Введение к работе
Актуальность темы. Поиск низкомолекулярных модельных систем, способных осуществлять различные процессы синтетической органической химии с эффективностью, сравнимой с биохимической, является актуальной задачей. Большое число важных органических реакций являются редокс-процессами, сопровождающимися одно- или двухэлектронным переносом. В живой природе процессы этого типа протекают с исключительно высокими скоростями и избирательностью благодаря участию металлоферментов, в активных центрах которых атомы переходных металлов координированы донорными группами (обычно донорами являются атомы N,S,O). Моделирование активных центров металлоферментов и создание их синтетических аналогов - одно из быстро развивающихся направлений современной химии, находящееся на стыке биоорганической химии, координационной химии и биохимии. Ключевой задачей в таком моделировании в большинстве случаев является правильный подбор полидентатного лиганда, который определяет все важнейшие характеристики активного центра - тип координационного полиэдра, распределение электронной плотности, возможность координации молекулы-субстрата, окислительно-восстановительный потенциал (динамические характеристики координационного окружения). В последние десятилетия были развиты теоретические и экспериментальные представления об адсорбции серосодержащих соединений на золотой поверхности и получении на их основе самоорганизующихся монослоев (СОМ). Образующиеся при адсорбции организованные тонкие органические пленки потенциально могут обладать широким кругом полезных свойств, связанных с биологической активностью, фотохимической активностью, сверхпроводимостью, каталитической активностью и транспортом заряда. Большой интерес вызывают СОМ, получающиеся в результате адсорбции органических молекул, содержащих одновременно серосодержащий фрагмент и способную к координации с катионом переходного металла хелатирующую группировку. После "привязывания" к поверхности за счет серосодержащего фрагмента СОМ лигандов подобного типа при комплексообразовании с ионами металлов дают металлокомплексные поверхности, интересные для использования в катализе и для моделирования механизма действия природных металлоферментов, встроенных в биологические мембраны. Модифицирование наночастиц золота металлокомплексами придает им новые
3 files without this message by purchasing novaPDF printer ()
свойства - оптические, химические, электрохимические, каталитические; на их основе возможна разработка новых функциональных гибридных материалов и создание супрамолекулярных структур. Однако к моменту начала наших исследований (2000 г.) в научной литературе встречались лишь единичные примеры получения монослоев координационных соединений на поверхности золотого носителя. Медленный рост числа публикаций в данной области связан с недостатком синтетических подходов к новым аурофильным органическим лигандам, способным к одновременной адсорбции на поверхности и координации иона металла, а также с отсутствием методологического исследования образующихся металлокомплексных поверхностей. Перечисленный круг проблем и определяет актуальность настоящей диссертационной работы.
Цель работы: Разработка подходов к синтезу бифункциональных аурофильных органических лигандов и координационных соединений на их основе, моделирующих активные центры окислительно-восстановительных металлоферментов (Cu, Co, Ni). Направленное конструирование бифункциональных серосодержащих органических лигандов и их применение для получения самоорганизующихся монослоев на золотой поверхности. Для достижения поставленной цели решались следующие основные задачи:
Разработка методов синтеза и получение бифункциональных органических лигандов с хелатрующими донорными фрагментами различного состава и геометрии
Синтез и установление структуры модельных координационных соединений.
Синтез структурно подобных бифункциональных органических серосодержащих лигандов, состоящих из трех структурных фрагментов: серосодержащая группировка, линкер, донорный по отношению к иону металла фрагмент.
Адсорбция полученных лигандов на поверхности золота и исследование свойств образующихся монослоев.
Тестирование биологической активности полученных бифункциональных лигандов и координационных соединений на их основе.
4 files without this message by purchasing novaPDF printer ()
В результате выполнения работы создано новое научное направление - химия координационных соединений переходных металлов с органическими аурофильными лигандами – функциональными моделями активных центров металлоферментов. Научное направление реализовано на основе данных по синтезу более 250 органических соединений и более 60 координационных соединений, часть из которых была протестирована на биологическую активность.
Научная новизна. Впервые предложена новая методология исследования
металлокомплексных поверхностей, заключающаяся в систематическом изучении
дискретных и адсорбированных на поверхности золота структурно подобных
координационных соединений. На основании проведенных экспериментов
сформулированы структурные критерии для бифункционального органического
лиганда: молекула должна иметь в составе серосодержащий фрагмент, донорный по
отношению к иону металла фрагмент и группировку «линкер» обеспечивающую
связь двух первых фрагментов. Разработаны препаративные методики получения
бифункциональных органических лигандов различных структурных типов, в том
числе: систематизированы способы синтеза S-содержащих производных имидазола,
пиридина, дипиколиламина, пиридилбензимидазола, терпиридина; впервые
синтезирован широкий круг пиридилзамещенных производных 2-тиоксо-тетрагидро-
4Н-имидазол-4-онов; открыты две новые реакции получения
арилметилензамещенных 2-тиоксо-тетрагидро-4Н-имидазол-4-онов; впервые
получены аурофильные серосодержащие лиганды на основе диамино-бис-сульфидов,
иминотиолов и оптически активных аминокислот. Синтезированы различные типы
дискретных и полимерных координационных соединений Сu(II), Cu(I), Ni(II), Co(II),
Rh(III). Впервые установлено, что при взаимодействии лигандов ряда 2-алкилтио-5-
пиридилметилен-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-онов с хлоридом меди(II) протекает
необычная реакция восстановления Cu(II) до Cu(I) в процессе комплексообразования,
что открывает новые возможности синтеза смешанновалентных биядерных
комплексов. Открыто новое медь-катализируемое превращение в ряду
имидазолметиленсодержащих 2-тиогидантоинов. Впервые проведена модификация
поверхности золота синтезированными серосодержащими лигандами и
координационными соединениями на их основе и проведено сравнение строения
координационных соединений на поверхности и в растворе. Предложен новый
5 files without this message by purchasing novaPDF printer ()
подход для конструирования низкомолекулярных ингибиторов теломеразы, найден
новый класс ингибиторов теломеразы ряда смешанновалентных координационных
соединений меди с производными 2-тиоксо-тетрагидро-4Н-имидазол-4-онов.
Практическая значимость. Разработан общий подход к синтезу серосодержащих
бифункциональных лигандов на основе производных имидазола, пиридина,
дипиколиламина, пиридилбензимидазола, терпиридина, 2-тиоксо-тетрагидро-4Н-
имидазол-4-она, диамино-бис-сульфидов, иминотиолов, трифенилфосфина и
оптически активных аминокислот. Созданы новые материалы, содержащие
бифункциональные органические лиганды и координационные соединения на их
основе, перспективные с точки зрения дальнейшего использования в медицине,
сенсорике, молекулярной электронике и хроматографии. В частности, полученные
координационные соединения катализируют восстановление оксида азота (I) до азота,
электрокатализируют димеризацию алкил- и арилгалогенидов. Найдена уникальная
сепарационная система на основе модифицированных наночастиц золота, нанесенных
на поверхность неорганического носителя. Координационные соединения меди с
производными (5Z, 5’Z)-2,2’-(этан-1,2-диилдисульфанилдиил)бис(5-(2-
пиридилметилен)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она) являются эффективными и селективными ингибиторами фермента теломеразы и перспективны для дальнейших доклинических испытаний. Показано, что монослои, образованные 1,16-ди(4-(2,6-дигидроксикарбонил)пиридил)-1,16-диокса-8,9-дитиагексадеканом и бис[6-(2,2’;6’,2”-терпиридин-4’-ил-окси)гексил]дисульфидом могут быть использованы для иммобилизации гистидинсодержащих белков на поверхность золота, что было продемонстрировано на примере рекомбинантной люциферазы.
Результаты работы используются автором в лекционных спецкурсах для студентов Химического факультета МГУ, в чтении которых автор принимает участие. Апробация работы. Результаты исследования были представлены и докладывались в период с 2002 по 2012 гг на 22-и Всероссийских научных конференциях, 15-и международных научных конференциях, 3-х международных научных симпозиумах. Публикации. Основные результаты диссертации изложены в 44 печатных работах в реферируемых отечественных и зарубежных периодических изданиях, в том числе в 2-х обзорных, и 60 тезисах докладов на конференциях, совещаниях, чтениях и семинарах всероссийского и международного уровня.
6 files without this message by purchasing novaPDF printer ()
Личный вклад автора. В цикле исследований, составляющих диссертационную работу, автору принадлежит решающая роль в выборе направлений исследований, разработке экспериментальных подходов и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, личный вклад автора заключается в непосредственном участии во всех этапах исследования - от постановки задачи, проведения экспериментов до обсуждения и литературного оформления полученных результатов. Большая часть экспериментальных исследований получена сотрудниками лаборатории Биологически активных органических соединений н.с. Юдиным И.В., м.н.с. Рудаковской П.Г., Фроловым В.В., при непосредственном участии автора, а также аспирантами Ромашкиной Р.Б., Юдиной А.В. В ходе выполнения представленной работы под руководством автора были подготовлены и успешно защищены две диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук.
Рентгеноструктурный анализ выполнен к.х.н. Стариковой З.А., д.х.н. Лысенко К.А., к.х.н. Нелюбиной Ю.В. ЯМР исследования проводились к.х.н. Антипиным Р.Л., к.х.н. Борисенко А.А. Электрохимическое исследование полученных лигандов и комплексов проведено к.х.н. Моисеевой А.А. и к.х.н. Рахимовым Р.Д.; биологические испытания полученных координационных соединений проведено к.х.н. Зверевой М.Э. и к.х.н. Скворцовым Д.А. под руководством член-корр. РАН Донцовой О.А.; хроматографическое исследование полученных сорбентов выполнено к.х.н. Ананьевой И.А. и асп. Елфимовой Я.А. под руководством член-корр. РАН Шпигуна О.А.; исследование поведения модифицированных магнитных наночастиц проведено совместно с д.х.н. Клячко Н.Л. и д.х.н. Кабановым А.В.; измерение статистических изгибов микробалки с золотым напылением проведено к.х.н. Горелкиным П.А. под руководством д.ф.-м.н. Яминского И.В.
Автор выражает искреннюю признательность своим глубокоуважаемым учителям заслуженному деятелю науки профессору, д.х.н. Зыку Н.В. и профессору, д.х.н. Белоглазкиной Е.К. за постоянную помощь и поддержку данной работы. Работа выполнена при поддержки грантов РФФИ 12-04-00988-а, 12-03-33148, Министерства образования и науки РФ (ГК 11.G34.31.0004), гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых МК-1621.2012.3.
7 files without this message by purchasing novaPDF printer ()
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, главы, посвященной обзору литературы по тематике исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, экспериментальной части, списка цитируемой литературы. Диссертация изложена на 500 страницах, содержит 47 таблиц и 94 рисунка. Библиография насчитывает 365 наименований.
