Введение к работе
Актуальность темы
Атопический дерматит (АД) – хронически рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, возникающее чаще в раннем детском возрасте [Munasir Z., et al, 2011] у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям, имеющее возрастные особенности локализации и морфологии очагов воспаления, характеризующиеся кожным зудом и обусловленной гиперчувствительностью, как к аллергенам, так и не специфическим раздражителям. Более 10% детского населения страдает этим заболеванием [Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н., 1999; Короткий Н.Г. с соавт., 2006; Akdis C.A., et al, 2006; Hanifin J.M., 2002; Leung D. Y., Bieber T., 2003; Wuthrich B., 1999]. У 45% детей начало проявлений АД приходится на первые 6 месяцев жизни, у 60% детей - в течение первого года жизни и до 85% детей – в возрасте до 5 лет [Короткий Н.Г. с соавт., 2006; Akdis C.A., et al, 2006]. Часто проявления атопического дерматита сопровождаются бронхиальной астмой (БА), аллергическим ринитом и/или пищевой аллергией, что хорошо известно как атопический марш [Boguniewicz M., Leung D.Y., 2006]. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе АД, затрагивают комплекс различных процессов взаимодействия иммунной системы, факторов окружающей среды и индивидуальных генетических факторов, делая лечение этого заболевания сложной задачей. В терапии АД используются как местные (увлажняющие средства, стероиды, ингибиторы кальциневрина), так и системные (кортикостероиды, циклоспорин А, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат) средства, все они имеют свои достоинства и недостатки.
При обострении АД имеется существенный дисбаланс иммунной системы в пользу Th2 ответа, приводящего к повышенной продукции IL-4 и IL-13 (стимулирующего образование IgE В-лимфоцитами), IL-5 (участвующего в рекрутировании и активации эозинофилов) и IL-6. Многие другие антиген-презинтирующие клетки также вовлечены в этот процесс, например, клетки Лангерганса, дентритные клетки, макрофаги. В очагах хронического поражения кожи увеличивается количество клеток Лангерганса, экспрессирующих FceRII и FceRI (высокой аффинности) IgE рецепторы [Hanifin J.M., Chan S., 1999; Uno H, Hanifin J.M., 1980], которые несут IgE антитела [Bieber T., et al, 1992; Bruynzeel-Koomen C.A., et al, 1986]. Когда IgE соединяется с FceRI, происходит презентация антигена и запускается каскад Th2-опостредованных событий [Novak N., Bieber T., 2005]. Дендроциты кожи и воспалительные дендритные эпидермальные клетки также имеют аффинность к FceRIa рецепторам [Novak N., Bieber T., 2005]. В реализацию АД вовлечены и другие клетки – кератиноциты, моноциты, макрофаги, мастоциты. Участие IgE в развитии АД позволяет использовать препараты, направленные против IgE. Омализумаб (Ксолар, Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария) – рекомбинантное гуманизированное моноклональное анти-IgE антитело, которое блокирует взаимодействие IgE с высоко-аффинным FceRI рецептором и обратно-регулирует экспрессию FceRI дендроцитами, базофилами и мастоцитами. Он снижает содержание свободного IgE в сыворотке крови и блокирует начальную презентацию антигена, дополнительную продукцию IgE, уменьшает количество провоспалительных клеток (эозинофилов, В-лимфоцитов, T-хелперов и Т-цитотоксических лимфоцитов), что показано у пациентов с бронхиальной астмой [Djukanivic R., et al, 2004; Noga O., et al, 2003]. Эффективность омализумаба в терапии атопической бронхиальной астмы доказана большим рядом исследователей [Баранов А.А. с соавт., 2012; Djukanivic R., et al, 2004; Noga O., et al, 2003]. В литературе представлены результаты единичных исследований эффективности омализумаба в терапии АД в сочетании с бронхиальной астмой и/или аллергическим ринитом у пациентов различного возраста, в основном старше 18 лет [Forman S.B., Garrerr A.B. 2007; Krathen R.A., Hsu S., 2005; Lane J.E., et al, 2006; Novak N., Bieber T., 2005; Sheinkopf L.E., et al, 2008; Vigo P.G., et al, 2006].
Цель настоящего исследования – оценить эффективность биологической терапии омализумабом АД, осложненного БА, у детей и подростков.
Задачи исследования
-
Оценить цитокиновый статус (IL-4, IL-5 и IL-13 в сыворотке крови) детей и подростков с АД, осложненным бронхиальной астмой, до лечения и в течение 12 месяцев терапии циклоспорином А.
-
Оценить цитокиновый статус (IL-4, IL-5 и IL-13 в сыворотке крови) детей и подростков с АД, осложненным бронхиальной астмой, до лечения и в течение 12 месяцев терапии омализумабом.
-
Оценить динамику клинических проявлений АД и БА на фоне длительной терапии (12 недель) циклоспорином А.
-
Оценить динамику клинических проявлений АД и БА на фоне терапии омализумабом в течение 12 месяцев.
-
Провести сравнительный анализ эффективности терапии АД, осложненного БА, циклоспорином А и омализумабом.
Новизна полученных результатов
Впервые проведена оценка содержания IL-4, IL-5 и IL-13 в сыворотке крови больных осложненным АД на фоне терапии циклоспорином А в течение 12 месяцев от начала терапии.
Впервые проведена оценка содержания IL-4, IL-5 и IL-13 в сыворотке крови больных осложненным АД на фоне терапии омализумабом.
Впервые проведен анализ клинической эффективности омализумаба в лечении АД, осложненного БА, показавший, что медленный ответ со стороны кожного процесса на терапию обусловлен медленными темпами нормализации ключевых цитокинов.
Положения, выносимые на защиту
Содержание IL-4, IL-5 и IL-13 в сыворотке крови больных атопическим дерматитом, осложненным атопической бронхиальной астмой, отражает тяжесть клинических проявлений.
Иммуносупрессивная терапия с использованием CsА и биологическая терапия с использованием омализумаба приводит к нормализации содержания в IL-4, IL-5 и IL-13 сыворотке крови больных тяжелыми формами АД, осложненного бронхиальной астмой, но с разной скоростью.
Терапия CsА приводит к ремиссии АД, но не оказывает влияния на течение БА.
Биологическая терапия омализумабом приводит к быстрому купированию проявлений атопической БА, но улучшение и достижение ремиссии АД наступает отсрочено.
Обострение АД после отмены иммуносупрессивной терапии сопровождается отрицательной динамикой IL-4, IL-5 и IL-13 сыворотке крови больных.
Практическая значимость
Полученные в ходе исследования результаты позволят существенно оптимизировать лечение АД, осложненного БА.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ МЗ РФ, «Черемушкинский» филиал Московского Научно-Практического Центра Дерматовенерологии и Косметологии Департамента здравоохранения г.Москвы и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе педиатрических отделений, специализированных отделений и центров.
Основные положения работы используются в педагогической работе кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет (РНИМУ) им. Н.И. Пирогова Минздрава России и включены в курс преподавания дерматовенерологии для студентов, интернов, клинических ординаторов и слушателей ФПК.
Апробация
Основные результаты настоящего исследования представлены на научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова и сотрудников отделения дерматовенерологии и клинической иммунологии ФГБУ РДКБ МЗ РФ; доложены на 5-й юбилейной междисциплинарной научно-практической конференции «Современные методы диагностики, лечения кожных заболеваний и инфекций, передаваемых половым путем», посвященной 140-летию создания Казанской дерматовенерологической школы и 170-летию со дня рождения ее основателя А.Г. Ге, на юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 20-тилетию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ; в 2 статьях, опубликованных в периодической печати (журналы из перечня рекомендованных ВАК изданий).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 2 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
