Введение к работе
Актуальность исследования. Кардиалыш патология занимает одно ш первых мест среди причті высокой смертности в России и друшх развитых странах, что является важнейшей проблемой здоровья общества (Доклады экспертов ВОЗ, 1997; Mesle France, 1991, Kindkade WAV., Топу B.B., 1992). Несмотря на значительные достижения в области диашостнки и лечения заболеваний сердца, в последние годы стала угрожающей тенденция распространение коронарного атеросклероза и ИБС" в молодом возрасте. Раннее возникновение ИБС во многом определяется наследственными факторами. Эксперты США (1994) и Европы (1994) рассматривают преждевременную ИБС у блнжаГшвгх родственников больного как важнейший коронарный фактор риска. Наличие этого немоднфтртруемого фактора - основание для активного выявления и устранения друшх модифицируемых факторов риска (Доборджгинидзе Л.М. и др., 1996). Наследственная предрасположенность имеет существапtoe значегаїе в <|>орммроваШ!Н нарушений лштишюго обмена (Rosseneu М., et al., 1994; Majunider P.P. et al. 1996; Nuotio I.O, et al., 1996; Eaton C.B. et a!., 1996; Weber M., ft al., 1997). До сих пор пшер- и днслнпопротєидемия сЧі.гаьгся главными факторами риска заболевают, обусловленных атеросклерозом. Вместе с тем, это - патогенетическая основа if первіптьгіі субстрат заболевашія, несопоставимый но значимости с другими факторами риска (Кухтевич И.Н., 1998). Глу-бшгу нарушения шшидиого обмена определяют ФЛ и входящие в н\ состав ЖК, как основные компоненты клеточных мембран. Исследованиями 80-х годов доказана важная роль нарушешін состава ФЛ и ЖК в развитии ИБС. Накоплен обием данных, указывающий о ггреиьгушестве в анализе ФЛ и ЖК эртрощггов перед плазмой или сывороткой крови. В сравнении с плазмой (сывороткой), лі тили эртрощггов значительно меньше подвержены влиянию различных быстро меняющихся факторов (Muskicl F.D., Muskiet F.A.J., 1984; Parsons H.G. et al., 1986; Dougherty R.M. et al, 1987). Основные ЖК эритроцитов отражают их состав в ФЛ других клеток и тканей, что дает основание к их исследованию для оценки состояния метаболических процессов в оргаїшзме (Innis S.M., 1991, 1992; HotTman D.R. et ai, 1993; van Houwelingen A.C. et al, 1995; Nettleton J.A., 1995). Развитие техники хроматографического анализа, широкое внедрение в 80-х годах капиллярной ГЖХ, способствуют получению принцишально новой информации в области изучения шшидиого обмена. Это
* Используемые сокращеии»: Апо - алолкполротеин; А'ГГ - агерогенностъ; ГХХ - газожид-косгнаа хроматографія; ДГК - докозагексаеііоваі кислота; ДПК - докозапентаенова» кислота; ЖК - жирные кислоты; ИБС пшемнческая болезш. сердца; ИКП - шіфарктокднаї *»р-диоваюпапи; НИ - индекс пенасыщенност; КП - кардиалымм патология; ЛП - лнііь.іро-генди; ЛІ ПЛІ - лииопротеиды высокой ллоіиосга; ЛГОШ - липогрогсиды іііізкой іілоліо-сти; ЛІ 10ИП - лииопротеиды очень илзкой плотности; ПНЖК - полянепасыщенние жирные кислоты; ПЭГ - полнэгялеигликоль; CM - сфиигопхслин; ТСХ - тонкослойна» хроматографа*, ФИ - фосфатидіїлшюзитол; ФЛ - фосфолнпиды; ФС - фосфагидшіссркк. ФХ - фзефа-гидидаоліш; ФЭ ~ фосфатилидзгаколаюш; ХС - холестерин; ІДІК -циркулирующие иммунные комплексы; Э11К - зіікозапентаенова* кислот».
послужило толчком при виборе методического подхода к исследованию. В настоящее время использование показателен состава ФЛ и ЖКэрнтрошпш крови в клинической практике крайне редко. Отсутствует информация о роли наслед-ствешоепі в формировании изменений состава ФЛ и ЖК эритроцитов. Важными факторами, влияющими на развитие нарушений в обмене липндов при КГ1 являются половые и онтогенетические закономерности изменений их состава. Данная совокупность характеристик, взаимосвязь иеречнслешіьіх факторов с составом липндов зріпроідітов больных и их потомков реачыю могут быть изучены только в рамках семеГаюго исследования. Приоритетным иаправлени-
СМ СеМеЙНОГО НСС.ТеДОВаїїШ ЯВЛЯеТСЯ ИЗуЧеіВіе ПуТСЛ форМІфОВаїШЯ И СНТОГСНЄ-
тнческих закономерностей изменений состава ФЛ и ЖК э} "ггрощнову больных и членов их семей, характера наследования выявляемых нарушешій в последующие поколения. Актуальность дашюго направлешія исследований обусловлена возможностью использоваїпія полученной информации дія моделирования патологического процесса в семьях, разработки программ семейной профилактики КЛ.
Цель работы. Изучіггь состав ФЛ и ЖК лшшдоп эртггроцтгтов при развитии кардиалыюп патологии и закономерности наследования его изменений в последующих поколениях; установить питы нарушений липндаого обмена, сопровождающие формирование патолошческого процесса у чтецов семг.и.
Задачи исследлвтшя,
-
Разработать экспериментальную модель с шфаркто-подобными мор-фолопі1' ~скимл изменениями в сердце у крыс.
-
Изучить в эксперименте закономерности формирования состава ФЛ к ЖК липндов эритроцитов в различные периоды постнаталыюго онтогенеза (с 10 до 110 суток от рождения) у потомства шггактных крыс обоего иола и у потомства коые с ннфаркто-годобнымн нарушениями. -
-
Изучить состав ФЛ и ЖК личидов эритроцитов крови здоровых людей в различные возрасшые периоды (у детей, молодых и зрелых субъектов); установить закономерности изменений ФЛ и ЖК в зависимости от возраста и пола.
-
В экспериментальных и клинических исследованиях установить характер изменений состава ФЛ и ЖК липндов эритрощггов при кардиальной патологии; закономерности его наследования; особенности наследования no муж-ской и ж некой линиям.
-
Изучить атерогенштн потенциал сыворотки крови у людей с. кардиальной патологией н их потомков 1-го и 2-го поколений; установить степега. взаимосвязи состава ФЛ и ЖК лшпідов эритроцитов и факторов атерогенности сыворотки крови у чаенов семей.
-
Установить типы нарушений в показателях лигшдного бмена, сопровождающие формирование карднальнон патологии в ceND>e.
-
Определить методами шюговариацнонной статистики степень воздей-ствіш фсиотппических факторов на уровень наследуемых изменений состава ФЛ и ЖК эритроцитов в семьях с KTI.
Научная човита работы. В результате исследования получены новые знания о составе ФЛ и ЖК эритроцитов в различные периоды постнаталыюго
онтогенеза крыс и норме її при ралштин экспериментальной ипфаркшо-подобноп модели; впервые установлены особенное изменений в составе ФЛ и ЖК эритроцитов при развитии модели ЖП і! их наследование потомству крыс.
В результате исследования впервые определены обиціе нуги формирования состава лигшдои эритроцшов у членов семей с наследуемой КП. Изменения состава ФЛ и ЖК :>ри гроцнгов при ^"П скрепляются у потомков 1-го и 2-го поколений с высокой вероятностью наследования по .іншій родства отец - дети и отсутствием признаков наследования по линии мать - дочь. Впервые установлена взаимосвязь уровня изменений в составе ФЛ и ЖК лшшдов эритроцитов с факторами атерогенности сыворотки кроин у членов семей, усиливающаяся в последующих поколениях. Наследуемые изменения показателен лнппдного обмена у членов семей подразделены па три тіш, отличающиеся по уровню и характеру сочеганных нарушений в составе ФЛ, ЖК эритроцитов и факторов атерогешюстн сыворотки крови.
Положения, выносимые на защиту.
-
Изменения состава ФЛ эритроцитов крови ігри КП выражены повышенным уровнем СМ и пониженным ФЗ п ФС у мужчин; увеличенным содержанием ФЭ и сниженным ФХ у женщин. Закономерность изменений состава ЖК заключается и перераспределении уровней насьпнелшых, моиоеновых н по-лнеиовых ЖК: уменыиешш доли ненасыщенных, снижении уровня соотношений (оЗ/й)6; І8:4<оЗ/І8:ЗоіЗ; 20.4ю6/20:3«6; 22:6<оЗ/22:5«3; увеличении 20:4«6/ 22:6тЗ; [20:3шб+20:5«3]/ 22:63; нарушения наиболее достоверны у больных мужчин.
-
Изменения состава ФЛ и ЖК липидов эритроцитов больных КП транслируются на потомков 1-го и 2-го поколешш; трансляция изменений состава эрштхщитариых лпгаїдов наиболее выражена в уровне ФЭ и ФС, в содержании отдельных ЖК: 16:0 и 17:1, 20:5 и 22:6 шЗ, 18:2,20:3 и 20:4 «6, а также показателях их превращений: оіЗ/соб, 20:4и6/22:6«3, (20:3«>6+20:5й>ЗУ22:6о>3, 22:6о>3/ 22:50)3,20:4й6/2():3со6.
-
Степень взаимосвязи наследуемых изменений в составе ФЛ и ЖК зрі проїв пои с факторами атерогешгоста сыворотки крови усаливается в последующих поколениях.
-
Формирование КП сопровождается тремя тинами нарушений состава липидов, выделенными по уровню и сочетаиности изменений п показателях ФЛ, ЖІС эритрощггов и факторов атерогстшости сыворотки крови.
Практическая ценность работы. Результаты проведенного исследования нашли практическую реализацию в экспериментальной и клинической ме-дищше. Разработана экспериментальная модель с выраженными инфарнгоно-добными изменешіями в сердце у крыс, которая может быть использована для изучения )нобых биохимических процессов в клетках, клеточных структурах крови, органов и тканей при кардиальиой патологии. Изучен состав ФЛ и ЖК в линидах эритроцитов крови крыс п рачличные периоды постііатального онтогенеза. В клинических исследованиях установлен уровень ФЛ и ЖК лшшдов
эритроцитов кропи для здоровых лиц и больных КП в различных возрастных группах; разработай алгоритм развития карднальной патолопш, адаптирован-ньііі для каждого периода онтогенеза (детство, юность, зрелость). В семьях с КП установлены пути формирования изменений состава ФЛ и ЖК эритроцитов и разработаны на их основе критерии трех этиопатогенетнческих типов развития заболевания. Полученные результаты легли в основу способов диагностики, методик формирования групп риска, большинство из которых защищены патентами Российской Федерацшг Установлена доля приобретаемых в процессе жизнедеятельности факторов, влияющих на показатели лштидного обмена при развит. КП в семье. Доказано, что на степень реализации наследуемых изменений в составе лигшдов у членов семей наибольшее влшьвте оказьтают гипокинезия, характер питания, эмоцлон..льные стрессы, вредные привычки. Упраатяя перечисленными характеристиками образа жизіш можно значительно стоить их отрицательное воздействие на изменения в показателях лигшдов крови.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены более чем па 16 научных конференциях, в том числе всесоюзном симпозиуме по био-химни лигшдов (Алма-ата, 1987), III съезде кардиологов Литвы "Кардиолопи -90" (Каунас, 1990); 1-м Международном научном конгрессе "Традиционная медіанта и питание: теоретические и практические аспекты" (Москва, 1994); Российской коиференщіи "Проблемы атеросклероза" (Воронеж, 1994); VI-м симпозіуме по бнохгошн лигшдов (Санкт-Петербург, 1994); симпозиуме "Лшюпротеиды и атеросклероз", посвященном 110-летию со дій рождешш Аничкова (Санкт-Петербург, 1995); международном симпозиуме фонда медицинского обмена Японии и России, (Япония, Осака, 1995); международно.... конгрессе го курортолопш "Совремешше проблемы санаторно-курортного дела" (Москва, 1996); II национальном конгрессе по натуротерагош и рекреации (С.-Петербург, 1997); российски! гаучной конференции «Состояшіе здоровья населения Дальнего Востока. Новые, биомедицинские технолога! с использованием баоресурсов» (Владивосток, 1998), VI Всероссийском съезде кардиологов (Москва, 1999).
Публикации По теме диссертации опубликовано 22 статьи в научных журналах, а также нескольких сборшнеах; бо ге 30 тезисов доютадов. Получено 6 патешив Российской Федерацш.
Стпуктхт и объем. Диссертация состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов н списка цитируемой литературы. Работа изложена на 268 стра-шщах, иллюстрирована 21 рисунком и 75 таблицами. '
Автор выражает свою нскрешпою признательность заместителю директора по научной работе НИИ МКВЛ СО РАМН, к.б.н. Эндаковой Э.А. за все-сторошаою помощь и поддержку исследований. Автор благодарит за участие в работе д.б.н. Светашева В.й. и сотрудіпіков лабораторщі сравнительной биохимии Института биологии моря ДВО РАН, а также сотрудников лаборатории биомеднщшскйд исследований, коллег из других лабораторий и клиники 1ІИИ МКВЛ СО РАМН
