. Чаще всего заболевание начиналось с зуда различной интенсивности и покраснения конечностей, а в дальнейшем последовательно в процесс вовлекались другие части тела. Первые признаки поражения кожи были не патогномоничны, поэтому диагностировались под самыми разными диагнозами, такие как экзема, аллергический дерматит, АтД и другие. После развития эритродермии кожа отекала, краснела, обильно шелушилась. На теле чешуйки были крупными, белыми, тонкими, на волосистой части головы и лице - отрубевидными, на ладонях и подошвах роговой слой отходил пластами. Лицо становилось маскообразным, возникал эк-тропион нижних век. Типичным было выпадение волос на голове, изменение ногтей (гиперкератоз, онихолизис, отторжение). Лимфатические узлы, как правило, были увеличены при пальпации, уплотнены. В крови отмечался лейкоцитоз, моноцитоз, эозинофилия, ускорение СОЭ. При этой форме больные погибали в основном от осложнений, возникающих в период генерализации кожного процесса.
В качества примера можно привести наше наблюдение и выписку из ИБ № 12634/02 больного Б., 39 лет, который поступил в КВО 3 ЦВКГ им А.А. Вишневского 24.07.02 г. Со слов пациента и согласно медицинской документации, считает себя больным с 12.06.02 г., когда через день после работы с электросваркой появилась гиперемия в области лица и кистей. 17.06.02 г. обратился к дерматологу поликлиники г. Нижний Уренгой, где при осмотре установлен диагноз «распространенный дерматит». Проходил курс амбулаторного лечения, применяя в/м - дексаметазон, хлористый кальций; внутрь - та-вегил; наружно - мазь дипросалик. В течение 4 дней отметил ухудшение общего состояния, появился озноб, температура тела повысилась до субфеб-рильных цифр, произошло распространение высыпаний по всему кожному покрову. С 24.06.02 г. по 23.07.02 г. находился на стационарном лечении в кожном отделении больницы г. Нижний Уренгой. Проводимое лечение с применением гемодеза, реополиглюкина, парентерального введения преднизоло-на в дозе 120 мг, дексаметазона 80 мг - без положительного результата. Учитывая общее состояние, распространенность процесса, отсутствие положительной динамики заболевания, пациент был направлен на стационарное лечение в г. Москва. При поступлении в отделение общее состояние было средней степени тяжести, обусловлено эритродермией. При осмотре пациент правильного телосложения, повышенного питания. Физически развит удовлетворительно. Дефектов развития и телесных повреждений нет. Шейные, подмышечные и паховые лимфатические узлы увеличены до 1,0-1,5 см в диаметре, эластической консистенции, безболезненные при пальпации, не спаяны с прилежащими тканями. В области голеней и стоп отмечалась отечность. Язык был обложен белым налетом. Других изменений по органам и системам не выявлено.
