Введение к работе
Актуальность проблемы. Общепризнано, что адаптивные возможности организма, его способность адекватно перестраивать метаболизм в ответ на воздействия разнообразных факторов внешней и внутренней среды во многом определяются особенностями регуляции сердечно-сосудистой системы (Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю., 1981; Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1988; Адо и др., 1994). В последние годы интенсивно развивается представление о иерархической системе регуляции адаптивной сосудистой реакции, в которой задействованы липоксины, цитокины, вазрактивные пептиды, иейромедиаторьт и гормоны (Гогин Е.Е., 1998; LuscherT.F. etal, 1996).
Особенностью нового представления является то, что в качестве важнейших физиологических регуляторов локального и системного кровообращения признаны так называемые активные формы кислорода - оксид азота, его антагонист супероксидный радикал и их метаболиты (перекись водорода, гидроксильный радикал, пероксинитрит и др), которые в течение многих лет рассматривались исключительно как повреждающие вещества (Cooke J.P., Dzau V.J., 1997). Доказано, что активные формы кислорода продуцируются клетками сосудистой стенки (эндотелий, адвентииий. гладкие мышцы) и через различные внутриклеточные посредники (тирозинкиназа, гуанилатциклаза, фосфолипазы А2 и С, про-теинкиназы и др.) способны изменять тонус гладких мышц сосудов, продукцию эндотелием адгезивных молекул, липок-синов, хемокинов и цитокинов, а также активность ядерных факторов репликации и транскрипции (Tschudi M.R. et al., 1996; Finkel E. 1997; Groves J.T., 1999). Филогенетически более поздние центральные нейрогуморальные, а также локальные факторы (изменение скорости кровотока, цитокины) модулируют активность систем генерации активных форм кислорода (Rajagopalan S. et al., 1996; Oparil S., 1999).
В определенных условиях в организме может нарушаться баланс продукции и нейтрализации активных форм кислорода. Так, при повышенном накоплении супероксидного радикала и его метаболитов в сосудистой стенке и крови может развиваться артериальный вазоспазм (в основном, вследствие нейтрализации оксида азота супероксидом), а также свободно-радикальное окисление мембранных и ядерных биополимеров, приводящее к повреждению сосудистой стенки, нарушению процессов адгезии и агрегации клеток крови и активации систем гемостаза (Mack А., 1996; Wu К. К., Thiagarajan Р., 1996; Wilder L, 1998; Smith S.C. et al., 1999). В настоящее время данный комплекс последствий нарушения оксидативного гомеостаза признан важнейшим звеном патогенеза таких широко распространенных патологий адаптации как гипертоническая болезнь, индуцированная беременностью артериальная гипертензия, атеросклероз (Гогин ЕЕ., 1998; Witlin A.G., Sibai В.М., 1997; Liao J.K., 1998; Drexler H., Homig В., 1999).
В связи с этим, очевидно, что важным условием физиологического влияния супероксидного радикала и его метаболитов на клетки сосудистой стенки являются адекватные адаптивные изменения систем нейтрализации этих медиаторов (Fridovich I., 1997). Известно, что запасы в организме человека неферментных антиоксилантов (аскорбат, токоферол, каротиноиды, тиоловые соединения) весьма невелики, а кроме того, в процессе нейтрализации они сами превращаются в свободно-радикальные формы (Samuni A. et al., 1983; Retsky К. L. et al., 1993; Halliwell В., 1996; Sakagami T. ct al., 1996). Вероятно, поэтому использование этих соединений для лечения и профилактики сердечно-сосудистой патологии во многих случаях не дают ожидаемого результата (Jna P. et al., 1995; Dutta-Roy А., 1996; Rapola J. et al, 1997). Несомненным преимуществом в этом отношении обладают антиоксидант-ные ферменты, которые, с одной стороны, благодаря регенерации имеют много большую нейтрализующую мощность,
а с другой стороны, отличаются уникальной способностью к субстратной индукции (Tate D..J. et al., 1995; Pinkus R. et al., 1996; Mura C.V. et al., 1996; SuginoN. et al, 1998).
Последнее послужило основанием для разработки новой концепции, согласно которой в стрессовых ситуациях для адаптивной перестройки артериальной гемодинамики наряду с существенным увеличением продукции активных форм кислорода должна адекватно возрастать активность основных антиоксидантных энзимов, в частности, благодаря включению механизма субстратной индукции. В случае же врожденной или приобретенной неадекватной индуцибельности этих ферментов физиологическая сосудистая реакция может трансформироваться в патологическую - стойкую артериальную гипертензию. Проверке правомерности взгляда о существенной роли индуцибельности антиоксидантных энзимов в механизме трансформации физиологической сосудистой реакции в артериальную гипертензию посвящена настоящая работа. Подтверждение концепции может способствовать разработке новых путей профилактики и лечения артериальной гипертензии.
Цель и задачи исследования. Целью работы явилось исследование значения системы внутриклеточных антиоксидантных энзимов в механизме адаптивной регуляции артериальной гемодинамики и генезе ее нарушений.
В качестве моделей состояний, сопровождающихся физиологическими и патологическими изменениями артериальной гемодинамики, были избраны нормальная и осложненная преэклампсией беременность, а также гипертоническая болезнь.
В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:
1. Изучить взаимосвязь между изменениями артериальной гемодинамики, показателями оксидантного статуса и активностью основных антиоксидантных энзимов при физиологически протекающей беременности.
-
Изучить взаимосвязь между изменениями артериальной гемодинамики, показателями оксидантного статуса и активностью основных антиоксидантных энзимов на протяжении беременности, осложненной гестационной артериальной гипертензией.
-
Изучить взаимосвязь между изменениями артериальной гемодинамики, показателями оксидантного статуса и активностью основных антиоксидантных энзимов в периоды обострения и ремиссии гипертонической болезни.
-
Выявить вклад изменений оксидантного и антиоксидантного статуса в гипотензивный эффект ингибитора АТ1-рецепторов ангиотензина II вальсартана у больных гипертонической болезнью.
-
Экспериментально обосновать возможность адаптивной индукции антиоксидантных энзимов с помощью новой системы индивидуализированных физических нагрузок и исследовать ее эффективность у больных гипертонической болезнью.
Научная новизна. Впервые установлено, что физиологические изменения артериальной гемодинамики при нормально протекающей беременности сопровождаются системным оксидативным стрессом, который носит стабильный характер вследствие адаптивного нарастания активности ключевых антиоксидантных энзимов - супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы.
Впервые показано, что у женщин с преэклампсией артериальная гипертензия сопровождается прогрессивным нарастанием оксидативного стресса, обусловленным отсутствием адаптивного повышения активности основных внутриклеточных антиоксидантных энзимов. При этом сдвиги в окси-дативном гомеостазе опережают изменения артериальной гемодинамики.
Установлено, что при гипертонической болени нарушения гемодинамики коррелируют с выраженностью оксидативного стресса, протекающего на фоне стабильно сни-
женной активности комплекса внутриклеточных антиоксидантних энзимов.
Впервые показано, что у больных с гипертонической болезнью угнетение генерации супероксида в сосудистой стенке вальсартаном (селективный блокатор ATI-рецепторов ангиотензина II) вызывает существенное улучшение артериальной гемодинамики, коррелирующее со снижением окси-дативного стресса, без влияния на активность основных внутриклеточных антиоксидантиых энзимов, и, таким образом, не устраняет возможность рецидива.
Впервые установлено, что у больных гипертонической болезнью клинически эффективная комплексная терапия базисными антигипертензивными препаратами (бета-адрено-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ан-гиотензин-конвертирующего энзима и др.) вызывает снижение оксидативного стресса без значимых изменений активности внутриклеточных антиоксидантных энзимов и, таким образом, указывает на существенную роль недостаточности адаптивных возможностей ферментной антиоксидантной системы в патогенезе этого хронического заболевания.
Для направленного повышения активности внутриклеточных антиоксидантных энзимов разработана новая индивидуализированная система тренировочного процесса с применением физических нагрузок на уровне 90-95% от порога анаэробного обмена и методики выявления фазы сверхвосстановления.
Показано, что применение разработанного тренировочного процесса у больных гипертонической болезнью I стадии вызывает стойкое снижение артериального давления, коррелирующее с повышением активности основных внутриклеточных антиоксидантных энзимов.
Установлена важная роль адаптивных возможностей внутриклеточной антиоксидантной системы в регуляции артериальной гемодинамики, механизме развития артериальной гипертензии, что указывает на перспективность профи-
лактики и лечения последней с помощью методов своевременного выявления и коррекции недостаточности адаптивного потенциала антиоксидантной системы организма.
Научно-практическое значение работы. Полученные результаты расширяют существующие представления о закономерностях адаптивной регуляции артериальной гемодинамики. Результаты исследований позволили выявить роль нарушений оксидативного гомеостаза в генезе артериальной гипертензии при преэклампсии и гипертонической болезни, а также установить предсказательную значимость показателей состояния оксидативного гомеостаза на доклинической стадии этих заболеваний и их информативность при мониторинге терапии. Разработана эффективная система тренировочного процесса с применением физических нагрузок мощностью 90-95% от порога анаэробного обмена, вызывающая адаптивную индукцию антиоксидантных энзимов и снижение артериального давления у больных гипертонической болезнью I стадии. Полученные данные обосновывают новое направление в профилактике и лечении артериальной гипертензии с помощью методов коррекции адаптивных возможностей антиоксидантных энзимов.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Характер изменений артериальной гемодинамики при
беременности зависит от изменений активности основных
внутриклеточных антиоксидантных энзимов и выраженности
оксидативного стресса, сопровождающего беременность. Не
достаточное возрастание активности антиоксидантных энзи
мов играет существенную роль в механизме развития инду
цированной беременностью артериальной гипертензии и мо
жет выявляться в ранние сроки беременности до клиническо
го проявления этой патологии.
2. Нарушения артериальной гемодинамики у больных
гипертонической болезнью зависят от выраженности оксида
тивного стресса, развитие которого связано со сниженными
адаптивными возможностями внутриклеточных антиоксидантних энзимов.
-
Для направленного повышения активности внутриклеточных антиоксидантных энзимов эффективна разработанная индивидуализированная система тренировочного процесса с применением регулярных физических нагрузок мощностью на уровне 90-95% от порога анаэробного обмена, проводимых в период сверхвосстановления.
-
Повышение активности основных внутриклеточных антиоксидантных энзимов у больных гипертонической болезнью I стадии в результате применения разработанной системы тренировочного процесса способствует уменьшению выраженности оксидативного стресса и снижению артериального давления.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры биохимии и клинической лабораторной диагностики и патофизиологии АГМУ (Барнаул, 1996,1998), заседании Алтайского краевого общества врачей-лаборантов (Барнаул, 1995,1998), конференции "Фундаментальные науки и прогресс человечества" (Москва, 1998), XVII Научном конгрессе международного общества по гипертензии (Амстердам, 1998), П конгрессе "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении" (Москва, 1998), V Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998), Всероссийской научно-практической конференции "Эколо-гозависимые состояния" (Чита, 1998), конференции "Современные технологии и направления фармакотерапии, диагностики артериальной гипертонии и цереброваскуляр-ной недостаточности (Барнаул, 1999), V Международном конгрессе "Иммунореабилитация и реабилитация в медицине" (Тенериф, 1999), научно-практическом симпозиуме "Клиническая лаборатория на пороге XXI века: синтез традиций и новаций" (Москва, 1999), Всероссийской научно-практической конференции "Перинатальная анестезиология
и интенсивная терапия матери, плода и новорожденного" (Екатеринбург, 1999), Всероссийской научно-практической конференции "Лабораторное дело: организация и методы исследований" (Пенза, 1999), объединенном III конгрессе Европейской ассоциации по клинической фармакологии и IV Иерусалимской конференции по фармацевтическим наукам и клинической фармакологии (Иерусалим, 1999), VI Международном конгрессе "Иммунореабилитация и реабилитация в медицине" (Иерусалим, 2000).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 научных работ, из которых 14 - в центральной печати.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 226 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием объектов и методов исследования, четырех глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов и выводов. Диссертация иллюстрирована 49 таблицами и 17 рисунками. Список использованной литературы включает 87 источников на русском языке и 417 - на иностранных языках.
