Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1 Эпидемиология, этиология микозов стоп и онихомикозов 11
2 Особенности течения микозов стоп на фоне сахарного диабета 14
3 Понятие о метаболическом синдроме и инсулинорезистентности, механизмы развития метаболического синдрома 19
4 Принципы немедикаментозной и медикаментозной коррекции метаболического синдрома 22
5 Подходы к терапии микозов стоп на фоне сахарного диабета и метаболического синдрома 24
Глава 2. Материалы и методы исследования 31
1 Общая характеристика клинических групп, дизайн исследования 31
2 Методы клинического обследования дерматологического статуса 35
3 Микологические исследования 37
4 Методы обследования для диагностики метаболического синдрома 38
5 Методы определения состояния сосудистой системы 44
6 Статистические методы исследования 45
Глава 3. Результаты собственных исследований 46
1 Особенности течения и клинической картины микоза стоп и онихомикоза у пациентов, страдающих метаболическим синдромом 46
2 Характеристика компонентов метаболического синдрома у пациентов, страдающих онихомикозом 61
3 Оценка эффективности системной терапии онихомикоза, протекающего на фоне метаболического синдрома, при применении регулярных динамических физических нагрузок умеренной интенсивности 71
Глава 4. Обсуждение результатов 81
Выводы 97
Практические рекомендации 99
Библиографический указатель 100
- Эпидемиология, этиология микозов стоп и онихомикозов
- Общая характеристика клинических групп, дизайн исследования
- Особенности течения и клинической картины микоза стоп и онихомикоза у пациентов, страдающих метаболическим синдромом
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Микотические инфекции кожи и ее придатков являются общепризнанной медицинской проблемой в силу ее распространенности -частота поверхностных грибковых поражений достигает 20-25% в мировой популяции (Сергеев А.Ю., Бучинский О.И., Мокина Е.В., Жарикова Н.Е., 2002, Seebacher С, Bouchara J.P., Mignon В., 2008). Одним из самых стойких резервуаров микозов стоп являются лица, страдающие онихомикозами, число которых по статистике европейских стран в последние десятилетия растет. Данные по азиатским странам довольно противоречивые, так как до недавнего момента высокий приоритет отдавался другим нозологиям, и только в последнее десятилетие этой проблеме стало уделяться активное внимание врачей и пациентов. Крупное азиатское исследование, проведенное в конце 1990-х годов, показало, что распространенность онихомикозов варьирует от довольно невысокой в тропических странах (3,8%) до очень значимой в странах с субтропическим и умеренным климатом (18%) (Bramono К., 2001). Данные о распространенности и видовом составе онихомикозов в Монголии еще недостаточно точны. До определенного момента упор делался в основном на зоофильные микотические инфекции (Ядамсурен Т., 1974), что связано с тем, что Монголия является скотоводческой страной, но в настоящее время процесс урбанизации происходит и в ней. Из 2,5 миллионов жителей 50,4% проживают в городских условиях, что все более способствует развитию так называемых болезней цивилизации.
В 1988 году Gerald М. Reaven опубликовал концепцию метаболического синдрома, согласно которой гиперинсулинемия, артериальная гипертензия, нарушенная толерантность глюкозы, атерогенные дислипидемии могут являться проявлением нарушения инсулин-опосредованной утилизации глюкозы периферическими тканями — инсулинорезистентности тканей. Согласно данным национального
монгольского исследования 2006 года распространенность сахарного диабета составляла 8,2%, что на 3,1% выше аналогичного показателя в 1999 году, 21,8% популяции в возрасте 15-64 лет имели избыточный вес и 9,8% -ожирение той или иной степени, у 22,2% отмечается повышенный уровень артериального давления (Халдварт бус евчний эрсдэлт хучин зуйлсийн тархалтын тувшин тогтоох шаталсан судалгаа, 2006, Эруул Мэндийн, 2007).
Не вызывает сомнения факт, что на фоне нарушений углеводного обмена распространенность микотических инфекций еще более увеличивается (Корнишева В.Г., Соколова Г.А., Белова С.Г., 2003; Кулагин В.И., Бурова С.А., Золоева Э.И., 2003; Gupta A., Humke S., 2000). В ответ на признание целостности симптомокомплекса метаболического синдрома стали появляться работы о клинической картине микозов на фоне метаболического синдрома (Лыкова С.Г., Немчанинова О.Б., Петренко О.С. и соавт., 2006; Chang S.J., Hsu S.C., Tien K.J. и соавт., 2008).
В настоящий момент отсутствуют работы, описывающие течение микозов стоп и онихомикозов у больных сахарным диабетом и метаболическим синдромом, также не удалось найти исследований, посвященные оценке влияния немедикаметозных факторов коррекции метаболических нарушений, модификации образа жизни на эффективность традиционной системной антимикотической терапии.
Интерес к нефармакологическим факторам коррекции метаболического синдрома неслучаен - доказано, что систематическое соблюдение диеты и выполнение физической нагрузки с продолжительностью не менее 3-6 месяцев приводит к достоверному снижению массы тела, окружности талии, уровня холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, это сочетается с улучшением инсулинорезистентности (Мамедов М.Н., 2005). Показано, что даже при отсутствии усилий по следованию диете, ежедневные умеренные физические нагрузки продолжительностью 30 минут в день (ходьба на суммарное расстояние 19 км в неделю в невысоком темпе) значительно улучшают показатели, являющимися диагностическими при
метаболическом синдроме (Johnson J.L., Slentz С.А., Houmard J.A. и соавт., 2007). На фоне данных, что по критериям ВОЗ 23,1% жителей Монголии физически неактивны или малоактивны, представляет интерес исследование влияния фактора умеренной физической нагрузки на эффективность системной антимикотической терапии.
В связи с этим, является актуальным изучить особенности клинической картины и характера течения микозов стоп и онихомикозов, протекающих на фоне метаболического синдрома, обосновать использование метода рациональной немедикаментозной корреляции - регулярных физических нагрузок у пациентов, применяющих системную антимикотическую пульс-терапию итраконазолом.
Цель исследования: Определить характер клинического течения микозов и онихомикозов у пациентов с различными вариантами метаболического синдрома, обосновать эффективность использования регулярных физических нагрузок в комплексе с системной антимикотической пульс-терапией итраконазолом.
Задачи исследования:
Дать сравнительную оценку клинического течения микозов и онихомикозов стоп у пациентов с различными вариантами метаболического синдрома.
Оценить состояние сосудистого русла . методом объемной сфигмографии у пациентов с онихомикозами на фоне метаболического синдрома различной степени выраженности.
Изучить динамику клинических проявлений и показателей состояния сосудистого русла в группе пациентов с онихомикозами стоп и метаболическим синдромом при использовании системной антимикотической терапии итраконазолом на фоне регулярных физических нагрузок.
Научная новизна:
Впервые установлены особенности клинического течения микоза стоп и онихомикоза на фоне метаболического синдрома в зависимости от выраженности его компонентов, характеризующиеся увеличением доли пациентов с непрерывным характером обострений микоза стоп, ростом числа больных с онихомикозами, вызванными ассоциацией дерматофитов и недерматофитов, повышением частоты сопутствующих дерматологических заболеваний (поверхностного кандидоза кожи и слизистых оболочек, отрубевидного лишая и эритразмы), изменением спектра специфических жалоб.
Впервые доказано, что в группах с метаболическим синдромом наблюдается увеличение биологического возраста и скорости распространения пульсовой волны за счет повышения жесткости магистральных сосудов.
Впервые доказано, что регулярное выполнение физических нагрузок умеренной интенсивности сопровождается положительными гемодинамическими изменениями и повышает клиническую и микологическую эффективность терапии онихомикозов итраконазолом у больных с различными вариантами метаболического синдрома.
Практическая значимость: С помощью клинических, лабораторных и функциональных методов исследования определены клинические особенности микозов и онихомикозов стоп у пациентов с метаболическим синдромом, изучено состояние периферической гемодинамики, обосновано применение немедикаментозного фактора регулярных физических нагрузок у пациентов с различными вариантами метаболического синдрома, позволяющее повысить эффективность этиотропной терапии онихомикозов стоп итраконазолом.
Внедрение в клиническую практику: Результаты проведенного исследования внедрены в клиническую практику здравоохранения в Дерматологическом центре Монголии, лечебный процесс сектора
дерматологии научно-исследовательского института Медицины Монголии, в чтение лекций и проведение практических занятий на кафедре дерматовенерологии в Монгольском государственном медицинском университете Министерства Образования, Науки и Культуры Монголии. Основные положения, выносимые на защиту:
Микозы и онихомикозы на фоне метаболического синдрома без сахарного диабета 2-го типа характеризуются увеличением частоты случаев непрерывного характера обострений, ростом количества пациентов с ассоциативной микотической инфекцией ногтевых пластинок, сопутствующими дерматологическими состояниями, изменением спектра жалоб по сравнению с контролем.
Метаболический синдром с сахарным диабетом 2-го типа сопровождается дальнейшим увеличением количества пациентов с непрерывным характером обострений и острыми проявлениями в дебюте, ростом доли дисгидротической формы микоза стоп и проксимальной подногтевой формы; преобладанием микст-микотическая флоры в спектре возбудителей онихомикоза.
У пациентов с метаболическим синдромом имеются нарушения периферической гемодинамики за счет повышения жесткости сосудистой стенки, наличие сахарного диабета 2-го типа усугубляет эти изменения.
Применение регулярных умеренных физических нагрузок в течение 18 месяцев в комплексе терапии у пациентов с онихомикозом, страдающих метаболическим синдромом, уменьшает жесткость сосудов, позволяя добиться положительных гемодинамических сдвигов, повышает клинические и микологические результаты системной терапии итраконазолом до результатов контрольной группы.
Апробация материалов диссертации: Материалы диссертации
доложены на международной конференции, посвященной 80 - летию дерматовенерологической службы в Монголии (Улан-Батор, 2006), на рабочем совещании дерматологов и экологов, посвященном проблеме
экологии (Хэнтий аймак, 2007), на международной научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения в дерматологии », (Улан-Батор, 2008).
Публикации по теме диссертации: По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 1 в научном ведущем журнале, рецензируемом ВАК РФ.
Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов, главы с описаниями собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Библиографический список включает 84 российских и 81 зарубежный источник. Работа иллюстрирована 20 таблицами, 12 рисунками.
Эпидемиология, этиология микозов стоп и онихомикозов
Микотические инфекции кожи и ее придатков общепризнано являются мировой медицинской проблемой в силу ее распространенности -частота поверхностных микотических инфекций достигает 20-25% в мировой популяции. Одним из самых стойких резервуаров инфекции являются лица, страдающие онихомикозами (ОМ). Онихомикоз - грибковое поражение одной или более ногтевых пластинок, этиологическим началом которого являются дерматофиты, дрожжи и недерматофитные плесени (Weitzman I., Summerbell R.C., 1995).
По данным международных эпидемиологических проектов, микоз стоп выявляется в 22,3% при обращении к участковым (семейным) врачам-терапевтам и до 29%о случаев - к дерматологу (Сергеев А.Ю. и др., 2002). Данные о распространенности ОМ в популяции населения западных стран варьируют от 2-3 % до 13% (Heikkal Н., Stubbs S. 1997). В целом в этих странах ОМ является в 20-40% причиной изменений внешнего вида ногтевых пластинок. Статистика по азиатским странам довольно противоречивая, так как до недавнего момента высокий приоритет в социально-экономической сфере отдавался другим нозологиям, и только в последнее десятилетие этой проблеме стало уделяться активное внимание врачей и пациентов. Bramono К. (2001) в своем исследовании выявил, что распространенность онихомикозов подвержена вариациям и связал это с преобладающим на той или иной территории климатом - от 3,8% в тропических странах до 18% в странах с субтропическим и умеренным климатом.
Спектр возбудителей сравним по различным странам, однако есть и различие. По данным большинства авторов, до 1990 г. в западноевропейских странах и США около 80% всех случае ОМ было вызвано Tr. rubrum (Baran R., 1999). Tr. mentagrophytes var. inter digital e (Tr. interdigitale) - второй наиболее распространенный возбудитель онихомикозов. В Европе, Америке и Японии от 10 до 20% случаев дерматофитии ногтей вызвано именно этим возбудителем (Canteros G.E., Davel G.O. Vivit V., 1994). Также возбудителями могут являться - Epidermophyton floccosum, Tr. violacewn, M. gypseum, Tr. tonsurans, Tr. soudanense (считаемый скорее африканским вариантом Tr. rubrum, чем полностью самостоятельным видом) и зоофильный гриб Тг. verrucosum. Известно мнение ученых, что дерматофиты выступают возбудителями чаще в западных странах с умеренным климатом, a Candida spp. и недерматофиты чаще высеваются в странах с жарким и влажным климатом.
И все-таки в мировом масштабе Tr. rubrum - наиболее частый дерматофит, вызывающий онихомикоз. Исследования, проведенные в Азии показывают, что, как и в Европе - Tr. rubrum и Tr. mentagrophytes также наиболее часто изолируемые патогены у пациентов с микозами стоп и онихомикозами. Исследование, проведенное в северо-западном районе Китая, выявило, что частота микозов стоп, онихомикозов и микозов кистей составила соответственно 38,7%, 27,8% and 13,5%. Наиболее часто среди возбудителей микозов стоп и онихомикоза выявлялись Tr. rubrum (43,9%), Tr. interdigitale (29,4%) и Candida spp. (14,0%) (Tao-Xiang N. и соавт., 2005). По данным Kim и соавторов в Корее микоз стоп - наиболее частый нозологический вид грибковой инфекции, возбудителями которого чаще всего выступают Tr. rubrum, а также Trichosporon spp. и Candida spp (Kim E.S. и соавт., 2003).
Среди почти 13 000 человек с поверхностными грибковыми заболеваниями кожи, обратившихся с 1999 по 2003 год в Сингапурский Национальный Центр кожных болезней, преобладали мужчины, и наиболее часто встречался микоз стоп (27,3%), причем Tr. interdigitale при этой нозологии выделялся более часто. За 4 года данного исследования наблюдался рост числа обративших с грибковым поражением ногтевых пластинок, при этом дерматофиты выступали наиболее частыми возбудителями ОМ стоп, a Candida spp. являлись причиной большинства случаев ОМ кистей (Tan Н.Н., 2005).
В исследовании, проведенном в Японии, выявлено, что распространенность микозов гладкой кожи стоп составляла 25%, при этом у 59% пациентов имелся онихомикоз (Ogasawara Y., 2003).
Данные о распространенности ОМ и видовом составе возбудителей в Монголии еще недостаточно точны. До определенного момента упор делался в основном на зоофильные микотические инфекции, что связано с тем, что Монголия является скотоводческой страной, но в настоящее время процесс урбанизации происходит и в ней. Согласно статистическим данным количество постоянных жителей в Монголии в 2004 году составило 2 533 100 человек, из которых 50,4% проживало в городских условиях и 49,6% в сельских. В настоящий момент более трети общего населения — 915531 человек проживают в столице Монголии Улан-Баторе.
Структура оказания медицинской помощи населению в Монголии опирается на административно-территориальные единицы. Административно Монголия разделена на 21 аймага в сельской местности, которые в свою очередь разделяются на 336 сума и баги (самая небольшая административная единица в сельской местности). Городские административные единицы -округи, подразделяются на khoroos/khesegs (наименьшие административные единицы в городах).
Монголия имеет трехступенчатую систему медицинского обслуживания. Первое звено это семейные врачи - врачи общей практики. На сумонном пункте имеется стационар на 10-15 коек, который оказывает населению общеврачебную помощь. При необходимости первичная дерматовенерологическая помощь оказывается там. Следующим звеном являются врачебные пункты, расположенные в крупных населенных пунктах или в административном центре - аймачная (областная) многопрофильная объединенная больница. Аймачная объединенная больница является центром врачебно-профилактической и организационно-методической базой в данном аймаке, в том числе по дерматологической помощи. В настоящее время в некоторых аймаках организуется аймачные консультативные центры на базе аймачной объединенный больницы (Ховд, Архангай, Чойбалсан и в Среднегобийском аймаке). В этих аймачных областных центрах или больницах имеются специализированные дерматологические кабинеты, в которых работают несколько дерматовенерологов.
Общая характеристика клинических групп, дизайн исследования
С целью изучения характера клинического течения микозов и онихомикозов у пациентов с различными вариантами метаболического синдрома, и оценки эффективности использования регулярных физических нагрузок в комплексе с системной антимикотической пульс-терапией итраконазолом, проведено открытое рандомизированное проспективное контролируемое исследование, которое было выполнено на клинической базе Монгольского государственного медицинского университета. Критерии включения:
1. Подписанное информированное согласие пациентов;.
2. Возраст больного от 30 до 60 лет;
3. Физическая и умственная способность пациентов к участию в исследовании;
4. Диагноз ОМ стоп, подтвержденный положительными результатами микроскопии и культурального исследования;
5. Клиническая картина, соответствующая диапазону значений КИОТОС 12-16 (при расчете по округленным показателям клинического и ростового индекса);
6. Возможность получения системной терапии итраконазолом.
7. Предыдущее лечение ОМ не ранее, чем за 18 месяцев до включения в исследование;
Критерии исключения: беременность, лактация; любые тяжелые сопутствующие заболевания; перенесенный инсульт в течение 6 месяцев, инфаркт миокарда - 3 месяцев, предшествующих исследованию, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность; сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, требующий медикаментозной коррекции инсулином; наркомания, алкоголизм; аллергодерматозы, состояния, при которых, имеются противопоказания к назначению системных антимикотиков, использование местных антимикотиков и кератолитических средств одновременно с системной терапией.
Было отобрано 160 пациентов с ОМ стоп, которых осмотрели специалисты клиники (дерматолог, терапевт, кардиолог, невропатолог, психотерапевт). Всем пациентам были проведены инструментальные и лабораторные исследования для диагностики, оценки тяжести онихомикоза стоп и метаболического синдрома и определения характера сопутствующей патологии. Критерии МС оценивались по ATP-III (Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H., 2002). Согласно этим критериям наличие любых трех и более факторов, перечисленных ниже, позволяет установить диагноз МС: АО (окружность талии у мужчин 102 см, у женщин 88 см), гипертриглицеридемия (уровень ТГ 150 мг/дл ( 1,7ммоль/л)), сниженный уровень ХС ЛПВП (ХС ЛВП у мужчин 40 мг/дл (1,0 ммоль/л), у женщин 50 мг/дл ( 1,3 ммоль/л)), АГ (артериальное давление 135/ 85 мм рт ст или прием антигипертензивных препаратов), гипергликемия натощак (венозная гликемия натощак 110 мг/дл ( 6,1 ммоль/л)).
В результате проведенного комплексного обследования у 122 пациентов был диагностирован МС. В зависимости от присутствия СД были выделены группы А (п=71) и В (п=51), далее в зависимости от вариантов сопутствующей терапии методом простой рандомизации с помощью таблицы случайных чисел были сформированы группы А1, А2, В1 и В2.
Группа А (п=71): пациенты, страдающие ОМ стоп на фоне сочетания любых трех из критериев МС по версии АТР III, кроме СД 2 типа. Эта группа состояла из двух подгрупп:
Подгруппа А1 - (п=34): Данная группа регулярно выполняла динамические физические нагрузки умеренной интенсивности (велотренажер) 4-5 занятий в неделю по 30 45 мин.
Подгруппа А2 - (п=37): Данная группа нерегулярно выполняла динамические физические нагрузки или не выполняла их. Группа А2 являлась контрольной для определения эффективности включения физических нагрузок в комплексное лечение онихомикоза стоп у пациентов с метаболическим синдромом без верифицированного СД 2 типа.
Группа В (п=51): пациенты, страдающие ОМ стоп на фоне сочетания любых трех из критериев МС по версии АТР III, причем присутствие СД 2 типа являлось обязательным. Далее были сформированы следующие подгруппы:
Подгруппа В1 - (п=26): Данная группа регулярно выполняла динамические физические нагрузки умеренной интенсивности (велотренажер) - 4-5 занятий в неделю по 30-45 мин.
Подгруппа В2 - (п=25): Данная группа нерегулярно выполняла динамические физические нагрузки или не выполняла их. Группа В2 являлась контрольной для определения эффективности включения физических нагрузок в комплексное лечение онихомикоза стоп у пациентов с метаболическим синдромом с компонентом СД.
Группа С (контрольная, п=38) - пациенты, страдающие ОМ стоп, у которых после проведения комплексного обследования не были обнаружены признаки метаболического синдрома. По основным отборочным параметрам (возраст больных, распределение по полу) данная группа рандомизирована с основными.
Все пациенты получили курс системной противогрибковой терапии препаратом итраконазол по схеме пульс-терапии (3 пульсовых (по 200 мг итраконазола 2 раза в день — 7 дней) цикла с трехнедельными интервалами).
Всем пациентам давались рекомендации по диетотерапии - правила питания при метаболическом синдроме соответствуют рекомендациям при гиполипидемической диете. Работа с психотерапевтом была направлена на формирование у больных осознанной мотивации на лечение и коррекцию патологических вариантов пищевого поведения. Особое внимание уделялось снижению массы тела как за счет уменьшения калорийности питания, так и счет рационализации состава потребляемой пищи.
Особенности течения и клинической картины микоза стоп и онихомикоза у пациентов, страдающих метаболическим синдромом
Целью данного фрагмента исследования явилось выявление особенностей течения и клинической картины микозов стоп и ОМ у пациентов, страдающих метаболическим синдромом. До разделения пациентов по подгруппам группа А рассматривалась как единая для сравнения с показателями групп В и С.
В результате сбора анамнеза было выяснено, что длительность онихомикоза варьировала от 6 месяцев до 8 лет. Данные о длительности ОМ по группам представлены на рис. 1.
Примечание: - обозначены величины, достоверно (р 0,05) отличающиеся от контрольных значений группы С; # - обозначены величины, достоверно (р 0,05) отличающиеся от контрольных значений группы А.
В контрольной группе С наибольшее количество составляли пациенты с давностью онихомикоза более 5 лет (57,9%), длительность заболевания 1-5 лет отмечали 26,3% больных. Количество пациентов, страдающих менее 1 года составило 15,8%.
В группе А по сравнению с контрольной группой в 2 раза чаще встречались лица с длительностью до 1 года и в 1,8 раз реже пациенты с
длительностью более 5 лет. Внутри группы А распределение между подгруппами с различной длительность онихомикоза было приблизительно равномерным - по 1 /3.
В группе В преобладали лица с давностью онихомикоза до 1 года (54,9%), среди всех групп это был наибольший показатель, число же пациентов с длительностью более 5 лет было самым наименьшим, аналогичный показатель в контрольной группе С был выше в 3,5 раза.
Анамнестически установлено, что за то время, пока пациенты страдали ОМ, у них возникали обострения микоза стоп, которые они лечили местными противогрибковыми средствами. Частота обострений по группам, подсчитанных анамнестически и на основании анализа амбулаторных карт, представлено на рисунке 2.
Непрерывный характер обострений в группах А и В наблюдался более чем в половине случаев и превышал показатели контрольной группы в 9 и 11,2 раза соответственно, в группе В этот вариант течения встречался на 12,1% чаще, чем в группе с МС без СД 2 типа. В контрольной группе обострения наблюдались чаще всего реже 1 раза в год — у 73,7%, причем пациенты занимались или самолечением, или следовали назначениям врача не в полной мере, что было достаточно для временного регресса заболевания, но не элиминировало мицелий гриба полностью.
