Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16 стр.
1.1 определение понятий контролируемая седация и седоанальгезия 20 стр.
1.2 препараты, используемые для проведения контролируемой седации и седоанальгезии 21 стр.
а) бензодиазепины 23 стр.
б) пропофол 31 стр.
1.3 инфузия по целевой концентрации 36 стр.
1.4 методы контроля уровня седации 38 стр.
Глава 2. Общая характеристика больных и методы исследования 52 стр.
2.1 клиническая характеристика обследованных больных 52 стр.
2.2 применявшийся мониторинг и методы клинических исследований 62 стр.
Глава 3. Результаты собственных исследований 69 стр.
3.1 исследование основных показателей ЦиПГД, КТФк, КОС в условиях применения седации и седоанальгезии 70 стр.
3.2 исследование динамики содержания в крови АКТГ, кортизола и бета-эндорфина упациентов, находящихся на ИВЛ в условиях проведения им контролируемой седации и седоанальгезии 74 стр.
3.3 изучение оценки «комфортности» пребывания пострадавших в ОРиИТ 79 стр.
3.4 изучение эффективности и скорости восстановления самостоятельного дыхания в зависимости от выбранного метода защиты психо-эмоциональной сферы 81 стр.
3.5 клинические примеры 83 стр.
3.6 исследование фармако-экономических аспектов седации и седоанальгезии 87 стр. Заключение 92 стр.
Выводы 107 стр.
Практические рекомендации 109 стр.
Список используемой литературы 112 стр.
- препараты, используемые для проведения контролируемой седации и седоанальгезии
- методы контроля уровня седации
- применявшийся мониторинг и методы клинических исследований
- изучение оценки «комфортности» пребывания пострадавших в ОРиИТ
препараты, используемые для проведения контролируемой седации и седоанальгезии
Абсорбция. Бензодиазепины назначают внутрь, внутримышечно или внутривенно для седации, или индукции анестезии. Диазепам и хлоразепам хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, концентрация в плазме достигает пика через 1 час и 2 часа соответственно. Хотя назначение мидазолама внутрь еще не получило одобрения Управления по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами США, этот путь введения очень популярен для премедикации у детей. Внутримышечная инъекция диазепама болезненна, абсорбция препарата непредсказуема. Мидазолам и лоразепам, наоборот, хорошо абсорбируются после внутримышечного введения, концентрация в плазме достигает пика через 30 минут и 90 минут соответственно (McCollam,-J,-S, etal.,1999). Распределение.
Диазепам представляет собой исключительно жирорастворимый препарат, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Хотя при низком рН мидазолам водорастворим, при физиологическом рН имидазольное кольцо замкнуто, что свидетельствует о преимущественной жирорастворимости препарата. Умеренная жирорастворимость лоразепама обуславливает более медленное поглощение препарата головным мозгом и отсроченное начало действия. Для всех бензодиазепинов характерно быстрое перераспределение (период полусуществования в фазе начального распределения составляет 3-Ю минут), которое, аналогично барбитуратам, совпадает с длительностью сна. Все три бензодиазепина в значительной степени связываются белками (90-98%) (Зильбер А.П.,1994, McCollam,-J,-S, etal.,1999).
Биотрансформация. В печени бензодиазепины образуют водорастворимые конъюгаты с глюкуроновой кислотой. Метаболиты диазепама, образовавшиеся в ходе реакции 1 фазы, фармакологически активны. Медленная печеночная экстракция и большой объем распределения объясняют длительный период полусуществования диазепама в фазе элиминации (30 часов). Хотя отношение печеночной экстракции для лоразепама тоже невелико, но меньшая жирорастворимость ограничивает объем распределения, что укорачивает период полусуществования в фазе элиминации (15 часов). Тем не менее лоразепам часто действует очень долго вследствие чрезвычайно высокой аффинности к рецепторам. Напротив, объем распределения мидазолама аналогичен таковому диазепама, но его период полусуществования в фазе элиминации самый короткий в этой группе (2 часа), что обусловлено высоким отношением печеночной экстракции (Whitwam.-J.-G, etal.,1998).
Экскреция.
Конечные продукты метаболизма бензодиазепинов выделяются в основном с мочой. Энтерогепатическая циркуляция вызывает вторичный пик концентрации диазепама в плазме через 6-12 часов после введения (Sandimenge-Camps,-A, et al.,2000).
Влияние на организм.
Сердечно-сосудистая система. Даже в индукционных дозах бензодиазепины практически не влияют на кровообращение. Незначительно снижаются артериальное давление, сердечный выброс и ОПСС, в то время как ЧСС иногда возрастает. Мидазолам снижает АД и ОПСС в большей степени, чем диазепам[185].
Система дыхания. Бензодиазепины угнетают реакцию вентиляции на гиперкапнию. Если бензодиазепины применять внутрь или внутримышечно, а также не сочетать их с другими депрессантами, то значительного угнетения дыхания не возникает. После введения барбитуратов риск развития апноэ выше, тем не менее, даже небольшие дозы диазепама и мидазолама, введенные внутривенно, могут вызвать остановку дыхания. Крутой подъем кривой "доза-эффект", слегка отсроченное начало действия (по сравнению с тиопенталом или диазепамом) и высокая мощность обусловливают необходимость тщательного дробного введения мидазолама во избежание передозировки и развития апноэ (Зильбер А.П.,1998, Prause,-A, etal.,2000).
Центральная нервная система. Бензодиазепины снижают потребление кислорода головным мозгом, мозговой кровоток и внутричерепное давление, но в меньшей степени, чем барбитураты. Бензодиазепины очень эффективны в профилактике и лечении больших судорожных припадков. Седативные дозы препаратов при приеме внутрь часто вызывают антероградную амнезию -полезное свойство для премедикации. Бензодиазепины вызывают умеренную миорелаксацию, действуя на уровне спинного мозга (а не на уровне нервно-мышечного соединения). Низкие дозы устраняют тревожность, вызывают амнезию и седативный эффект, в то время как индукционные дозы --ступор и утрату сознания [185.186]. По сравнению с тиопенталом бензодиазепины вызывают менее глубокую утрату сознания и действуют дольше. Бензодиазепины не дают непосредственного анальгетического эффекта (Вальдман А.В. с соавт., 1993, Зильбер А.П., с соавт., 1994).
методы контроля уровня седации
Больным выполняли катетеризацию лёгочной артерии катетером Сван-Ганса, и все исследуемые параметры регистрировали в условиях исходного вентиляционного паттерна, установленного лечащим врачом.
Учитывая специфику поставленных задач, был использован гемодинамический монитор с подсчетом функции внешнего дыхания (AS3 Datex, Финляндия). Данный прибор позволил в реальном масштабе времени оценивать основные показатели дыхательной функции (спирограмму, механические свойства лёгких, концентрации кислорода, углекислоты во вдыхаемом и выдыхаемом воздухе, пульсоксиметрию), а также подобрать оптимальный режим ИВЛ. Принимая во внимание негативное влияние ИВЛ на центральную гемодинамику и важность выбора щадящего режима вентиляции, указанные возможности данного монитора считаем актуальными у пострадавших с тяжёлой сочетанной травмой.
Исследование газового состава, кислотно - основного состояния и кислородтранспортной функции крови проводили дискретно путем забора проб из артерии и легочной артерии четыре раза в сутки. Параллельно забору крови проводили измерение минутного выброса сердца методом термодилюции.
Определяли и рассчитывали следующие показатели по программам систем «НЕМО» и «GAS» (таблицы 9 и 10).
Исследование центральной и периферической гемодинамики, кислотно-основного состояния, кислородтранспортной функции крови проводили ежедневно дискретно не менее 4-х раз в сутки. В качестве маркеров - индикаторов стресса использовали определение концентрации в крови следующих биологически активных веществ: а уровень кортизола в плазме крови определяли иммунолюминометрическим методом (метод "равновесного диализа"); а уровень бета-эндорфина в плазме крови методом RIA. Заборы проб крови проводили до начала седации, через 24 часа после начала и после перевода пациента на самостоятельное дыхание. Всего проведено 120 исследований у 37 пациентов первой и второй групп.
Статистическую обработку результатов исследования проводили методом вариационной статистики. Для каждого показателя рассчитывали среднеарифметическую М. Среднее квадратичное отклонение определяли по формуле: п -1 Зная величину среднего квадратичного отклонения и число вариант в ряду (п), вычисляли стандартную ошибку m средней арифметической: m=-j-vn Для определения статистической значимости разницы между среднеарифметическими при сравнении показателей вычисляли значение параметра Стьюдента t по формуле: t= г 122 Jm, +nty Оценку различий средних величин производили по таблице Стьюдента. Различия считали достоверными при р 0,05 [57]. ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. Проблема выбора метода защиты психоэмоциональной сферы больного, длительное время находящегося в условиях ИВЛ, чрезвычайно актуальна. Дополнительный стресс, обусловленный невозможностью речевого контакта, боязнью отключения или поломки аппарата, без реальной возможности помочь самому себе, может привести к срыву и без того весьма напряженных механизмов поддержания гомеостаза у данной категории пациентов (Гологорский В.А., 1998). Очень неприятны такие процедуры, как туалет дыхательных путей, бронхоскопия, дренирование желудочно-кишечного тракта, а перевязки и другие манипуляции могут сопровождаться болью, наконец, сама ИВЛ - травмирующий фактор. Эта проблема становится еще более серьезной у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой, перенесших катастрофу или боевую травму (Кичин В.В., с соавт.,2000).
применявшийся мониторинг и методы клинических исследований
К концу первых суток проведения контролируемой седации или седоанальгезии отмечена лишь тенденция к увеличению обсуждаемых показателей. Постепенная нормализация концентрации в крови изучаемых биологически активных веществ отмечена в первой и второй группах к концу четвертых и вторых суток, соответственно. К концу вторых суток зарегистрирована и первая достоверная разница в концентрации кортизола и АКТГ между сравниваемыми группами (рис 7,8).
К четвертым суткам различия между сравниваемыми группами в величине концентрации АКТГ и кортизола нивелировались.
Уровень бета-эндорфина оставался повышенным на протяжении всего исследования в первой группе (рис 9). В группе седоанальгезии к исходу 2 суток он снизился до нормальных величин.
Учитывая то, что уровень АКТГ и кортизола отражает общую напряженность стресс-индуцироваанных процессов адаптации, а бета-эндорфина, в большей степени, процессы ноцицепции, мы пришли к выводу, что седоанальгезия значительно эффективнее подавляет изменения в эндокринной системе, чем контролируемая седация. Значительным, на наш взгляд, является то, что пациенты первой группы реагируют на боль, тогда как больные второй группы оказываются достаточно эффективно защищенными и от этого воздействия.
С целью проверки этого предположения производили целенаправленный опрос пациентов о «комфортности» пребывания в ОРиИТ. Вопросы задавали непосредственно перед переводом больных в профильное отделение. Обращаем особое внимание на тот факт, что опрос больных проводили в палате, когда не было оснований сомневаться в их адекватном восприятии действительности и отсутствовали причины для тенденциозной оценки происходившего.
Исследования показали, что ни один из пациентов не оценил качество своего пребывания в ОРиИТ на «отлично». Это и понятно: даже при самой идеальной седации и анальгезии невозможно полностью устранить состояние дискомфорта, связанное с проведением ИВЛ.
Оценку «хорошо» поставили 64% пациентов, которым проводили седоанальгезию и только 27% больных из группы контролируемой седации (р 0.05). Соответственно 11% и 30% пациентов 2-ой и 1-ой групп ощущали явный дискомфорт и боль во время проведения ивл. Таким образом, преимущество седоанальгезии было подтверждено как объективными (динамика маркеров -индикаторов стресса), так и субъективными (опрос больных) данными.
Возникает закономерный вопрос, влияет ли выбранный метод защиты на эффективность и скорость восстановления самостоятельного дыхания?
В нашем исследовании использование морфина в указанной дозе (гл. 2) не приводило к значительному удлинению периода пребывания пациентов на полностью контролируемой механической вентиляции легких (CMV). Время отлучения пациента от респиратора целиком и полностью определялось эффективностью лечения основного патологического процесса - острого паренхиматозного поражения легких.
Для поддержания выбранного уровня седации (BIS - 60 - 70 ед., уровень седации по шкале Рамсей 2-3 уровень) в первой группе потребовалось вводить пропофол со скоростью 2,5+0,4 мг/кг/час. Эта доза существенно не отличается от доз, предложенных большинством авторов (Goto ,-Т., et al., 1999; Kowalski,et al., Rayfield.-C, 1999). Несмотря на невыраженный кумулятивный эффект пропофола, к 3-м - 5-м суткам дозу препарата приходилось увеличивать, причем на 5-ые сутки она превышала начальные значения на 168% (р 0,01).
Средняя скорость введения пропофола при проведении седоанальгезии была существенно ниже (рис. 13). Причем, ни на третьи, ни на пятые сутки не требовалось значительного изменения дозы. По-видимому, кумулятивный эффект, хотя и слабо выраженный, имеет место при многодневном введении препарата. Значительно меньшая начальная доза, в случае выбора метода врачей к обсуждаемой категории больных. В любом случае, время перевода пациента на спонтанное дыхание в обеих сравниваемых группах не выходило за рамки обычных для данной категории больных (Prause.-A., et al., 2000; Sandiumenge-Camps,-A., etal., 2000).
Для поддержания выбранного уровня седации (BIS - 60 - 70 ед., уровень седации по шкале Рамсей 2-3 уровень) в первой группе потребовалось вводить пропофол со скоростью 2,5+0,4 мг/кг/час. Эта доза существенно не отличается от доз, предложенных большинством авторов (Goto ,-Т., et al., 1999; Kowalski,et al., Rayfield,-C., 1999). Несмотря на невыраженный кумулятивный эффект пропофола, к 3-м - 5-м суткам дозу препарата приходилось увеличивать, причем на 5-ые сутки она превышала начальные значения на 168% (р 0,01).
изучение оценки «комфортности» пребывания пострадавших в ОРиИТ
К концу вторых суток зарегистрирована и первая достоверная разница в концентрации кортизола и АКТГ между сравниваемыми группами. Так содержание кортизола в указанный срок во второй группе было на 25,5% ниже, чем в первой (рис. 8) , а АКТГ - на 57,7% (рис. 7)(р 0,05).
Как было сказано выше, на вторые сутки уровень АКТГ и кортизола во второй группе достиг нормальных значений, тогда как в первой оставался повышенным (рис. 7,8). К четвертым и пятым суткам соответственно различия между сравниваемыми группами в величине концентрации АКТГ и кортизола нивелировались.
Уровень бета - эндорфина в группе седации оставался повышенным на протяжении всего исследования. Во второй группе, к исходу вторых суток он не превышал норму нормальных величин (рис. 9).
Учитывая то, что уровень АКТГ и кортизола отражает общую напряженность стресс-индуцироваанных процессов адаптации, а бета - эндорфина в большей степени процессы ноцицепции, можно сделать вывод, что седоанальгезия более эффективно подавляет стресс -индуцированные изменения в эндокринной системе. Дальнейшие исследования показывают, что пациенты первой группы реагируют на боль, тогда как больные второй группы оказываются достаточно эффективно защищенными от этого воздействия. 3.3. Изучение оценки «комфортности» пребывания пострадавших в ОРиИТ.
С целью проверки предположения о возникновении боли при проведении ИВЛ, производили целенаправленный опрос пациентов о «комфортности» пребывания в ОРиИТ. Вопросы задавались непосредственно перед переводом больных в травматологическое отделение.
Обращаем особое внимание на тот факт, что опрос больных проводился в палате, когда не было оснований сомневаться в их адекватном восприятии действительности и отсутствовали причины для тенденциозной оценки происходившего.
Исследования показали, что ни один из пациентов не оценил качество своего пребывания в ОРиИТ на «отлично» (рис. 10). Это и понятно: даже при самой идеальной седации и анальгезии невозможно полностью устранить состояние дискомфорта, связанное с проведением ИВЛ.
Оценку «хорошо» поставили 64% пациентов, которым проводили седоанальгезию и только 27% больных из группы контролируемой седации (р 0.05). Соответственно 11% и 30% пациентов 2-ой и 1-ой групп ощущали явный дискомфорт и боль во время проведения ивл. Таким образом, преимущество седоанальгезии было подтверждено как объективными (динамика маркеров индикаторов стресса), так и субъективными (опрос больных) данными. Однако, возникает закономерный вопрос, влияет ли выбранный метод защиты на эффективность и скорость восстановления самостоятельного дыхания? Исследование эффективности и скорости восстановления самостоятельного дыхания в зависимости от выбранного метода защиты психоэмоциональной сферы больного.
На рис. 11 представлены сравнительные данные эффективности восстановления самостоятельного дыхания у пациентов после проведения контролируемой седации и седоанальгезии. седация седоаналгезия
Из представленного рисунка видно, что использование морфина в указанной дозе (гл. 2) не приводило к удлинению периода пребывания пациентов на полностью контролируемой механической вентиляции легких (CMV). Время начала процесса отлучения пациента от респиратора целиком и полностью определялось эффективностью лечения основного патологического процесса - острого паренхиматозного поражения легких. На 28.7% (р 0.05) удлинялся период, когда пострадавший нуждался в проведении вспомогательной вентиляции, однако данный феномен не имел клинического значения и связан с более настороженным отношением врачей к обсуждаемой категории больных. В любом случае, время отлучения от респиратора в обеих сравниваемых группах не выходило за рамки обычных для данной категории больных (Prause,-A, et al., 2000; Sandiumenge-Camps,-A, etal., 2000).
