Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современные рекомендации по диагностике, упреждению и интенсивной терапии приобретенных нарушений гемостаза (обзор литературы).
1.1. Эпидемиология и классификация приобретенных нарушений гемостаза
1.2. Приобретенные тромбоцитопении 19
1.3. Приобретенные нарушения функции тромбоцитов 29
1.4. Гемодилюционная коагулопатия 32
1.5. Передозировка прямых и непрямых антикоагулянтов 34
1.6. Печеночная коагулопатия 35
1.7. Уремическая коагулопатия 41
1.8. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром)
1.9. Сверхмедленные биоэлектрические процессы и их взаимосвязь с функциональным состоянием системы гемостаза
1.10. Прогнозирование развития нарушений гемостаза и связанных с ними осложнений
1.11. Артериовенозная разница параметров гемостаза как механизм регуляции системы гемостаза
1.12. Особенности нарушений гемостаза при сепсисе, массивной кровопотере, печеночной и дыхательной недостаточности
Глава II. Общая характеристика обследованных больных. Методы диагностики и лечения .
2.1. Общая характеристика обследованных больных 86
2.2. Стандарты клинико-лабораторной диагностики приобретенных коагулопатий
2.3. Методика исследования сверхмедленных биопотенциалов (СМБП) 90
2.4. Клинико - лабораторные и функциональные методы исследования 91
2.5. Методы исследования системы гемостаза
2.6. Принципы интенсивной терапии периоперационного периода в зависимости от уровня функционального состояния организма
2.7. Методы диагностики и лечения осложнений периоперационного периода
2.8. Анализ полученных результатов 111
Глава III. Частота и характер нарушений гемостаза, встречающихся во время и после расширенных оперативных вмешательств в абдоминальной хирургии
3.1. Частота дооперационных нарушений гемостаза 112
3.2. Частота интраоперационных нарушений гемостаза 114
3.3. Частота послеоперационных нарушений гемостаза
3.4. Динамика течения нарушений гемостаза 122
3.5. Зависимость степени расстройств гемостаза от тяжести состояния пациента на основе оценочных шкал
Глава IV. Взаимосвязь степени компенсации системы гемостаза с уровнем функционального состояния организма по данным регистрации сверхмедленных биопотенциалов
4.1. Интегральная оценка степени компенсации системы гемостаза 130
4.2. Взаимосвязь между состоянием системы гемостаза и 138
функциогальным состоянием организма по данным регистрации
сверхмедленных биопотенциалов
4.3. Влияние функционального состояния организма на характер 142
гемостазиологических нарушений
Глава V. Факторы, способствующие развитию нарушений гемостаза . 152
5.1. Факторы, способствующие развитию нарушений гемостаза 152
5.2. Особенности нарушений гемостаза при сепсисе 155
5.3. Особенности нарушений гемостаза при заболеваниях печени 163
5.4. Особенности нарушений гемостаза при массивной кровопотере 175
5.5. Особенности нарушений гемостаза при остром повреждении легких 183
5.6. Влияние нарушений гемостаза на формирование послеоперационных осложнений
Глава VI. Алгоритмы прогнозирования и дифференциальной диагностики коагулопатий на различных этапах лечения
6.1. Алгоритм прогнозирования риска развития коагулопатий 191
6.2. Объем гемостазиологического обследования в зависимости от прогнозируемого риска развития коагулопатий
6.3. Алгоритм дифференциальной диагностики приобретенных 195
коагулопатий
Глава VII. Дифференцированная интенсивная терапия коагулопатий . 205
7.1. Общие принципы интенсивной терапии нарушений гемостаза 205
7.2. Интенсивная терапия ДВС-синдрома а зависимости от стадии и варианта течения
7.3. Тромбопрофилактика у больных с признаками коагулопатий
Глава VIII. Эффективность применения алгоритмов прогнозирования, диагностики и упреждающей терапии нарушений гемостаза
Заключение 232
Выводы 245
Практические рекомендации 248
Литература
- Передозировка прямых и непрямых антикоагулянтов
- Стандарты клинико-лабораторной диагностики приобретенных коагулопатий
- Динамика течения нарушений гемостаза
- Интенсивная терапия ДВС-синдрома а зависимости от стадии и варианта течения
Введение к работе
Актуальность проблемы. Расширенные хирургические вмешательства, в том числе и абдоминальные, часто сопряжены с риском развития той или иной коагулопатии. Система гемостаза, отображающая тонко сбалансированный механизм регуляции функционального состояния организма в целом, неизбежно вовлекается в ответ на патологическое состояние, инициирующее развитие органной или, тем более, полиорганной недостаточности (Kitchens C.S., 2008). Частота расстройств гемостаза будет отличаться между клиниками, что зависит от контингента и патологии пациентов, поступающих в них, но знать их структуру необходимо, прежде всего, для грамотного подхода к диагностике и интерпретации выявляемых гемостазиологических нарушений.
Ключевой момент характеристики функционального состояния системы гемостаза – оценка ее степени компенсации, позволяющая ответить на вопрос – необходима ли в данном конкретном случае медикаментозная коррекции выявленных нарушений системы гемостаза? Весьма интересной в этом плане представляется оценка структурных свойств образующегося сгустка по данным тромбоэластограммы или электрокоагулограммы, отображающих результат взаимодействия всех плазматических факторов, ингибиторов, тромбоцитов и фибринолитических агентов цельной крови (Раби К., 1974; Kitchens C.S., 2008).
Обобщение накопленного к настоящему времени опыта использования метода регистрации сверхмедленных биопотенциалов доказывает связь последних с гомеостатическими и регуляторными механизмами функционального состояния, стрессорной устойчивости, приспособительных возможностей и резервов компенсации организма. Важно заметить, что изменения биопотенциалов определяются раньше клинических проявлений и, следовательно, имеется принципиальная возможность прогнозирования течения патологического процесса [Голубцов В.В., Заболотских И.Б., 2004; Заболотских И.Б., Зыбин К.Д., 2008]. Это обстоятельство имеет принципиальное значение, поскольку фактор времени играет одну из ключевых ролей и раннее начало терапии, безусловно, улучшает конечный результат.
Наряду с выявлением предрасположенности пациента к развитию нарушений гемостаза, необходимо знать факторы, непосредственно инициирующие формирование коагулопатии, что позволит разработать шкалу клинико-лабораторной вероятности развития коагулопатии.
Успех интенсивной терапии коагулопатии зависит от ее правильной клинико-лабораторной дифференциальной диагностики. В литературе, к сожалению, нет четкого алгоритма дифдиагностики нарушений системы гемостаза у пациента, поступающего в клинику.
В настоящее время в литературе отсутствуют четкие рекомендации относительно интенсивной терапии ДВС-синдрома. Большинство имеющихся исследований по данной проблеме относится к III-IV уровню доказательной медицины. Многими авторами, при этом, подчеркивается, что интенсивная терапия ДВС-синдрома должна быть дифференцированной и зависеть от стадии и варианта течения [Levi M. et al., 2009]. У пациентов с массивной кровопотерей расстройства со стороны различных систем и органов, в том числе со стороны системы гемостаза, как правило, неизбежны. Но в тоже время степень выраженности гемостазиологических нарушений варьирует у больных с равноценной кровопотерей. Чем это обусловлено?
Очерченные выше проблемы позволили сформулировать цель и задачи данной работы.
Цель работы: улучшить результаты интенсивной терапии больных с хирургической абдоминальной патологией путем оптимизации алгоритмов прогнозирования, диагностики и коррекции нарушений системы гемостаза.
Задачи исследования:
-
Изучить частоту основных коагулопатий, встречающихся во время и после расширенных оперативных вмешательств на органах брюшной полости, определить особенности нарушений гемостаза при различных критических состояниях.
-
Определить интегральные критерии степени компенсации системы гемостаза, позволяющие определить необходимость медикаментозной коррекции гемостазиологических нарушений.
-
Изучить взаимосвязь между функциональным состоянием организма по данным регистрации сверхмедленных биопотенциалов и характером расстройств системы гемостаза.
-
Изучить механизмы развития вариантов субкомпенсации и декомпенсации системы гемостаза.
-
Определить основные факторы, способствующие развитию нарушений гемостаза и разработать алгоритм прогнозирования риска развития коагулопатии периоперативного периода в абдоминальной хирургии.
-
Усовершенствовать алгоритм дифференциальной клинико-лабораторной диагностики приобретенных коагулопатий.
-
Оптимизировать протокол интенсивной терапии ДВС-синдрома и гемодилюционной коагулопатии.
-
Оценить эффективность применения разработанных алгоритмов прогнозирования, диагностики и упреждающей терапии нарушений гемостаза.
Новизна результатов исследования
В настоящей работе впервые:
-
Определена частота различных коагулопатий у больных с абдоминальной хирургической патологией на интраоперационном и послеоперационном этапах лечения. Наиболее часто выявляемые коагулопатии – ДВС-синдром, гемодилюционная коагулопатия и изолированная тромбоцитопения.
-
Выявлен интегральный критерий - плотность образующегося сгустка по данным электрокоагулограммы, позволяющий определить степень дисфункции системы гемостаза (компенсированная, субкомпенсированная или декомпенсированная) и необходимость медикаментозной коррекции выявленных нарушений гемостаза.
-
Доказано, что функциональное состояние организма по данным регистрации сверхмедленных биопотенциалов предопределяет характер расстройств системы гемостаза, развивающихся под влиянием инициирующих факторов.
-
Доказано, что патогенетической основой развития тромботического варианта субкомпенсации системы гемостаза является гиперметаболический энергодефицит, геморрагического варианта субкомпенсации системы гемостаза – гипоксический энергодефицит, а декомпенсации системы гемостаза – субстратно-ферментный энергодефицит.
-
Разработан алгоритм прогнозирования расстройств гемостаза, позволяющий определить объем гемостазиологического исследования на до-, интра- и послеоперационном этапах лечения.
-
Усовершенствован алгоритм дифференциальной клинико-лабораторной диагностики приобретенных коагулопатий.
-
Сформулирован основной принцип упреждающей гемостазиологической коррекции: она необходима только в том случае, когда изменены структурные параметры системы гемостаза (нарушена плотность образующегося сгустка).
-
Оптимизированы показания к назначению антикоагулянтов и ингибиторов протеаз у больных с синдромом ДВС. Антикоагулянты: при коагуляционном варианте лабораторной стадии ДВС-синдрома препарат выбора эноксапарин, при фибринолитическом варианте - далтепарин или надропарин, при клинической стадии ДВС-синдрома антикоагулянты противопоказаны. Ингибиторы протеаз показаны при фибринолитическом варианте лабораторной стадии и при клинической стадии ДВС-синдрома; при коагуляционном варианте лабораторной стадии ДВС-синдрома они противопоказаны.
-
Оптимизирован протокол интенсивной терапии гемодилюционной коагулопатии в зависимости от прогнозируемой по данным регистрации СМБП степени компенсации системы гемостаза. В случае прогнозирования геморрагического варианта субкомпенсации или декомпенсации системы гемостаза рекомендуется: уменьшение вклада в возмещении кровопотери кристаллоидов и коллоидов, увеличение вклада СЗП (до 50%); использование методики аппаратной реинфузии отмытых эритроцитов; выбор для инфузии кровозаменителя, обладающего минимальным влиянием на гемостаз (производные желатина - гелофузин).
-
Доказано, что предложенные алгоритмы прогнозирования, диагностики и интенсивной терапии нарушений гемостаза позволили снизить частоту развития коагулопатий (с 48,4% до 37,1% на интраоперационном этапе и с 45,2% до 31,1% в послеоперационном периоде), частоту осложнений в послеоперационном периоде (клиническая манифестация ДВС-синдрома – с 0,7% до 0%, тромботические осложнения – с 0,8% до 0,3%, формирование интраабдоминальных гематом – с 0,7% до 0,4%, формирование жидкостных скоплений – с 2,7% до 1,6%) и летальность (с 5,4% до 3,6%).
Теоретическая значимость исследования
Полученные факты:
доказывают взаимосвязь между функциональным состоянием организма, определяемым регистрацией сверхмедленных биопотенциалов, и степенью компенсации системы гемостаза;
позволяют определить патогенетические механизмы формирования коагулопатии в зависимости от наличия того или иного типа энергодефицита, детерминированного функциональным состоянием организма;
позволяют осуществлять качественно новый подход к прогнозированию, диагностике и упреждающей терапии расстройств системы гемостаза в абдоминальной хирургии.
Практическая значимость исследования
Практическое значение работы заключается в том, что разработаны, усовершенствованы и оптимизированы алгоритмы прогнозирования, дифференциальной диагностики и интенсивной терапии расстройств гемостаза в абдоминальной хирургии. Предложена патогенетически обоснованная схема интенсивной терапии ДВС-синдрома и гемодилюционной коагулопатии в зависимости от стадии и варианта течения процесса. Сформулирован основной принцип упреждающей гемостазиологической коррекции: она необходима только в том случае, когда изменены структурные параметры системы гемостаза (нарушена плотность образующегося сгустка).
Снижена частота коагулопатий на интра- и послеоперационном этапе лечения (с 48,4% до 37,1% и с 45,2% до 31,1%, соответственно). Снижена частота формирования в послеоперационном периоде органной (с 19,2% до 9,0%) и полиорганной недостаточности (с 8,7% до 6,3%), тем самым уменьшена потребность в инотропной поддержке, фильтрационно-сорбционных технологиях, продленной искусственной вентиляции легких. При этом, расход свежезамороженной плазмы уменьшился с 270±25 до 130±20 мл/пациент; потребность в трансфузии эритроцитарной массы снизилась с 180±17 до 110±10 мл/пациент. Снижена частота тромботических и геморрагических осложнений (с 0,8% до 0,3% и с 0,7% до 0%, соответственно), количество случаев возникновения жидкостных скоплений (с 2,7% до 1,6%), интраабдоминальных гематом (с 0,7% до 0,4%), уменьшена частота развития септического процесса (с 4,6% до 2,4%). В результате снижена летальность (с 5,4% до 3,6%).
Апробация работы
Работа апробирована в Кубанской государственной медицинской академии на совместном заседании кафедры анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии ФПК и ППС, кафедры хирургии педиатрического и стоматологического факультетов, кафедры общей хирургии, кафедры онкологии, кафедры хирургии №1, кафедры хирургии №2, кафедры хирургии №3.
Результаты исследования внедрены на кафедре анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета; в отделениях анестезиологии и интенсивной терапии Российского центра функциональной хирургической гастроэнтерологии, Краснодарской краевой клинической больницы № 1 им. проф. С.В.Очаповского, Детской краевой клинической больницы, МУЗ КМЛДО «Городская больница №2» г. Краснодара, МЛПУЗ «Городская больница №1 им. Н.А. Семашко» г. Ростов-на-Дону, МУЗ «Городская больница» г. Геленджика, МУЗ «ЦРБ» г. Белореченска, МУЗ «ЦРБ» г. Кореновска, МУЗ «Городская больница №4» г. Сочи:
способ прогнозирования риска развития коагулопатии при критических состояниях в абдоминальной хирургии;
способ дифференциальной клинико-лабораторной диагностики приобретенных коагулопатий;
способ оптимизации протокола интенсивной терапии синдрома ДВС, гемодилюционной коагулопатии в зависимости от их варианта течения и стадии.
Материалы и основные положения диссертации доложены и осуждены на I-VI Всероссийских научно-методических конференциях «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологи и реаниматологии», съездах анестезиологов-реаниматологов Южного, Центрального, Северо-Западного федеральных округов, IX-XI съездах Федерации анестезиологов-реаниматологов России, I-III Всероссийских научно-методических семинарах «Клиническая трансфузиология с позиций доказательной медицины, VI международном симпозиуме «Острая дыхательная недостаточность», III-IV Всероссийских научных конференциях с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии», Всероссийском Конгрессе с международным участием, посвященном 100-летию академика РАМН В.А. Неговского, Всероссийском образовательном конгрессе «Современные достижения и будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации», XX Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, 18th International Congress on Fibrinolysis and Proteolysis.
По материалам диссертации опубликовано 50 научных работ (в том числе: 12 – в журналах, рекомендованных ВАК; 4 – в зарубежной печати - Journal of Thrombosis and Haemostasis), получено два патента на изобретения. Издана в соавторстве монография «Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза».
Структура и объем диссертации
Передозировка прямых и непрямых антикоагулянтов
Иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТЩ [Ballem P.J. et al., 1987; George J.N., Kojouri K., 2004; George J.N. et al., 1996; Karpatkin S., 1997; Najean Y., Lecompte Т., 1995]. В механизме развития - повышенное разрушение тромбоцитов клетками ретикуло-эндотелиальной и макрофагальной системами за счет выработки к ним антител класса имунноглобулинов G.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ТИТ) [Amiral J. et al., 1992; Greinacher A. et al., 1994; Kelton J.G. et al., 1988; Visentin G.P. et al., 1994;
20 Warkentin Т.Е., 2004; Warkentin Т.Е. et al., 1998; Warkentin Т.Е., Kelton J.G., 1999; Warkentin Т.Е. 1998]. Развивается при терапии гепарином у 1-5 % пациентов. Тип ГИТ I вызван прямым проагрегационным эффектом гепарина, тромбоцитопения, при этом, умеренная (количество тромбоцита 100 тыс/мкл). Тип ГИТ II развивается спустя 4-14 дней после введения гепарина и имеет иммунный патогенез - развитие аутоантител против комплекса фактора 4 тромбоцитов и гепарина. Антитела активируют тромбоциты, систему комплемента, вызывают повреждение эндотелиоцитов с экспозицией тканевого фактора и коллагена, тем самым способствуя развитию тромбозов. Тромбоцитопения при этом типе - существенная (часто 100 тыс/мкл).
HELLP-синдром. Встречается в последнем триместре беременности и является одной из ведущих причин материнской смертности. Независимо от течения беременности и послеродового периода, HELLP-синдром может привести к развитию тромбоэмболических осложнений [Wemstein L., 1982].
Лабораторные критерии HELLP-синдрома [Minakami Н., Sato L, 1999; Sibai В.М., 1990; Wemstein L., 1982]: аномалия мазка периферической крови — наличие микроангиопатической гемолитической анемии; общий билирубин более 1,2 мг/дл; лактатдегидрогеназа (ЛДГ) более 600 ед/л; аспартатаминотрансфераза более 70 ед/л; количество тромбоцитов ниже 100 тыс/мкл (наиболее ранний и специфический критерий HELLP-синдрома).
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТЛТ) [Deloughery T.G., 2004; Marcus A.J. et al., 1992; Moake J.L., 2004]. Механизм развития основан на высвобождении фактора Виллебранда из депо вследствие поражения эндотелия и тромбоцитов. Фактор Виллебранда связывается с тромбоцитами, активирует их, вызывает образование тромбоцитарных микросгустков и их отложение в микроциркуляторном русле с развитием ишемии и органной симптоматики. На участках микроциркуляторного русла, частично обтурированных микротромбами, повышается интенсивность механического воздействия на клетки крови, что приводит к внутрисосудистому гемолизу.
Для ТТП характерна пентада: поражение ЦНС, тромбоцитопения, микроангиопатия, поражение почек, лихорадка [Chang J.C. et al., 1996; George J.N., 2000; Marcus A.J. et al., 1992; Medina P.J. et al., 2001; Moake J.L., 2004]. Продромальный период нехарактерен. Рецидивы заболевания наблюдаются часто.
Гемолитико-уремический синдром (РУС). Характеризуется диффузной окклюзией артериол и капилляров, вызывающей ишемическую дисфункцию многих органов [Moake J.L., 1994]. Этиологическими факторами синдрома являются: инфекции (E.Coli, Shigella Gastroenteritis и др.); лекарства, чаще всего - хинин, митомицин и циклоспорины; аутоимунные заболевания; трансплантация костного мозга; онкологические заболевания; осложнения беременности и родов [Gasser С. et al., 1955; Kaplan B.S., Proesmans W., 1987; Karmali M.A. et al., 1985; Moake J.L., 1994; Schriber J.R., Herzig G.P., 1997; Warwicker P. et al., 1998; Wu D.C. et al., 1997].
Для ГУС характерна триада: острое поражение почек, тромбоцитопения, микроангиопатия, поражение центральной нервной системы бывает редко [Deloughery T.G., 2004; Moake J.L., 1994]. Лихорадка нехарактерна.
В таблице 1 представлены принципы диференциальной диагностики между HELLP-синдромом, тромботической тромбоцитопенической пурпурой и гемолитико-уремическим синдромом [Magann E.F., Martin J.N., 1999].
Гемодилюционная тромбоцитопения. Механизм развития заключается в неадекватном возмещении потерь тромбоцитов, а также в отрицательном влиянии на гемостаз плазмозамещающих коллоидов [Collins J.A., 1987; Counts R.B. et al., 1979; Harvey M.P. et al, 1995; Hiippala S., 1998; Leslie S.D., 1991; Miller R.D., 2005].
Стандарты клинико-лабораторной диагностики приобретенных коагулопатий
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови является одним из наиболее часто встречающихся нарушений системы гемостаза. Термин ДВС-синдром был предложен американским ученым D. McKay в 1950 г. Феномен развития геморрагии вследствие интенсивного внутрисосудистого тромбообразования стал активно изучаться многими учеными, которые давали ему различные названия: коагулопатия потребления (Н. Lasch), тромбогеморрагический синдром (М.С. Мачабели), синдром внутрисосудистого свертывания и фибринолиза (С. Owen и W. Bowie). Однако, термин, предложенный D. McKay, сохранился и продолжает оставаться самым популярным и признанным до настоящего времени.
ДВС-синдром - неспецифическое нарушение системы гемостаза, являющееся наиболее частым осложнением большинства патологических процессов, которое,, в свою очередь, становится важнейшим звеном механизма прогрессирования, резкого отягощения, а зачастую и неблагоприятного исхода болезни [Kitchens C.S., 2004]. Синдром характеризуется рассеянным внутрисосудистым свертыванием крови, образованием множества микросгустков фибрина и агрегатов клеток (тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов), которые оседают в капиллярах и вызывают блокаду микроциркуляции органов. ДВС-синдром многолик, имеет разнообразные гемостатические формы, степень тяжести и различные клинические признаки. Его нельзя рассматривать как самостоятельную проблему, ДВС-синдром всегда вторичен, наслаивается на основное заболевание и маскируется его клиническими проявлениями [McKay D.G., 1965].
ДВС-синдром является неспецифическим нарушением системы гемостаза, признаком ее декомпенсации на фоне выраженных проявлений основного патологического процесса, приведших к развитию полиорганной недостаточности, в том числе и со стороны системы гемостаза [Kitchens C.S., 2004]. Капиллярный тромбоз, являющийся основным проявлением ДВС-синдрома - главный патогенетический механизм развития полиорганной недостаточности (ПОН). ПОН - фактически единственная причина смерти у пациентов, имеющих ДВС-синдром. Следовательно, имеется четкая взаимосвязь между ДВС-синдромом и ПОН [Rangel-Frausto M.S. et al., 1995] (IIуровень доказательства). Практически все пациенты, поступающие в отделение интенсивной терапии, имеют клиническую ситуацию, сопряженную с риском развития ДВС-синдрома [Kitchens C.S., 2004]. Наиболее частые причины развития ДВС-синдрома [Баркаган З.С., 1988; Момот АЛ., 2006; Kitchens C.S., 2004]: -сепсис -шок различной этиологии -травматические повреждения тканей (в том числе хирургические операции) -злокачественное метастазирующее развитие -лейкозы -акушерская патология (отслойка плаценты, эмболия околоплодными водами, внутриутробная гибель плода, эклампсия) -внутрисосудистый гемолиз (гемолитические трансфузионные реакции, массивные гемотрансфузии) -кровопотеря и геморрагический шок -массивные ожоги -краш-синдром и некроз тканей -жировая эмболия -вирусемия -инфекционные заболевания (геморрагические лихорадки, малярия) -аутоиммунные заболевания и аллергические реакции -реакция тканевой несовместимости после трансплантации органов и тканей.
Патофизиология ДВС-синдрома мало зависит от этиологического фактора, вызвавшего его развитие. Центральная роль в инициировании ДВС принадлежит тканевому фактору и цитокинам, а клиника ДВС-синдрома обусловлена дисбалансом между активаторами и ингибиторами системы гемостаза.
Наиболее мощным и поэтому основным триггером запуска ДВС является тканевой фактор (ТФ). При физиологических состояниях ТФ не обнаруживается на поверхности сосудистого эндотелия [Ryan J. et al., 1992] и обнаруживается в очень низких концентрациях в циркулирующей крови [Key N.S. et al., 1998; Wilcox J.N. et al., 1989], однако, отмечено значительное повышение уровня ТФ у пациентов с ДВС [Gando S. et al., 1998]. ТФ представляет собой богатые фосфолипидами мембранные липопротеины клеток, наибольшее количество которых содержится в мозге и легких, несколько меньшее в почках, селезенке, плаценте и др. При воспалении эндотоксины, продуцируемые инфекционными возбудителями [Osterud В., Bjorklid Е., 2001], фактор некроза опухоли и цитокины [Poll Т. et al., 2001] индуцируют экспрессию ТФ мононуклеарными фагоцитами (моноциты и тканевые макрофаги) и сосудистым эндотелием [Mold C.F. et al., 1993]. Таким образом, периферические моноциты и подэндотелиальные структуры являются потенциальными источниками ТФ в результате индукции синтеза и нарушения проходимости или повреждения эндотелия [Osterud В., Bjorklid Е., 2001]. Уровень ТФ снижается с улучшением клинического течения ДВС-синдрома и продолжает увеличиваться или остается на высоком уровне при прогрессировании ДВС. Повреждение эндотелия приводит к изменению антитромботического потенциала сосудистой стенки на тромбогенный, активации синтеза ТФ, цитокинов, факторов, активирующих тромбоциты, факторов V и XI и тромбоксана [Weiss D.J., Rashid J., 1998] . В свою очередь, сосудистый эндотелий может быть активирован действием воспалительных цитокинов типа интерлейкинов 1, 6 и 8, фактора некроза опухоли [Cines U.B. etal., 1998].
Считается, что развитие ДВС-синдрома возникает в результате дисбаланса между коагуляцией и фибринолизом (рис. 1). Это становится понятным, если учесть, что тромбин, отображающий коагуляционную систему, и плазмин, отображающий фибринолитическую систему, являются ключевыми медиаторами ДВС-синдрома. Фактически, все клинические и лабораторные проявления ДВС-синдрома можно объяснить патологической циркуляцией в кровотоке тромбина и плазмина [Kitchens C.S., 2004]. Тромбин приводит к патологической внутрисосудистой циркуляции сгустков фибрина, особенно в зоне микроциркуляции, осаждению тромбоцитов в нефизиологических местах, а также к потреблению факторов коагуляции. Плазмин- разрушает фибриноген, фибрин и факторы коагуляции, производя ПДФ и D-димеры, характерные для ДВС-синдрома.
Динамика течения нарушений гемостаза
Заболевания печени. Заболевания печени характеризуются нарушением синтеза печенью факторов свертывания, тромбоцитопенией (главным образом за счет портальной гипертензии) и гиперфибринолизом (Amitrano L. et al., 2002). Причинами кровотечений обычно являются гастрит, язвенная болезнь или варикозное расширение вен пищевода при портальной гипертензии. Могут наблюдаться также петехии, пурпуры, кровоточивость из десен, меноррагии, гематомы и экхимозы (Amitrano L. et al., 2002). Гематомы образуются спонтанно или после минимальной травмы (Erlinger S., Bermamou P., 1991). В итоге, пациенты с заболеваниями печени имеют повышенный риск кровотечений во время инвазивных диагностических и терапевтических процедур. Так, например, пациенты с циррозом печени, подвергшиеся операции на органах брюшной полости имеют риск смертности в 60% (Aranha G.V., 1982). Кроме того, внутрибрюшное кровотечение - наиболее частое осложнение биопсии печени при циррозе: в 0,4-0,5% случаев процедура провоцирует кровотечение (Мс Gill D.B. et al., 1990), которое у 0,01-0,1% больных заканчивается летально (Piccinino F. et al., 1986). Нарушения системы гемостаза - одна из главных проблем у пациентов, подвергающихся трансплантации печени, эта процедура часто сопровождается массивными интраоперационными и послеоперационными кровотечениями (Ozier Y. et al., 2001).
Каждому больному с патологией печени следует определять ПТВ, АЧТВ; уровень.тромбоцитов и фибриногена, хотя однократное исследование может не выявить серьезных нарушений гемостаза. Часто помогает сравнение полученных результатов с предыдущими исследованиями. У большинства больных наблюдаются легкая тромбоцитопения и умеренное удлинение ПТВ и АЧТВ при нормальном уровне фибриногена. Риск кровотечения примерно соответствует степени удлинения ПТВ. Встречаются и более сложные дефекты, обусловленные как нарушением синтеза и элиминации, так и активным потреблением факторов свертывания. При выраженной печеночной недостаточности патология гемостаза бывает неотличима от ДВС-синдрома.
Кроме того, поскольку в печени синтезируются такие ингибиторы свертывания, как антитромбин III, протеин С и протеин S возможно повышение свертываемости крови и склонность к тромбообразованию. Таким образом, пациенты с заболеваниями печени имеют риск как геморрагических, так и тромботических осложнений, что требует тщательного контроля у них функционального состояния системы гемостаза.
Согласно руководящим принципам по ведению больных с острой печеночной недостаточность (Poison J., Lee W.M., 2005): - определение протромбинового времени — обязательный тест первичного лабораторного исследования; - заместительная терапия при тромбоцитопении и/или удлиненном протромбиновом времени показана только при наличии активного кровотечения или перед инвазивными манипуляциями (уровень доказательности III); - для профилактики желудочно-кишечного кровотечения должна проводиться профилактическая терапия Н-2 блокаторами, блокаторами протонной помпы (уровень доказательности I).
Дыхательная недостаточность. Среди многочисленных нереспираторных функций легких важное место занимает регуляция гемостазиологического баланса между малым и большим кругами кровообращения. Обнаруженная в легких в норме высокая плазминовая и низкая тромбопластиновая активность позволяет им выполнять роль мощного фактора, снижающего гемостатический потенциал крови, циркулирующей по малому кругу кровообращения (Гаврилов O.K., 1981; Симбирцев С.А., Беляков Н.А., 1986; Мороз В.В., Чурляев Ю.А., 2006). Кроме того, легкие выступают в роли своеобразного фильтра для активированных тромбоцитов, поступающих из венозного русла (Багдатьев В.Е. с соавт., 1990; Беляков Н.А. с соавт., 1982).
При остром повреждении легких, патогенез которого заключается в повреждении эндотелия сосудов и эпителиальных клеток легочной ткани (Голубев A.M. с соавт., 2005; Киров М.Ю. с соавт.,2004) происходит нарушение не только газообменных, но и метаболических функций легких. Легкие перестают регулировать гемостазиологический баланс между малым и большим кругами кровообращения (Багдатьев В.Е. с соавт., 1991; Гологорский В.А. с соавт., 1992; Заболотских И.Б., Синьков СВ., 2003; Федоренко А.А., 2007; Christie J.D. et al., 2007; Idell S., 2003; Knoebl P. N., 2007 Aug; Ware L.B. et al., 2005; Ware L.B. et al., 2006; Ware L.B. et al, 2007). Отмечены существенные различия в смешанной венозной и артериальной крови по АЧТВ, ПТВ, фибриногену, фибрин-мономеру и фибринолизу у больных в первой и второй стадиях РДСВ. По мере прогрессирования РДСВ венозно-артериальныё различия по этим показателям не определяются (Багдатьев В.Е. с соавт., 1991). Следовательно, у больных в первой и второй стадиях РДСВ легкие еще выполняют свою роль регулятора фибринолитического звена гемостаза, а затем теряют эту функцию.
Возможно, что развитие ДВС в крови "после легких" связано с тем, что легкие пропускают агрегаты тромбоцитов в артериальную кровь. Это и "запускает" каскад ДВС. Если учесть, что при этом кровь, проходя через легкие, не повышает свою фибринолитическую активность, то можно с определенной очевидностью предполагать развитие ДВС в артериальной крови, четкие признаки которого отмечены у больных в третьей и четвертой стадиях. Возможно, что развитие ДВС в артериальной крови в сочетании с артериальной гипоксемией является одним из факторов, обуславливающих нарушение функции органов с возникновением полиорганной
Интенсивная терапия ДВС-синдрома а зависимости от стадии и варианта течения
Почти у половины пациентов отмечалось укорочение АЧТВ, что свидетельствовало о состоянии гиперкоагуляции, у некоторых больных наблюдался также тромбоцитоз, снижение активности антитромбина III и умеренное повышение содержания РФМК. Фибринолитическая активность крови примерно у половины пациентов оставалась в пределах нормы, а у второй половины - была снижена.
У всех без исключения исследуемых пациентов имелись те или иные изменения гемостаза. Но при этом, у 62,1% больных структурные свойства образующегося сгустка соответствовали норме, что позволяет охарактеризовать имевшиеся у них нарушения как компенсированную дисфункцию системы гемостаза. У 37,9% больных с холестазом наблюдалось образование и длительное существование плотного сгустка, эти пациенты имели тромботический вариант субкомпенсированой дисфункции системы гемостаза. Формирование рыхлого сгустка не отмечалось ни у одного из пациентов. Декомпенсированная дисфункция системы гемостаза не была выявлена ни одного из больных.
Что касается центральной гемодинамики, то для большинства пациентов данной подгруппы была характерна нормодинамия в сочетании с нормо- или гипертонией. У некоторых больных наблюдался гипердинамический или гиподинамический тип кровообращения на фоне нормо- или гипертонии. Для большинства пациентов было характерно состояние дегидратации, о чем косвенно свидетельствовало повышение гематокрита. Выраженных нарушений кислотно-основного обмена у исследуемых больных выявлено не было.
Тромботические осложнения (ТЭЛА) произошли в послеоперационном периоде у двух пациентов исследуемой подгруппы. Геморрагических осложнений, обусловленных коагулопатией, при этом, отмечено не было. В обоих случаях ТЭЛА у больных имелся тромботический вариант субкомпенсированной дисфункции гемостаза. Таким образом, данный характер нарушений гемостаза предрасполагает к возникновению тромбоэмболических осложнений, однако, вовсе не обязательно, что они должны обязательно произойти. Основными факторами, предрасполагающими к возникновению тромботических осложнений, были гиподинамия кровообращения и дегидратация. Полученные данные полностью соответствуют положениям теории Вирхова, согласно которой-для. возникновения тромбоза необходимо сочетание соответствующих изменений со стороны системы гемостаза, снижения скорости кровотока и повышение вязкости крови.
Таким образом, у всех пациентов с явлениями холестаза, но без признаков паренхиматозного поражения печени имеются те или иные гемостазиологические изменения, выраженность и взаимодействие которых обеспечивают компенсированную или субкомпенсированную дисфункцию системы гемостаза. Последняя характеризуется тромботическим вариантом, указывая на то, что данные пациенты склонны, прежде всего, к тромбоэмболическим осложнениям.
Кому из пациентов с рассматриваемой патологией и в каких случаях необходима коррекция системы гемостаза? Однозначного ответа на этот вопрос в литературе нет. Представленный в работе подход к оценке состояния системы гемостаза в комбинации с анализом наличия факторов, предрасполагающих к возникновению тромбоэмболических осложнений, позволяет сформулировать следующие принципы.
1. При компенсированной дисфункции системы гемостаза коррекция не требуется, необходим гемостазиологический мониторинг, потому что развитие или прогрессирование гиподинамии кровообращения или дегидратации может привести к субкомпенсации системы гемостаза.
2. При изолированном удлинении ПТВ без такового со стороны АЧТВ не показана трансфузия СЗП. Имеющееся нарушение вызвано дефицитом витамин К зависимого VII фактора свертывания и трансфузия СЗЇ1 в этом случае на фоне признаков гиперкоагуляции может только усугубить ситуацию. Препаратом выбора является витамин К.
3. Наличие характерного для пациентов с рассматриваемой патологией тромботического варианта субкомпенсированной дисфункции системы гемостаза предрасполагает к возникновению тромбоэмболических осложнений, эту тенденцию усиливает наличие гиподинамии кровообращения и дегидратации. Пациентам с тромботическим вариантом субкомпенсированной- дисфункции гемостаза в случае выполнения хирургических вмешательств (независимо от их объема и травматичности - будь то лапаратомическая или лапароскопическая техника) необходимо назначение антикоагулянтов, а также, в случае необходимости, коррекция гемодинамики и водного обмена.
Больные с субкомпенсированной печеночной недостаточностью, вызванной длительно существующим холестазом. Частота и характер изменения гемостазиологических тестов, а также характер основных гомеостазиологических параметров у больных с субкомпенсированной печеночной недостаточностью, вызванной длительно существующим холестазом, представлены в таблице 48.
