Введение к работе
Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания справедливо называют эпидемией 20 века, которая, к сожалению, продолжается и в 21 веке. В течение многих десятилетий они являются ведущей причиной смертности населения в индустриально развитых странах, в том числе и в России [Оганов Р.Г., 2003].
В Государственном докладе о состоянии здоровья Российской Федерации в 2004 (доклад опубликован в 2006г) содержатся данные о том, что показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в России в 2-4 раза выше, чем в западноевропейских странах и пока наблюдается тенденция к росту смертности. За 2004 год население России уменьшилось на 0,7 млн. человек, из них от сердечно-сосудистых заболеваний умерло 47,6% .
К группе сердечно-сосудистых заболеваний относят ишемическую болезнь сердца (ИБС), инсульт, поражения периферических артерий и ряд других заболеваний. В структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний около 85-90% приходится на долю инсульта и ИБС [Оганов Р.Г., 2003]. Ведущая роль в патогенезе этих заболеваний принадлежит атеросклерозу.
Изучение механизмов патогенеза атеросклероза по-прежнему остаётся актуальной проблемой современной медицинской науки.
Многочисленные экспериментальные, клинические и эпидемиологические данные убедительно свидетельствуют о ключевой роли дислипопротеинемий (ДЛП) в патогенезе атеросклероза и его клинических проявлений [Климов А.Н., 1980, Мамедов М.Н., 2006, Pejic R.N., Lee D.T., 2006].
Несмотря на то, что причина возникновения некоторых ДЛП хорошо изучена, тем не менее механизмы возникновения большинства ДЛП, в частности гипертриглицеридемий, а именно – несемейных форм комбинированной дислипопротеинемии (к-ДЛП) и изолированной гипертриглицеридемии (и-ГТГ), до настоящего времени не выяснены.
Предполагается, что одной из главных причин развития вышеперечисленных гипертриглицеридемий является нарушение в системе образования и транспорта неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в плазме крови.
Важную роль в регуляции метаболизма жирных кислот играют липопротеинлипаза (ЛПЛ) и гормон-чувствительная липаза (ГЧЛ), увеличение активности которых приводит к повышению концентрации жирных кислот в плазме крови. Однако механизм связи между активностью липопротеидлипазы и уровнем триглицеридов вплоть до настоящего времени недостаточно изучен.
Более двадцати лет назад в плазме крови был обнаружен белок, увеличивающий поступление жирных кислот в жировые и мышечные клетки за счет стимуляции внутриклеточного синтеза триглицеридов [Teng B. et al., 1983, Cianflone K. et al., 1989]. Данный белок получил название – стимулирующий ацилирование белок (САБ). Несмотря на то, что белок был открыт более двадцати лет назад, его функции до настоящего времени недостаточно изучены. Предполагается, что от концентрации этого белка зависит содержание в крови жирных кислот. Однако данные литературы относительно роли САБ организме весьма противоречивы.
Кроме того, известно, что важную роль в регуляции образования и транспорта НЭЖК играет инсулин [Ong J.M. et al., 1988] При инсулинорезистентности происходит увеличение концентрации НЭЖК в плазме крови, что в свою очередь приводит к развитию гипертриглицеридемии [Lewis G.F. et al., 1995].
Исходя из вышеизложенного, к настоящему времени известны несколько возможных причин возникновения недостаточно изученных вариантов гипертриглицеридемий. Вместе с тем, нужно отметить отсутствие объективного способа оценки работы всей системы образования и транспорта НЭЖК в плазме крови в целом. Это позволило бы определить роль не только ЛПЛ, но и проанализировать суммарный эффект всех факторов, участвующих в регуляции синтеза триглицеридов и их элиминации из плазмы крови.
Таким образом, изучение взаимосвязи вышеперечисленных факторов, влияющих на показатели липидного обмена, и поиск механизмов возникновения вышеперечисленных форм гипертриглицеридемий представляется весьма важным и актуальным.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования являлось изучение роли нарушения обмена жирных кислот в возникновении и-ГТГ и к-ДЛП и выяснение механизмов их развития. В связи с этим перед нами стояли следующие практические задачи:
-
Провести сравнительную оценку нарушения системы липолиза у больных с и-ГТГ и к-ДЛП.
-
Изучить взаимосвязь активности липопротеинлипазы с уровнем жирных кислот в плазме крови у обследованных пациентов. Разработать способ оценки эффективности действия липолитической системы в целом.
-
Провести сравнительную оценку связи САБ с уровнем триглицеридов (ТГ) у пациентов с и-ГТГ и к-ДЛП натощак и при жировой нагрузке. Изучить влияние этого белка на внутриклеточный синтез триглицеридов в мышиных и человеческих фибробластах.
-
Оценить взаимосвязь всех факторов, участвующих в регуляции синтеза триглицеридов и их элиминации из плазмы крови у пациентов с изучаемыми формами ДЛП.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Активность липопротеинлипазы не отражает в полной мере эффективность липолитического действия фермента в плазме крови у пациентов с изучаемыми формами гипертриглицеридемий. Для оценки эффективности липолиза необходимо использовать коэффициент, показывающий количественное взаимоотношение между активностью ЛПЛ и гидролизованными ТГ (величина отношения количества гидролизованных частиц ТГ под действием фермента к активности липопротеинлипазы).
-
Важную роль в развитии гипертриглицеридемий у больных с и-ГТГ и к-ДЛП играет нарушение липолиза ТГ в плазме. Причем у лиц с и-ГТГ ведущее значение имеет дефицит ЛПЛ – несмотря на высокую эффективность функционирования фермента, его дефицит не позволяет обеспечивать адекватный гидролиз ТГ. У пациентов с к-ДЛП активность ЛПЛ остается в пределах нормы, однако, эффективность липолиза у этих пациентов ниже, чем при и-ГТГ, по-видимому, вследствие обогащения липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) холестерином.
-
Концентрация САБ не связана с концентрацией ТГ в плазме крови у пациентов с изучаемыми формами гипертриглицеридемий. Данный белок является слабым активатором синтеза триглицеридов в мышиных и человеческих фибробластах.
-
Отношение концентрации неэстерифицированных жирных кислот к уровню триглицеридов снижено у больных с гипертриглицеридемиями по сравнению с лицами с нормолипидемией, что указывает на нарушение баланса процессов липолиза триглицеридов и эстерификации жирных кислот у больных с и-ГТГ и к-ДЛП.
-
Повышение уровня ТГ в крови у больных с изучаемыми формами ДЛП отражает развитие метаболического синдрома и связано с увеличением массы тела, инсулиновой резистентностью, увеличением концентрации в крови НЭЖК.
Научная новизна работы. Впервые показано, что в основе развития гипертриглицеридемии при некоторых формах изолированной гипертриглицеридемии и комбинированной дислипопротеинемии лежат сходные биохимические механизмы, которые связаны с развитием метаболического синдрома.
Впервые предложено использовать величину отношения количества гидролизованных триглицеридов к активности липопротеинлипазы в качестве показателя эффективности действия данного фермента. Впервые установлено, что важную роль в развитии гипертриглицеридемий у больных с и-ГТГ и к-ДЛП играет нарушение липолиза ТГ в плазме. Причем у лиц с и-ГТГ ведущее значение имеет дефицит ЛПЛ – несмотря на высокую эффективность функционирования фермента, его дефицит не позволяет обеспечивать адекватного гидролиза ТГ. У пациентов с к-ДЛП активность ЛПЛ в пределах нормы, однако эффективность липолиза у этих лиц ниже, чем при и-ГТГ, по-видимому, вследствие обогащения ЛОНП холестерином.
Предложен показатель нарушения баланса процессов липолиза – эстерификации: отношение уровня неэстерифицированных жирных кислот к концентрации триглицеридов (НЭЖК/ТГ). Этот показатель достоверно снижен у больных с изучаемыми формами гипертриглицеридемий по сравнению с нормолипидемией. В то же время отсутствует различие этого отношения между группами с и-ГТГ и к-ДЛП.
Показано, что концентрация САБ не влияет на степень повышения ТГ в плазме крови при жировой нагрузке. Однако в экспериментах на мышиных и человеческих фибробластах выявлено, что САБ вызывает слабую стимуляцию синтеза ТГ.
Теоретическое и практическое значение работы. Результаты настоящего исследования расширяют представления о механизмах развития некоторых форм дислипопротеинемий, таких как несемейные формы комбинированной дислипопротеинемии и изолированной гипертриглицеридемии. Установлено, что важную роль при этом играет комплекс обменных нарушений, связанных с метаболическим синдромом, что является важным для понимания роли каждого из этих показателей в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.
Практическое значение работы состоит в том, что в качестве оценки системы липолиза – эстерификации предложено использовать величину отношения уровня неэстерифицированных жирных кислот в крови к концентрации триглицеридов, что открывает перспективу для применения данного показателя в клинике. Для использования в клинической практике также предложен показатель эффективности липопротеинлипазы – это отношение гидролизованных триглицеридов к активности данного фермента. Полученные результаты могут быть использованы для диагностики нарушений липидного обмена и определения способов коррекции этих нарушений.
Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК.
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008), на международном конгрессе – 6 th Metabolic Syndrome, type II Diabetes and Atherosclerosis Congress (Берлин, Германия, 2009), на международном симпозиуме по атеросклерозу – 2009 International Symposium on Atherosclerosis (Бостон, США, 2009). Результаты диссертации также были опубликованы в материалах научно-практической конференции с международным участием «Современные достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2004).
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследований, обсуждение результатов, заключение, выводы, список цитируемой литературы. Работа изложена на 106 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 рисунками и 9 таблицами. Библиографический список использованной литературы содержит 238 источников.
Личный вклад. Соискателем самостоятельно проведено большинство экспериментов, включая работу на клиническом материале. Соискателем также самостоятельно проведена статистическая обработка результатов исследований, включая дисперсионный, корреляционный, регрессионный анализ. Соискатель самостоятельно проводил анализ данных литературы и сопоставление их с результатами собственных исследований.
