Введение к работе
Актуальность проблемы В настоящее время известно значительное количество биологически активных производных индола, среди которых следует упомянуть триптофан, гетероауксин, различные триптамины и их производные, многочисленные индольные алкалоиды и индолсодержащие антибиотики. Большинство этих веществ синтезируют на основе 3-формилиндола и грамина, реже 3-метокси- и 3-гидроксиметилиндолов -производных индола, вступающих в реакции нуклеофилъного замещения с соединениями, образующими под действием оснований стабильные карбоанионы (производные малоновой кислоты, р-кетоэфиры, нитроалканы). З-Формил- и 3-гидроксиметилиндолы неустойчивы в кислой среде, и превращения, происходящие с ними в этих условиях, изучены недостаточно. З-Формилиндол легко образует соль дииндолилметилия, химические свойства которого не исследовались. З-Гидроксиметилиндол и его гомологи взаимодействуют между собой, образуя под действием кислот смеси веществ с поликонденсированными и олигомерными структурами, однако влияние структурных факторов на реакционную способность карбинолов и состав получаемых соединений исследованы мало. Изучение превращений 3-формил- и 3-гидроксиметилиндолов в кислой среде может открыть путь к ранее труднодоступным производным индола с ценными биологическими свойствами. С другой стороны, 3-гидроксиметилиндолы селективно взаимодействуют с L-аскорбиновой кислотой, образуя её 2-С-производные (аскорбигены), которые представляют особый интерес, поскольку они являются природными соединениями, биологическая роль которых в настоящее время изучается. Эти индольные производные могут в зависимости от условий отщеплять L-аскорбиновую кислоту или подвергаться другим трансформациям. Изучение свойств аскорбигенов, их аналогов и продуктов их трансформации может позволить получить вещества нового типа и существенно расширить представления о природе химических превращений в этом классе гетероциклических соединений. Установление таких закономерностей представляется весьма актуальным для целенаправленного поиска новых веществ с антиканцерогенными, противоопухолевыми и иммуномодулирующими свойствами.
Целью работы было систематическое изучение условий взаимодействия биологически важных соединений - 3-формилиндолов, индолил- , а также арилкарбинолов, генерирующих электрофильные карбокатионы (индолилметилий катион, скатильный и бензильный катионы), между собой или с L-аскорбиновой кислотой, исследование свойств
полученных соединений, а также разработка метвДОВ.ХНятазЗі< A%ftt>ШИРЧсодержащих
аналогов природных соединений. ] БИБЛИОТЕКА і
^j? і і
Научная новизна работы и практическая значимость. Исследованы условия
трансформации 3-формилиндолов в кислой среде и на их основе разработаны удобные
методы получения ранее труднодоступных соединений - производных индоло[2,3-Ь]- и
индоло[3,2-А] карбазолов, а также солей трииндолилметилий катионов, которые проявляют
свойства антибактериальных антибиотиков. Предложены методы синтеза ранее неизвестных
(индол-3-ил)метан- и (5-метоксииндол-3-ил)метансульфонамидов - сульфоаналогов
гетероауксина, основанные на «индолин-индольном» методе, а также 2-азидо-2-аллил-3-(1-
Вос-индол-3-ил)пропионовой кислоты - предшественника аналога триптофана. На основе
полифункциональных арил- и индолилкарбинолов и Z-аскорбиновой кислоты синтезирован
ряд 2-С-производных аскорбиновой кислоты и изучены их химические свойства. Разработан
удобный метод синтеза 1-алкоксииндолов в условиях межфазного катализа, позволяющий
получать N-метоксиаскорбиген (неоаскорбиген), идентичный природному, и его гомологи.
Изучены превращения 2-С-производных L-аскорбиновой кислоты в слабощелочной среде.
Впервые выделены и охарактеризованы индивидуальные продукты такой трансформации -
производные 1-дезокси-1-арил-1-сорбозы и 1-дезокси-1-арил-Ь-тагатозы. Открыт ранее
неизвестный путь трансформации аскорбигенов в кислой среде, в ходе которой образуются
2-гадрокси-4-гидроксиметил-3-(индол-3-ил)циклопент-2-енон и его производные.
Исследовано влияние структурных факторов на ход этих превращений, выделены промежуточные соединения и на их основе предложены механизмы образования производных циклопентенонов и индол содержащих кетоз как примеры «домино» реакций. Разработаны методы получения труднодоступных соединений - арилпроизводных кетоз (сорбоз и тагатоз), а также циклопентенонов, которые могут войти в арсенал современной органической химии. В опытах in vivo совместно с биологами показано, что аскорбиген, введенный перорально, превращается в крови в производные a-L-сорбозы и a-L-тагатозы, идентичные полученным синтетически, а также проявляет ранее неизвестную биологическую активность, повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным и токсическим агентам. В настоящее время аскорбиген подготовлен к использованию в медицинской практике как лекарственное средство, снижающее токсические побочные эффекты противоопухолевых препаратов (подавление иммунитета, кроветворения и др.).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Впервые детально исследованы условия превращений 3-формилиндола, уророзеина -[соли ди(иидол-3-ил)метшшя] и их аналогов в кислой среде. Получены ранее неизвестные производные индоло[2,3-Ь]карбазола и индоло[3,2-Ь]карбазола, а также соли три(индол-3-ил)метилия и ряд других соединений.
2. Разработаны методы синтеза ранее недоступного (индол-З-ил)метансульфонамида и его 5-
метоксипроизводного - сульфоаналогов гетероауксина, а также 2-азидо-2-аллил-3-(1-Вос-
индол-3-ил)пропионовой кислоты - предшественника аналога триптофана.
-
Впервые получены новые 2-С-производные 1-аскорбиновой кислоты и различных полифункциональных арил- и гетероарилкарбинолов Изучены их химические свойства. Впервые получены новые производные Z-дегидроаскорбиновой кислоты и 2-гидроксиметилиндола и установлено их строение.
-
Детально изучены превращения 2-С-производных L-аскорбиновой кислоты в слабощелочной среде. Впервые выделены продукты трансформации - индивидуальные 1-дезокси-1 -индол ил-а-Ь-сорбозы и 1-дезокси-1-индолил- a-L-тагатозы.
5. Исследована трансформация 2-С-производных L-аскорбиновой кислоты в кислой среде.
Открыта новая реакция трансформации аскорбигенов в кислоте, ведущая к 2-гидрокси-4-
гидроксиметил-3-(индол-3-ил)циклопент-2-енону и его производным. На примере
аскорбигена установлена динамика образования промежуточных и конечных продуктов этой
реакции, которые были выделены и идентифицированы. Предложена схема превращений
аскорбигена.
Апробация работы. Результаты работы докладывались на 15-том Международном конгрессе по гетероциклической химии, Тайпей, 1995 г.; 17-том Международном Конгрессе по гетероциклической химии, Вена, 1999 г.; 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста, Суздаль, 2000 г.; 3-ем Всероссийском симпозиуме по органической химии "Стратегия и тактика органического синтеза", Ярославль, 2001 г.; 20-том Европейском коллоквиуме по Гетероциклической Химии, Стокгольм, 2002 г.; 2-ой Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов», Москва, 2003 г.; Международном симпозиуме " Успехи в синтетической, комбинаторной и медицинской химии ", Москва, 2004 г.
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 231 страницах машинописного текста, содержит 71 схему 10 рисунков, 26 таблиц и состоит из введения, литературного обзора, изложения и обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы ( 235 наименований).
