Введение к работе
Актуальность темы исследования. Острое почечное повреждение (ОПП) относится к ведущим синдромам с отягощенным прогнозом в структуре заболеваемости реанимационных больных. Несмотря на значительный прогресс в понимании патогенеза почечного повреждения в последние годы, поиски фармакологических методов лечения в экспериментальных и клинических условиях (простагландин Е2, инсулиноподобный фактор роста-1, натрийуретический гормон и т.д.) не продемонстрировали значимых результатов в клинической практике. Единственным эффективным методом лечения этой категории больных остаётся заместительная почечная терапия (ЗПТ) [Jo S.K., 2007; Joannidis M., 2010].
В целом, потребность в ЗПТ в сердечно-сосудистой хирургии заметно возросла в последние годы. Это связано как с возросшим объемом и травматичностью операций, увеличением группы больных высокого риска (гериатрического возраста, с исходными ренальными дисфункциями и пр.), так и с развитием новых технологий ЗПТ [Thakar C.V., 2005; Mehta R. L., 2006; Karkouti K., 2009]. Однако выбор оптимального метода ЗПТ в лечении почечных дисфункций у больных реанимационного профиля остаётся предметом продолжающихся дискуссий и исследований.
Длительное время основными модальностями являлись интермиттирующая и постоянная (ПЗПТ). В последние годы в отделениях интенсивной терапии активно внедряются гибридные технологии заместительной почечной терапии, или SLEDD (sustained low-efficiency daily dialysis) – медленный низкопродуктивный ежедневный гемодиализ. SLEDD проводится на обычной диализной аппаратуре в виде ежедневных сеансов, но более длительных и в менее интенсивном режиме, чем традиционный интермиттирующий диализ (ИГД). К их достоинствам относятся невысокие экономические и организационные затраты, по сравнению с ПЗПТ, и меньший риск гемодинамических осложнений, по сравнению с ИГД [Kumar V.A., 2000; Marshall M.R., 2001; Ricci Z., 2009]. В целом, SLEDD применяется у больных со сниженной толерантностью к интермиттирующей терапии, особенно с нестабильной гемодинамикой и высоким риском гемодинамических осложнений.
В последние годы зарубежными и российскими авторами активно обсуждается вопрос о возможности применения SLEDD как альтернативы ПЗПТ [Tolwani A.J., 2007; Van Biesen W., 2008; Palevsky P.M., 2008]. Несмотря на то, что литературные данные свидетельствуют о преимуществах ПЗПТ при критических состояниях, нет убедительных доказательств, что ПЗПТ улучшает госпитальную выживаемость, по сравнению со SLEDD. Гетерогенность популяций и практических технологий, недостаток рандомизированных исследований (и практическая сложность таковых) затрудняют интерпретацию сравнительных результатов, накопленных в мировой медицине.
Между тем гибридные технологии ещё недостаточно изучены, а публикации, касающиеся гибридных методов, в том числе у больных кардиохирургического профиля, пока немногочисленны. Следствием этого является отсутствие единого подхода к вопросу об оптимальных показаниях и критериях выбора между SLEDD и ПЗПТ, в зависимости от тяжести состояния больного и спектра органных дисфункций [ ., 2004; Ricci Z., 2008; Hoste E.A, 2012]. Кроме того, до настоящего времени не унифицированы такие важнейшие операционные параметры SLEDD, как оптимальный поток диализирующей жидкости, продолжительность сеанса, безопасная скорость удаления жидкости. Используемые в исследованиях параметры варьируют в весьма широких пределах. Несомненно, также требуют уточнения границы гемодинамической толерантности.
Изучение вышеперечисленных нерешённых вопросов определило цель и задачи исследования.
Цель исследования: Оптимизировать параметры гибридных методов заместительной почечной терапии по эффективности и безопасности у больных с высоким риском гемодинамических осложнений.
Задачи исследования
Сравнить влияние гибридных методов (SLEDD) с безацетатным бикарбонатным и ацетатсодержащим бикарбонатным диализатом на течение и исходы острого почечного повреждения (коррекция водной перегрузки, азотемии, показателей кислотно-основного и электролитного состава крови, трансформация в терминальную хроническую болезнь почек, госпитальная летальность).
Оценить сравнительную динамику ацетатемии при SLEDD с безацетатным бикарбонатным и ацетатсодержащим бикарбонатным диализатом.
Сравнить влияние гибридных методов (SLEDD) с безацетатным бикарбонатным и ацетатсодержащим бикарбонатным диализатом на показатели гемодинамики
Определить безопасную скорость ультрафильтрации под контролем мониторинга объема циркулирующей крови
Разработать оптимальные операционные параметры гибридных методов (SLEDD) – буферный состав диализата, поток диализата, продолжительность сеанса.
Научная новизна
Впервые изучена динамика ацетат-иона в сыворотке крови у больных с ОПП во время SLEDD. Установлено, что при применении ацетатсодержащего бикарбонатного диализата, по контрасту с безацетатным бикарбонатным, отмечается рост концентрации ацетат-иона в крови до 12 раз выше нормы.
Впервые установлено неблагоприятное влияние повышенной ацетатемии при применении ацетатсодержащего бикарбонатного диализата на показатели гемодинамики у кардиохирургических больных c ОПП. Уточнены характер и частота гемодинамических осложнений.
Впервые у кардиохирургических больных с ОПП разработан оптимальный контроль изменений объема циркулирующей крови во время SLEDD для профилактики гемодинамических осложнений.
Разработаны оптимальные параметры SLEDD для кардиохирургических больных (состав и поток диализата, продолжительность сеанса, скорость ультрафильтрации).
Отличие полученных новых научных результатов от результатов,
полученных другими авторами
В отличие от существующих литературных сведений, на основе полученных результатов и комплексного методологического подхода разработаны принципиально новые положения по использованию гибридных методов заместительной почечной терапии, позволяющие минимизировать риск интрадиализных гемодинамических осложнений.
Нами впервые выявлено, что у больных с ОПП после сердечно-сосудистых операций, нуждающихся в ЗПТ, практически в половине случаев имеется снижение скорости метаболизма ацетата. Применение ацетатсодержащего бикарбонатного диализирующего раствора во время SLEDD может вызывать рост концентрации ацетата в крови до 12 раз от нормальных показателей и провоцировать развитие интрадиализной гемодинамической нестабильности. Ранее этот феномен был исследован только у больных с терминальной ХБП на программном гемодиализе [Amore A. 1997; Pizzarelli F. 2006; Coll E. 2009].
Впервые выявлено, что замена ацетата на раствор соляной кислоты в безацетатном бикарбонатном диализате «Кребсол» не влияет на адекватность коррекции азотемии, нарушений электролитного и кислотно-основного состава крови у больных с ОПП. Аналогичных сведений в доступной литературе не найдено, что позволяет отнести эти результаты к новым научным данным.
О возможности применения on-line мониторинга относительного ОЦК для контроля над скоростью УФ сообщалось и ранее [Locatelli F. 2001; Ronco C. 2001; Booth J. 2011]. Однако данные исследования касаются преимущественно больных на программном гемодиализе и носят поисковый характер. Нами впервые установлено, что снижение относительного ОЦК более 6% от исходного увеличивает риск гемодинамических осложнений у больных с ОПП после сердечно-сосудистых операций.
Практическая значимость полученных новых научных знаний
Полученные данные о влиянии ацетатемии и скорости ультрафильтрации при стандартном бикарбонатном диализе на гемодинамику и применение оптимизированных операционных параметров способствуют безопасному и эффективному проведению гибридных методов ЗПТ у кардиохирургических больных. Значительное снижение частоты гемодинамических осложнений позволяет широко использовать данную методику в лечении ОПП у больных реанимационного профиля.
Выявленные особенности исходного состояния пациентов и течения периоперационного периода (гериатрический возраст, спектр и тяжесть органных дисфункций, нарушения волемии и гидратации) дают возможность оценить факторы риска интрадиализных гемодинамических осложнений, определить критерии инициации и тактику заместительной почечной терапии.
Достоверность выводов и рекомендаций
Большое число клинических наблюдений, проведение подробного научного анализа данных с применением современных методов статистики и современного программного компьютерного обеспечения свидетельствуют о высокой достоверности результатов, выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе.
Краткая характеристика клинического материала (объекта исследования) и научных методов исследования
В основе диссертационной работы лежит материал обследования 80 пациентов после сердечно-сосудистых операций, в комплексной терапии которых применялся SLEDD.
В исследование включались больные с послеоперационным ОПП, нуждающиеся в ЗПТ, имеющие следующие факторы высокого риска гемодинамических осложнений: потребность в инотропной поддержке в малых/средних дозах; нестабильность артериального давления с тенденцией к гипотензии; нарушения сердечного ритма; нетолерантность к ИГД.
Критериями исключения были: терминальная хроническая болезнь почек (ХБП) с потребностью в регулярном гемодиализе; тяжёлая сердечная недостаточность (показания к ПЗПТ); церебральная кома с проявлениями отека мозга (показания к ПЗПТ); онкологические заболевания.
В зависимости от применяемой методики SLEDD больные были разделены на 2 группы методом «слепых» конвертов. В группе 1 (40 пациентов) применялся SLEDD с бикарбонатным диализатом, содержащим 3 ммоль/л ацетата. В группе 2 (40 пациентов) применялся SLEDD с бикарбонатным диализатом «Кребсол», содержащим 3 ммоль/л соляной кислоты вместо ацетата.
Распределение больных в зависимости от вида оперативного вмешательства представлено в таблице 1.
Таблица 1
Распределение больных в зависимости от вида оперативного вмешательства
Кроме того, были выделены две группы контроля, в которых исследован базальный уровень ацетата крови: группу 3а составили 14 больных после сердечно-сосудистых вмешательств с неосложнённым течением послеоперационного периода (1-е сутки после операции); и группа 3б – 15 практически здоровых лиц.
Исследуемые группы больных с ОПП были сопоставимы по демографическим показателям, тяжести состояния и другим периоперационным факторам (табл. 2). Возраст пациентов на момент лечения варьировал от 23 до 81 года.
Таблица 2
Сравнительная характеристика групп пациентов
Примечание: ОИМ – острый инфаркт миокарда
В послеоперационном периоде у всех больных имелось ОПП, преимущественно II-III стадии по классификации AKIN, из них у 33 больных (41%) олигурия.
Моноорганное ОПП встречалось только в 35% случаев, в остальных случаях оно выступало в качестве одного из компонентов ПОН. В 16 случаях (20%) имелась острая сердечная недостаточность (ОСН) с потребностью в инотропной поддержке. Наличие респираторной недостаточности у 17 пациентов требовало проведения продлённой ИВЛ. В 39 случаях (49%) ОПП сопровождалось проявлениями энцефалопатии, постгипоксической, циркуляторной, смешанного генеза. Оценка уровня сознания по шкале ком Glasgow II составила 12,3±1,5 (8-14) баллов. В 12 случаях (15 %) присоединение печёночной недостаточности характеризовалось повышением общего билирубина (68±26 мкмоль/л) с одновременным увеличением концентрации «печёночных» ферментов в плазме крови в 2-3 раза от нормы. Таким образом, в большинстве случаев состояние больных соответствовало критическому.
В то же время при отборе больных мы руководствовались литературными данными и собственным многолетним опытом о предпочтительности ПЗПТ у больных в критических состояниях, прежде всего с потребностью в высоких дозах инотропной поддержки, отёком головного мозга. Поэтому к SLEDD больные первично отбирались или переводились с ПЗПТ после относительной стабилизации состояния. Об этом свидетельствует оценка тяжести больных по шкале APACHE II (21,9±3,8 и 21,1±4,3 баллов в исследованных группах соответственно), число органных дисфункций (в среднем 2), невысокие дозы инотропных препаратов.
Факторы риска ОПП, потребовавшего проведения SLEDD в исследованных группах, представлены на рисунке 1.
Рисунок 1. Факторы риска ОПП в исследованных группах
В исследованной когорте обращает внимание высокая частота исходных ренальных дисфункций. Так, только у 26 (32%) больных при поступлении в клинику были нормальные показатели скорости клубочковой фильтрации (СКФ). В 31% случаев имелись умеренное (60-90 мл/мин), а в 27% выраженное снижение СКФ (<60 мл/мин), сопровождавшиеся по данным ультразвукового исследования структурными изменениями или уменьшением размеров почек. Следует отметить, что в исследованной когорте у всех больных с ОПП развившейся в 1-3 сутки после операции проводились рентген-контрастные исследования, при этом 40% случаев составляли больные с исходными ренальными дисфункциями.
В ближайшем послеоперационном периоде развитие ОПП преимущественно ассоциировалось с ОСН и длительным ИК (более180 мин). У больных с более поздней инициацией SLEDD (после 5-7 суток) развитие или затянувшаяся регрессия ОПП чаще всего сопровождались инфекционно-септическими осложнениями.
Инициация SLEDD была обусловлена комплексом причин, среди которых наиболее частыми являлись олигурия свыше 6-8 часов (44%), гипергидратация (52%) и гиперазотемия (70%). При этом лабораторные показатели уремии перед инициацией SLEDD не были критически высокими (в среднем мочевина - 24,3±6,7 ммоль/л; креатинин – 277±85мкмоль/л).
Примечательно, что в половине случаев показанием к началу SLEDD была гипергидратация, хотя у 7 из этих пациентов (16%) темп диуреза был снижен, но ещё не соответствовал критериям олигурии. Целью SLEDD в этих случаях являлось обеспечение суточной инфузионной терапии и нутритивной поддержки. Иными словами, в большинстве случаев SLEDD у больных со сниженным темпом диуреза инициировался до развития массивной водной перегрузки.
Начало лечения на 7±5 сутки после операции. Операционные параметры терапии не различались между группами. SLEDD проводили на аппаратах 4008S и 5008 с высокопроницаемыми диализаторами Fx-80 (Fresenius, Германия). Применялась скорость кровотока 140-200 мл/мин. Поток диализата составлял 6- 12 л/час, и только со 2- 3 сеанса увеличивался до 18 л/час, в среднем 12,8±4,6 л/час. Значение бикарбоната диализата подбиралось индивидуально, в среднем 26-32 ммоль/л, температура диализата 36,5-38 град. Антикоагуляция проводилась гепарином в дозе 5-10 ед/кг/час под контролем активированного времени свёртывания, в диапазоне 140-180 секунд. Продолжительность сеансов SLEDD составила 6-12 часов, в зависимости от клинико-лабораторных параметров, количество сеансов от 1 до 17.
Для обеспечения безопасной дегидратации использовался специальный модуль аппарата «искусственная почка» для мониторинга изменений ОЦК в режиме on-line – BVM (Blood Volume Monitoring). Данная опция позволяет регулировать скорость ультрафильтрации (УФ), в зависимости от скорости восполнения сосудистого русла из интерстиция, что позволяло избежать внутрисосудистой деплеции жидкости и постепенно достигать нормоволемии.
Главными «конечными точками» исследования были частота эпизодов гемодинамических осложнений (гипотензий и нарушений ритма) во время SLEDD и коррекция нарушений электролитного и кислотно-основного состояния. Вторичными «конечными точками» исследования были исходы ОПП (разрешение, трансформация в диализзависимую ХБП у выживших больных) и госпитальная летальность.
Критериями гипотензии были приняты устойчивое снижение САД <70 мм.рт.ст или на 20 % от исходного, потребовавшее увеличения дозы инотропной поддержки или внутривенной инфузии жидкости. Критериями нарушений ритма были определены тахикардия свыше 110 в минуту, пароксизм аритмии или увеличение ЧСС >20% при исходной тахиаритмии.
Определение ацетата крови проводилось перед началом SLEDD, через 1 час от начала сеанса и в конце сеанса SLEDD. Биохимические маркеры азотемии оценивались до и после сеанса SLEDD. Газовый и электролитный состав крови, показатели КОС оценивались в динамике на этапах исследования и по показаниям.
Статистические методы обработки данных
Статистический анализ полученных результатов проведен при помощи программ STATISTICA (7.0 for Windows) и SPSS (версия 17.0). Сравнения двух или нескольких групп из совокупностей с нормальным распределением проводили с помощью t-критерия Стьюдента для двух зависимых или независимых выборок. Для анализа выборочных данных из совокупностей, отличающихся от нормального распределения, использовали непараметрические методы. Для сравнения двух групп применяли критерии Манна-Уитни или Уилкоксона. Анализ более двух выборок при повторных измерениях проводили с помощью критерия Фридмана. Анализ более двух независимых выборок проводился при помощи критерия Краскела-Уоллиса. Качественные признаки оценивались с использованием критерия хи-квадрат и точного критерия Фишера.
Для анализа зависимости количественных признаков выборочных данных применяли ранговый коэффициент корреляции Спирмена. Для анализа зависимости бинарного признака и независимых переменных использовали логистический регрессионный анализ. Результаты представлены как среднее и стандартное отклонение (М ± SD), медиана, 25-й и 75-й процентили. Статистически значимыми считались различия данных при р<0,05.
Использованное оснащение, оборудование и аппаратура
При обследовании пациентов использовалась следующая аппаратура: газоанализатор «Chiron/Diagnostics-865» и «Ciba Corning-288 Blood Gas Sistem» рег. № 87/62 (США, Великобритания); биохимический анализатор “Konelab – 20” (Финляндия) № госрегистрации 97/435; система каппилярного электрофореза «Капель -105» (Россия) № госрегистрации 17727/11, монитор изменения объёма и контроля за циркуляцией крови «BVM» (Германия) № госрегистрации 2006/1583.
Личный вклад автора в получении новых научных результатов данного исследования
Автор лично проанализировал медицинскую документацию всех включенных в исследование больных с ОПП, провел статистическую обработку материала, выполнил анализ и дал научную интерпретацию полученных результатов. Личное участие автора в получении научных результатов, приведенных в диссертации, подтверждается соавторством в публикациях по теме диссертации. Написал и опубликовал 4 печатных работ в журналах, рекомендованных в перечне ВАК, в которых отражены полученные новые научные результаты.
Апробация работы и публикации по теме диссертации
Основные положения, выводы и практические рекомендации доложены на VII Международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпоральной детоксикации в интенсивной терапии» (Москва 2010 г); XLII и XLIII конгрессах Европейской Ренальной Ассоциации ERA-EDTA (Мюнхен 2010 г, Прага 2011г), на заседании Ученого совета ФГБУ «ННИИПК имени академика Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития РФ, Новосибирск, 2012 г.
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них в журналах, рекомендуемых в перечне ВАК – 4 статьи.
Структура и объем диссертации
