Содержание к диссертации
Введение
Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Распространенность атопического дерматита и факторы, способствующие формированию заболевания 8
1.2. Состояние иммунологической реактивности и иммуномодулирующая терапия, при АД 22
1.3. Тимоген - иммуномодулятор нового поколения 29
1.4. Современное состояние ландшафта и экологические проблемы Калмыкии 32
1.5. Резюме 35
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Клиническая характеристика больных 36
2.2 Иммунологические методы исследования 42
2.3 Исследование особенностей адаптоспособности организма
у больных с АД 48
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Оценка терапевтической эффективности тимогена у больных атопическим дерматитом 52
3.2 Изучение адаптативной способности организма у больных АД, при различных методах лечения 64
3.3 Отдаленные результаты клинических исследований 91
3.4. Резюме 92
ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 94
ВЫВОДЫ 98
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 101
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 102
- Распространенность атопического дерматита и факторы, способствующие формированию заболевания
- Клиническая характеристика больных
- Оценка терапевтической эффективности тимогена у больных атопическим дерматитом
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Атопический дерматит остается важной медико-социальной проблемой, значимость которой определяется его широким распространением. По данным ряда авторов, им страдает от 5 до 30% всех больных дерматитами (Короткий Н.Г. и соавт., 2007;Скрипкин Ю.К. и соавт., 1995; Родионов А.Н. и соавт., 1996; Трофимова И.Б. и соавт., 2001). В России интенсивный показатель на 100 тыс. населения составляет 240-250 больных с вновь установленным диагнозом ежегодно (Кунгуров Н.В. и соавт., 2000). В последние годы отмечается тенденция к увеличению удельного веса атопического дерматита в структуре аллергических заболеваний до 50 - 60%, причем эта цифра неуклонно растет (Бутов Ю.С., 2002).
Согласно данным D.Y. Leung и соавт. (1997) атопическим дерматитом страдает до 10% детей, хотя симптомы заболевания могут сглаживаться и даже исчезать при взрослении ребенка, тем не менее у 50% людей, страдавших этим дерматозом в детстве, симптомы заболевания проявляются и во взрослом периоде. Только в США на лечение атопического дерматита у детей ежегодно расходуется более 364 млн.долларов (Correale Е., 1999).
При этом в последнее десятилетие в экономически развитых странах отмечается стойкая тенденция к увеличению заболеваемости этим дерматозом (Miraglia del Giudice М. Jr., 2002).
Данные зарубежных авторов согласуются с наблюдениями российских специалистов (Короткий. Н.Г и соавт.,2007), а некоторые авторы отмечают рост распространенности атопического дерматита среди детей от 5,2 до
15,5% (Студеникин М.Я. 1998; Казначеева Л.Ф., 1999; Ревякина В.А. и соавт., Лечение больных атопическим дерматитом сопряжено со значительными трудностями. Учитывая важную роль аутоиммунной составляющей в патогенезе атопического дерматита, наряду с симптоматическими методами лечения используется иммуносупрессивная терапия. Однако широкий спектр осложнений при применении, в частности, циклоспорина А, требует дальнейшего усовершенствования терапии (Скрипкин Ю.К., 1995; Granland Н., 1995; Виноградова Ю.Е. и соавт., 2003).
Многими авторами (Короткий. Н.Г. и соавт.,2002; Шарова.Н.М. и соавт.,2003) указывается на то, что более предпочтительно из-за отсутствия побочных эффектов применять иммуномодуляторы. В связи с этим представляется перспективным использование нового отечественного препарата "Тимоген", проявившего высокую эффективность при лечении хронических гнойных заболеваний, герпеса, папилломатоза, саркомы Капоши и отличающегося, по данным авторов, крайне низкой токсичностью, а также не обладающего побочными эффектами (Шахмейстер И.Я. и соавт., 2001; Короткий Н.Г. и соавт., 2002; Виноградова Ю.Е. и соавт., 2003; Смирнов, Селиванов, 1996; Александрова, Кузнецова, 1995; Ferrario 2000; Tulpule et al.,2000).
Все вышеизложенное определяет актуальность проблемы, изучению которой посвящена настоящая работа.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. На основе изучения иммунологических показателей, оценки соматотипов совершенствовать методы лечения больных атопическим дерматитом с включением нового отечественного иммуномодулятора ТИМОГЕН. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Установить частоту, возрастную и клиническую особенность атопического дерматита у больных, проживающих в условиях резко континентального климата (на территории сухих степей, полупустынь и пустынь Калмыкии).
2. Определить характер иммунологических изменений у детей с атопическим дерматитом под влиянием проводимой терапии (уровня циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов А, Е, М, G, фагоцитарного индекса, фагоцитарной активности, CD4, CD8, соотношения CD4/CD8) в сыворотке крови больных атопическим дерматитом.
3. Выявить особенности течения атопического дерматита при разных соматотипах у детей.
4. На основании полученных данных разработать показания и противопоказания к применении Тимогена у больных атопическим дерматитом.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в регионе сухих степей, полупыстынь и пустынь с резко континентальным климатом установлены частота и клинические особенности атопического дерматита. Впервые изучена адаптативная способность организма у больных атопическим дерматитом при различных методах лечения. Получены данные о значении природных факторов в хронизации атопического дерматита у детей и взрослых. Впервые показана терапевтическая эффективность отечественного препарата Тимоген в комплексной терапии атопического дерматита. Патогенетически обосновано включение в комплексную терапию атопического дерматита у детей препарата Тимоген.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Определен комплекс природных факторов влияющих на хронизацию атопического дерматита. Непосредственным результатом исследований явилась сравнительная оценка традиционных методов лечения атопического дерматита и комплексной иммуномодулирующей терапии, которая показала, что применение Тимогена обеспечивает снижение индекса SCORAD и позволяет у 35,7% пациентов добиться ремиссии более 12 мес.
Доказана необходимость проведения иммунологического исследования у больных атопическим дерматитом и целесообразность применения Тимогена при повышении уровня циркулирующих иммунных комплексов, при повышении уровня Ig Е и нарушении иммунных показателей.
Установлено влияние комплексной терапии с применением ТИМОГЕНА на состояние соматотипов.
Распространенность атопического дерматита и факторы, способствующие формированию заболевания
Представления об этиологии и патогенезе АД претерпели существенную эволюцию. Однако они не являются окончательно установившимися и в настоящее время.
Vidal (1886) ввел определение лихен для сильно зудящих папулезных поражений кожи, обладающих тенденцией к огрублению и пигментации кожи. При этом впервые было обращено внимание на сочетание хронического лихена с бронхиальной астмой, бронхитами, невралгиями, болями в суставах (Суворова К.Н. и соавт., 1989).
В 20-30 годах XX столетия внимание ученых привлекла концепция особой формы гиперчувствительности у больных бронхиальной астмой, сенной лихорадкой и зудящими кожными изменениями. Coca и Сооке (1923) ввели понятие атопической гиперчувствительности, подчеркнув ее наследственный характер (Суворова К.Н. и соавт., 1989; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1999). В 1933 г. Wiese и Sulzberger предложили термин "атопический дерматит" для кожных поражений, характерной чертой которых является повышенная чувствительность кожи к аллергенам, нарушение проницаемости сосудистой стенки, склонность к рецидивам, сочетание с другими - атопическими (чаще респираторными) заболеваниями, а также наличие в семьях аналогичных болезней, что подтверждает роль наследственности (Суворова К.Н. и соавт., 1989; Федоров СМ. и соавт., 2001; Бутов Ю.С., 2002). В литературе появились такие термины, как "атопия", "атопический нейродермит", "атопический процесс", и другие. Дальнейшее изучение заболевания проводилось в направлении уточнения клинической картины, морфологии, генетики; продолжали разрабатываться неврологические, аллергологические, конституционные аспекты патогенеза. Большое внимание уделялось выяснению нарушений метаболизма, связи кожных поражений с изменениями эндокринной системы, с заболеваниями внутренних органов (Суворова К.Н. и соавт., 1989).
Таким образом, произошла эволюция представлений об этом заболевании. Первоначально АД относили к неврогенным дерматозам (Полотебнов А.Г., 1986-1987; Старокожко Л.Е., 1996). Позднее нейродермит оказался в группе аллергических зудящих дерматозов (Торсуев Н.А. и соавт., 1973; Старокожко Л.Е., 1996). Сейчас он уже под новым названием "атопический дерматит" попал в группу "разнообразных экзематозных заболеваний кожи" (Суворова К.Н. и соавт., 1989; Старокожко Л.Е., 1996).
До настоящего времени не завершена дискуссия по поводу терминологии данного заболевания (Каламаркян А.А., 1988; Суворова К.Н. и соавт. 1989; Глухенький Б.Т., 1990; Старокожко Л.Е., 1996; Короткий Н.Г. и соавт.,2005).
Заболеваемость АД достигает 15,0 и более на 1000 населения (Качук М.В, 1989; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1995; Федоров СМ. и соавт., 1995; Гомберг М.А. и соавт., 1998; Кунгуров Н.В. и соавт., 2000; Кривоіііеев Б.Н. и соавт., 2001; Трофимова И.Б. и соавт., 2001; Федоров СМ. и соавт., 2001; Бутов Ю.С., 2002; Сергеев Ю.В., 2002).
АД встречается во всех странах, у лиц обоего пола и в разных возрастных группах. Если раньше эта болезнь считалась редкой, то с 40-50-х годов прошлого столетия АД считается во многих странах одним из частых дерматозов (Скрипкин Ю.К. и соавт., 1983; Суворова К.Н. и соавт., 1989; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1999; Федоров СМ. и соавт., 2001). По сводным данным ряда авторов он составляет до 30% от числа всех кожных заболеваний (Шатилова Н.В. и соавт., 1980; Горланов И.А., 1985; Качук М.В., 1989; Глухенький Б.Т., 1990; Суворова К.Н., 1998; Сергеев Ю.В., 2002). Чаще болеют женщины (65%), реже - мужчины (35%) (Скрипкин Ю.К. и соавт., 1999). Заболеваемость АД в городах выше, чем в сельской местности
Скрипкин Ю.К. и соавт., 1999). Наблюдается рост заболеваемости во всем мире, что связано с загрязнением окружающей среды, аллергизирующим действием некоторых продуктов питания и другими причинами (Скрипкин Ю.К. и соавт., 1999; Федоров СМ. и соавт., 2001; Сергеев Ю.В., 2002). АД особенно широко распространен среди лиц молодого работоспособного возраста (Пашинян М.Г., 1991; Родионов А.Н. и соавт., 1996; Родионов А.Н. и соавт, 1998).
Изучением проблемы АД занимаются ведущие дерматологические институты и кафедры многих стран (Бутов Ю.С. и соавт., 2000). Изучаются иммунологические, гастроэнтерологические, психоневрологические и многие другие аспекты АД. Однако проблемы этиопатогенеза и рациональной терапии АД во многих аспектах остаются неразрешенными (Самсонов В.А, 1984; Машкиллейсон А.Л, 1990; Пашинян М.Г, 1991; Адо В.А., 1992; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1995; Родионов А.Н. и соавт., 1998; Адаскевич В.П, 2000; Бутов Ю.С. и соавт, 2000).
В последнее время, по данным ВОЗ, отмечается непрерывный рост числа больных различными аллергическими заболеваниями, среди которых кожная патология является наиболее распространенной (Антонов А.А. Суворова К.Н., год). Среди большого разнообразия аллергической патологии превалирует АД. Он встречается достаточно часто как у детей, так и у взрослых. В мире АД страдает от 3% до 15% детского населения и от 2% до 10% взрослых (Bos J.D.,Sillevis Smitt J.H.). Мировой показатель заболеваемости АД равен 15.0 на 1000 населения. В России интенсивный показатель впервые установленного диагноза АД на 100000 населения ежегодно достигает 240,0 - 250,0 ( Айзикович Л.А. 2001).
Клиническая характеристика больных
Под нашим наблюдением находилось 80 пациентов с АД, обследование и лечение которых проводилось в стационарных и амбулаторных условиях ГУ «Республиканский кожно-венерологический диспансер». Таким образом, курируемая группа больных составила 80 человек, страдающих АД. Возраст больных варьировал от 10 до 20 лет (средний возраст 17,2±0,5лет). Среди включенных в исследование больных женщин было 37 (46,25%), мужчин - 43 (53,75%). Из них 37 (46,25%) пациентов страдали АД с первого года жизни, а у 43 (53,75%) больных со слов родителей болезнь впервые проявилась на втором году жизни. Все больные состояли на диспансерном учете в профилирующих отделениях, куда они неоднократно обращались в связи с рецидивами АД. Многолетние наблюдения в динамике, по данным амбулаторных карт и историй болезней, давали основание оценить течение АД у 69 (86,25%) больных как хронически рецидивирующее и у 11 (13,75%) как непрерывно рецидивирующее. Длительность ремиссии равнялась в среднем 1-1,5 месяца. Все больные ранее получали комплекс традиционных методов лечения, включавший антигистаминные препараты (супрастин, кетотифен, тавегил, кларитин), седативные (настой валерианы, пустырника), витаминотерапию (аевит, витамины группы В). Местно применялись фторированные топические кортикостероиды (флуцинар, фторокорт, синофлан), которые использовались в течение длительного времени. Данная терапия имела временный эффект. Уже через 1,5-2 месяца после ее окончания большинство больных отмечали рецидив заболевания. У большинства пациентов отмечалась зависимость обострений от времени года. С наступлением холодного времени года рецидив заболевания отмечен у 20 (25%) пациентов, непрерывное течение заболевания у 11 (13,75%). Весной и осенью обострение наблюдалось у 13 (16,25%) больных, в летнее время у 7 (8,75%). Таким образом, зависимость обострений от времени года отмечалась у 51 пациента, что составляет 63,75% от общего числа обследованных. Обострение АД в связи со стрессовыми ситуациями отмечали 8 (10%) пациентов, а 21 (26,25%) ни с чем не могли связать обострение заболевания. В курируемой группе пациентов из 80 больных 33 страдали различными хроническими заболеваниями. В их числе отмечались: гастрит с давностью заболевания от 2 до 7 лет - у 7 человек; хронический холецистит от 1 года до 11 лет - у 6; гастродуоденит от 1 года до 8 лет - у 3; хронический пиелонефрит с 11 лет - у 1. У отдельных больных имели место такие заболевания, как: дискинезия желчевыводящих путей, хронический тонзиллит, хронический гайморит, язвенный колит, атрофический колит, арахноидит, язва луковицы 12-перстной кишки, дисбактериоз. Пациенты отмечали аллергические реакции, которые выражались в виде эритемы и зуда на следующие аллергены: цитрусовые - у 12 человек; шоколад - у 6; шерсть животных - у 5; синтетические моющие средства - у 4; яйцо - у 4; домашнюю пыль - у 3; красные овощи и фрукты - у 5. У 4 пациентов установлен аллергический ринит с давностью заболевания от 2 до 12 лет; у 5 - поллиноз от 2 лет до 11 лет; у 3 - бронхиальная астма от 3 до 7 лет. В курируемой группе пациентов были больные с дополнительными диагностическими критериями АД: хейлит был у 21 человека, ксероз- у 36, складки Денье-Моргана - у 23, бледность лица - у 15, покраснение лица - у 32, белый дермографизм - у 42. Из анамнеза наследственная отягощенность прослеживалась между родственниками первой и второй степени родства. У 7 человек по линии матери имелись такие заболевания, как: пруриго, бронхиальная астма, АД, лекарственная аллергия на антибиотики, истинная экзема и в двух случаях -аллергический дерматит. По линии отца у 7 пациентов в анамнезе отмечено: бронхиальная астма, аллергический ринит, аллергический дерматит, 2 эпизода истинной экземы и АД. У родных сестер в трех случаях имелись бронхиальная астма, АД и истинная экзема. У родных братьев: в трех случаях - АД, в четвертом случае - оба брата пациента страдали в детстве истинной экземой. В двух случаях у родного брата матери была истинная экзема, в одном случае у деда по линии отца - бронхиальная астма. У бабушки по линии матери у 4 пациентов в анамнезе - АД, бронхиальная астма, экзема, крапивница. В одном случае в анамнезе у родного брата и матери - АД, в другом у бабушки по линии матери и родного брата матери -истинная экзема. Все пациенты были разделены на две группы. Первую группу составили 30 человек, которым проводилось лечение по традиционной схеме. На протяжении всего курса лечения исключались из рациона следующие продукты: цитрусовые, орехи, соленая и копченая рыба, икра, птица, шоколад, кофе, какао, уксус, горчица, майонез, томаты, баклажаны, грибы, яйца, клубника, дыня, ананасы; сдобное тесто, мед, алкогольные напитки, консервы. Разрешалось употреблять: каши (овес, гречка, рис), кисло-молочные продукты, отварную или паровую говядину, картофель, капусту, зеленые яблоки. Проводилась коррекция выявленных нарушений в пищеварительном тракте и дисбактериоза кишечника, препаратами: ацилакт, бификол, фестал, мезим-форте по 2 драже 2 раза в сутки в течение месяца. Антигистаминные препараты (эриус по 0,05мг в сутки) назначались в течение всего курса терапии. Седативная терапия назначалась при сильном зуде и нарушении сна: использовались успокаивающие настои валерианы, пустырника (по 15-20 капель 2 раза в день течение месяца). В качестве энтеросорбента назначался полифепам (по 1 столовой ложке, растворенной в стакане воды за 30 минут до еды 3 раза в день 5-7 дней). В лечении применялись антиоксиданты - 30% раствор тиосульфата натрия по 5-10 мл внутривенно № 5-10. Использовался аевит по 1 драже 3 раза в сутки в течение месяца. Наружная терапия осуществлялась в соответствии с выраженностью воспалительных явлений.
Оценка терапевтической эффективности тимогена у больных атопическим дерматитом
У всех больных определялась лихеноидная форма АД и эритематозно-сквамозная. Брались только распространенные и диффузные формы заболевания, с вовлечением в патологический процесс кожи лица, шеи, верхних участков туловища, а также верхних и нижних конечностей. У части больных очаги резко выраженной лихенификации располагались в локтевых и подколенных сгибах, дистальных отделах верхних конечностей. Анализ общей площади пораженной кожи у больных АД представлен в табл. 1.
Общая площадь пораженной кожи у больных с диффузной формой АД составляла в среднем 21,1 ± 2,83%.
Каких-либо значимых изменений общего анализа крови у больных АД зарегистрировано не было. Следует особо отметить динамику ЦИК, которая наблюдалась у больных АД при традиционной схеме лечения, а также при использовании тимогена.
У больных АД в фазу обострения, до начала лечения заболевания, уровень ЦИК в сыворотке крови фактически в 2 раза превышал показатели здоровых людей. В контроле он составил 22,8±1,97 ед., а у больных АД до начала лечения - 42,2±5,52 ед. При лечении традиционными методами отмечалась тенденция к снижению этого показателя до 34,6±6,81 ед. Эти изменения носили недостоверный характер (р 0,05). Применение тимогена в комплексной схеме лечения привело к нормализации содержания ЦИК (р 0,05). Их концентрация составила 27,6±3,01 Ед. Отличия не достоверны, по сравнению с контролем (р 0,05), достоверны, по сравнению с показателями до лечения (р 0,05). Наглядное сравнение ЦИК представлено внизу на рис. 2. У больных в фазу обострения содержание иммуноглобулина Е превышало допустимые нормы в несколько раз. При лечении традиционными методами отмечалось незначительное снижение уровня иммуноглобулина Е с 407,6 МЕ/МЛ до 379,3 МЕ/МЛ (р 0,05). Применение тимогена в комплексной схеме лечения привело к значительному снижению уровня иммуноглобулина Е с 408,5 МЕ/МЛ до 287,7 МЕ/МЛ (р 0,05), что свидетельствует о его иммуномодуляторной активности. Наглядное сравнение уровней иммуноглобулина Е, показано на рис. 3.
