Введение к работе
доктор медицинских наук, профессор Светлана Ильинична Эрдес
Актуальность проблемы
Т-клеточные лимфомы кожи (ТКЛК) – представляют собой группу гетерогенных заболеваний, в основе которых лежат лимфопролиферативные процессы, вызванные проникающими в кожу клональных Т-лимфоцитов. Процесс начинается в коже, с течением времени прогрессирует, вовлекая лимфатические узлы, периферическую кровь и внутренние органы. (Казаков Д.В., и др. 2002). Грибовидный микоз является самым распространённым заболеванием среди ТКЛК и в общей структуре этой группы занимает около 70%. Синдром Сезари, встречается редко и составляет не более 3-4% всех форм ТКЛК (Белоусова И.Э., Самцов А.В.2006; Howard M.S., Smoller B.R. 2000).
Проблема лечения ТКЛК представляет собой сложную задачу в связи с развитием лекарственной устойчивости в процессе химиотерапии, недостаточной ее эффективностью и тяжелыми осложнениями, обусловленными лекарственной цитопенией. Ни один из применяющихся на сегодняшний день методов лечения (кортикостероидные гормоны, полихимиотерапия, рентгенотерапия) не позволяет добиться полного регресса патологического процесса, а периоды клинической ремиссии редко достигают 1 года. (Галил-Оглы Г.А., Молочков В.А., Сергеев Ю.В 2005).
В связи с этим, разработка высокоспецифичных биотерапевтических методов лечения, базирующихся на естественных механизмах распознавания и удаления чужеродного агента без повреждения здоровых тканей организма, является перспективным и актуальным научным направлением лечения ТКЛК.
В последнее время в лечении ТКЛК произошел существенный прогресс. Это связано в первую очередь с внедрением в клиническую практику иммунотерапевтического метода лечения – экстракорпоральной фотохимиотерапии (ЭФХТ), который зарекомендовал себя во всем мире как наиболее успешный метод лечения ТКЛК. В основе этого метода лежит воздействие на выделенные из кровотока лейкемические Т-клетки ультрафиолетового облучения А (УФО-А) в сочетании с 8 метоксипсораленом (8-МОП).
Berger CL et al. (2001 г) было показано, что в процессе этой процедуры происходит не только индукция запрограммированной гибели опухолевых клеток, но и активация моноцитов с тансформацией их в агрессивные фагоцитарные незрелые дендритные клетки (ДК). В последующем незрелые ДК вместе с апоптозными опухолевыми клетками возвращаются в организм пациента, где они могут взаимодействовать между собой. Однако это взаимодействие недостаточно эффективно в связи с присутствием значительного количества разнообразных блокирующих факторов и сложностью межклеточного взаимодействия внутри организма.
Данные обстоятельства послужили для нас основанием для проведения научно-исследовательской работы по совершенствованию метода ЭФХТ, который был назван трансиммунизацией (имея в виду перенос опухоль-ассоциированных пептидов и представление их в иммуногенной форме Т-клеточным рецепторам), изучения его клинической эффективности и механизма действия у больных ТКЛК.
Цель исследования.
Повышение эффективности лечения больных Т-клеточными лимфомами кожи на основе адоптивной иммунотерапии методом Трансиммунизации.
Задачи исследования.
-
Изучить особенности иммунного гомеостаза у больных ТКЛК на основании экспрессии линейных дифференцировочных антигенов, селектиновой (CD62L) и интегриновых (CD18 и CD11b) молекул адгезии, молекул, ассоциированных с апоптозом (CD95) и ко-активации (CD86).
-
Разработать метод трансиммунизации (ТИ) на основе совершенствования стандартного метода экстракорпоральной фотохимиотерапии, включив этап 20-часового инкубационного периода мононуклеарных клеток. Изучить индукцию процессов апоптоза опухолевых клеток и трансформацию моноцитов в зрелые дендритные антигенпрезентирующие клетки ex vivo под воздействием УФО-А+8-МОП и инкубационного периода, а также их ко-активационную активность.
-
Определить патогенетический механизм противоопухолевого действия ТИ на основании проведения клинико – иммунологических исследований.
-
Обосновать клиническую эффективность ТИ перед другими методами лечения с позиций коррекции иммунологических показателей у больных ТКЛК.
Научная новизна
1. Разработан новый подход в лечении больных ТКЛК на основе ЭФХТ и коррекции адоптивного клеточного иммунитета – ТИ. При этом с целью индукции противоопухолевого эффекта впервые использованы собственные трансформированные из моноцитов дендритные антигенпрезентирующие клетки.
2. Разработаны оптимальные условия и изучены механизмы индукции апоптоза опухолевых клеток путем воздействия на них УФ облучения в сочетании с фотосенсибилизатором 8-МОП.
3. Изучен механизм трансформации моноцитов в ранние, а затем и в зрелые дендритные антигенпрезентирующие клетки.
4. Изучена функциональная активность дендритных клеток путем анализа экспрессии на них молекул ко-активации класса В-7 (CD86) и молекул адгезии.
5. На основании проведенных исследований разработаны критерии и концепция клинической эффективности метода ТИ, прогностические факторы, факторы риска у больных ТКЛК.
Научно-практическая значимость
1. Впервые у нас в стране разработан и внедрен в клиническую практику новый метод адоптивной клеточной иммунотерапии у больных ТКЛК, который можно рассматривать как в качестве альтернативы химиотерапевтическим и гормональным методом лечения, так и в качестве адъювантной терапии, в сочетании с другими методами лечения. При этом разработана программа, тактика и методология проведения самой процедуры. Продемонстрирована его высокая клиническая эффективность и патогенетическая направленность.
2. Изучена клиническая эффективность метода ТИ, в том числе и в сравнении с традиционными методами лечения. Использование метода дает возможность повысить эффективность лечения, способствует увеличению продолжительности безрецидивного периода в 1,6 раза по сравнению со стандартным методом ЭФХТ и в 2,5 раза по сравнению с общепринятыми методами традиционной терапии. Хорошая переносимость процедур и отсутствие побочных эффектов даёт возможность применять предложенную методику амбулаторно, что позволяет сократить пребывание больного в стационаре, а также рекомендовать метод для широкого внедрения в дерматологических центрах и кожно-венерологических диспансерах.
3. Разработана концепция механизма патогенетического действия ТИ на основе изучения динамики адоптивного клеточного иммунитета и клинического состояния больного. Полученные иммунологические данные модифицированной методики ЭФХТ свидетельствуют о выраженном иммуномодулирующем действии, что подтверждает его патогенетическую направленность.
Положения, выносимые на защиту
-
Предполагается, что у больных различными вариантами ТКЛК отмечается выраженные изменения иммунологического гомеостаза, основными из которых являются нарушение межклеточных механизмов кооперации со стороны иммунорегуляторных Т-лимфоцитов, снижением активности моноцитарно-макрофагальной системы.
-
В процессе проведения процедуры ТИ возможно достичь достоверного роста зрелых антигенпрезентирующих ДК, что позволит повысить эффективность лечения.
-
В лечении больных ТКЛК методом ТИ будет показана высокая клиническая эффективность в сравнении со стандартной процедурой ЭФХТ и традиционными методами терапии.
-
Нормализация иммунологических показателей у больных ТКЛК в процессе проведения процедуры ТИ будет коррелировать с улучшением клинической симптоматики.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику работы отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им М.Ф. Владимирского, Московского областного кожно-венерологического диспансера, КВД Московской области. Полученные данные включены в программу лекций и практических занятий кафедры кожных и венерических болезней ФППО ММА им И.М. Сеченова и кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ МОНИКИ.
Апробация диссертации
Основные результаты исследования были представлены и обсуждены на заседании Московского областного общества дерматовенерологов (2008, 2009 год), научно-практической конференции ЦФ округа РФ общества детоксикации, диализа и нефрологии совместно с обществом гемафереза (Москва 2009), заседании городского общества дерматовенерологов (Москва 2008), научно-практической конференции дерматовенерологов ЦФ округа РФ (Москва 2007), совместном заседании отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ, кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского, кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им. И.М. Москва, 2009 года).
Публикации
По материалам диссертации опубликованы 7 научных работ, из них 1 – в журнале, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий…», рекомендуемых ВАК Российской Федерации.
Объем и структура диссертации
