Введение к работе
Актуальность темы исследования. В настоящее время одним из наиболее распространенных хронических рецидивирующих заболеваний кожи является атопический дерматит (АтД).
В эпидемиологическом аспекте 3-5% населения земного шара сталкиваются с проблемами, связанными с АтД. Показатели заболеваемости АтД среди детей в развитых странах колеблется от 4 до 37%. Среди взрослого населения выявлена низкая заболеваемость, которая составляет 0,2-2%) в развитых странах [Wuthrich В., 1996]. Все это делает АтД большой медико-социальной проблемой [Хаитов P.M., 2002; Сергеев Ю.В., 2002; Короткий Н.Г., 2003].
В патогенезе АтД одно из ведущих мест отводится иммунологическим нарушениям. В последнее время в литературе стало уделяться много внимания цитокиновои составляющей аллергического воспалительного процесса [Козлов В. А., Сенникова СВ., 2004]. Иммунопатогенез атопического дерматита обусловлен нарушением баланса Thl/Th2 и профилей их цитокинов. В патогенезе АтД принимают участие цитокины с противоположным действием, которые продуцируются антагонистическими субпопуляциями ТЫ и Th2 лимфоцитов и другими регуляторными субпопуляциями (Treg, Trl, Thl7, Th22 и др.) [Chiricozzi А., 2009; Leung D.Y., 1999; Nograles K.E., 2009; Toda M., 2003]. Большое значение стало уделяться исследованию процессов ремоделирования кожи при АтД - обратимой морфо-функциональной перестройке, зависимой от активности разных цитокинов [Cruss C.J., 2003; Guttman-Yassky Е., 2009; Katayama I., 2002].
Как известно, для реализации IgE-зависимого иммунного ответа при АтД и проявления клинических симптомов необходимо воздействие различных неблагоприятных внешних и внутренних факторов, наиболее важное значение из которых имеют аэроаллергены. В большинстве случаев возникает аллергия к домашней пыли. Развитие сенсибилизации больных АтД к клещам домашней пыли, пыльцевым аллергенам обосновывает применение аллергенспецифической имуннотерапии (АСИТ) у таких больных. Являясь формой иммунопатологии, АтД требует
и иммунологических подходов в лечении больных, одним из которых является АСИТ причинно-значимыми аллергенами (ПЗА).
В настоящее время проведены многоцентровые плацебо-контролируемые рандомизированные исследования, показывающие эффективность АСИТ при АтД [Alvazer-Cuesta Е., Bousquet J., Canonica G.W., et.al. 2006; GloverM.T., 1992; Werfel Т., 2006]. Публикации, доступные в мировой литературе, в большинстве своем, демонстрируют положительный эффект этого единственного на сегодняшний день патогенетического метода лечения атопических заболеваний как в отношении респираторных симптомов, так и в отношении кожных проявлений у больных АтД. Изучение цитокинов «кожного окна» у пациентов с АтД на фоне АСИТ не проводилось. Большинство цитокинов обладают короткодистантным (аутокринным и паракринным) механизмом действия, поэтому наиболее обоснованным является их исследование на местном уровне.
Целью работы является установление клинико-иммунологичекой эффективности аллергенспецифической иммунотерапии при атопическом дерматите. Задачи работы:
Определить спектр сенсибилизации больных атопическим дерматитом с точки зрения механизмов развития эпикутанной сенсибилизации.
Исследовать содержание IL-4, IFN-y, IL-10 и IL-17 в кожных экссудатах при различных формах и в периоды обострения и ремиссии атопического дерматита.
Оценить содержание IL-4, IFN-y, IL-10 и IL-17 цитокинов в аспекте ремоделирования кожи при атопическом дерматите.
Провести сравнительную оценку содержания IL-4, IFN-y, IL-10 и IL-17 в кожных экссудатах до и после проведения аллергенспецифической иммунотерапии.
Провести оценку аллергенспецифической иммунотерапии по данным электронной микроскопии кожи при атопическом дерматите.
Научная новизна
Впервые на основании сравнительного исследования с контрольными величинами получены результаты исследования ключевых цитокинов основных адаптивных иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов при АтД на локальном уровне - в бесклеточной фракции экссудатов «кожного окна» после проведения АСИТ. Анализ результатов исследования подтверждает тот факт, что при АтД на уровне кожи отмечается дисбаланс иммунорегуляторных субпопуляцийТЫ, Th2, ТЫ 7 и Trl и других клеток, который модифицируется в ходе проводимой терапии. Показано, что в период обострения болезни в экссудатах «кожного окна» наблюдалась динамика к увеличению содержания IL-4 и IL-10 и снижение уровня IFN-y. Согласно данным электронной микроскопии кожа характеризуется морфологическими изменениями, свидетельствующими о тканевом ремоделировании кожи при данной патологии. После проведения аллергенспецифической иммунотерапии в кожных экссудатах отмечается снижение IL-4 и IL-10, повышение IFN-y, а на ультраструктурном уровне наблюдается частичное нивелирование признаков ремоделирования кожи. Теоретическая и практическая значимость
Получены фундаментальные данные, свидетельствующие о модификации иммунорегуляции на локальном уровне в коже у больных АтД в результате АСИТ, и новые сведения о клинико-цитокиновых и клинико-морфологических параллелях у таких больных, дополняющие картину патогенетической роли IL-4, IL-10, IL-17 и IFN-y в развитии данной патологии в зависимости от распространенности кожного процесса в разные периоды заболевания.
Показана целесообразность включения в аллергологическое обследование больных АтД методов, направленных на выявление эпикутанной сенсибилизации. Определение локальных уровней цитокинов в кожном окне наряду с клиническими признаками может служить диагностическими критериями при АтД и терапевтическими критериями эффективности АСИТ.
Экспериментально обоснована возможность использования медицинской технологии «Способ оценки минимальной воспалительной
активности кожи при атопическом дерматите в стадии ремиссии" (патент на изобретение ФС №2010/217, 2010) для изучения критериев эффективности аллергенспецифической иммунотерапии у пациентов с АтД.
Доказана эффективность и безопасность АСИТ как патогенетически оправданного метода лечения пациентов с АтД, что позволяет включить его в число основных методов и изменить подход к терапии этих пациентов. Основные положения, выносимые на защиту:
Оценка содержания цитокинов в кожных экссудатах позволяет судить о функционировании иммунорегуляторных субпопуляций при атопическом дерматите на локальном уровне в шоковом органе - в коже.
Проведение аллергенспецифической иммунотерапии при атопическом дерматите даёт возможность восстанавливать баланс иммунорегуляторных субпопуляций клеток и на основе такой иммунореабилитации получать клинический эффект при данной патологии.
Внедрение результатов в практику
Результаты исследования широко используются в учебном процессе
на кафедре иммунологии и аллергологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Апробация работы
Материалы диссертации были доложены и обсуждены на научно-практических конференциях: «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008 г.); «Дни иммунологии в Сибири - 2008» (Томск, 2008 г.); на X Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», Томск, 2009 г.; наУП Российской Конференции иммунологов Урала (Сыктывкар, 2010 г.) и заседании проблемной комиссии «Клиническая иммунология и инфекционные болезни» СибГМУ (Томск, 2011 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 8 статей в изданиях, рекомендованных ВАК для публикации результатов работ соискателей учёной степени кандидата наук, и 1 медицинская технология "Способ оценки минимальной воспалительной активности кожи при атопическом дерматите в стадии ремиссии" ФС №2010/217 от 10.06.2010. Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, результатов исследования, заключения, выводов. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами, 17 рисунками. Список литературы включает 184 источника, из них 40 - отечественных и 144 зарубежных.
Похожие диссертации на Клинико-иммунологическая эффективность аллергенспецифической иммунотерапии при атопическом дерматите
