Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак поджелудочной железы занимает 13-е место по частоте встречаемости среди всех злокачественных новообразований и 6-е место по онкологической смертности [Давыдов М.И., 2005]. Несмотря на существенный прогресс, достигнутый в изучении протокового рака поджелудочной железы (ПЖ) и совершенствование его хирургического лечения, выживаемость больных остается на низком уровне. Местный рецидив и отдаленные метастазы при панкреатическом раке обусловлены распространенным характером заболевания в момент его диагностики у абсолютного большинства больных. Следует отметить, что пятилетняя выживаемость пациентов, которым удается выполнить радикальное хирургическое лечение, превышает 5% лишь в крупных специализированных центрах [Dhar D.K., Naora H., Kubota H. et al., 2004]. По данным патологоанатомических исследований, при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы, радикальный характер проведенной операции, как правило, не исключает его прогрессирования в ближайшее время.
Эти данные обуславливают необходимость поиска достоверных диагностических маркеров и факторов, определяющих клиническое течение заболевания. На сегодняшний день не существует надежных прогностических критериев выживаемости и эффективности различных методов лечения в каждом конкретном случае.
По данным литературы большинство случаев рака поджелудочной железы описываются как R0-резекции, заведомо уменьшая процент R1-статуса [Attri J., Srinivasan R., 2005; Шалимов С.А., 2007]. Несмотря на наличие четких критериев степени радикальности хирургического лечения, на практике они не используются, что затрудняет объективную оценку проведенного оперативного лечения, а, следовательно, и прогноза выживаемости больных при протоковом раке поджелудочной железы.
Актуальной является проблема изучения фенотипа протоковой аденокарциномы поджелудочной железы и ее гистологических вариантов, как новых прогностических факторов. В литературе данному вопросу посвящено недостаточное количество работ, несмотря на существующие убедительные данные о различиях в фенотипе внутри группы протоковой аденокарциномы (ПАК), влияющих на прогноз заболевания [Волошенко К.В., 2003].
Цель исследования – комплексное клинико-морфологическое и молекулярно-генетическое изучение факторов, определяющих прогноз и биологическую агрессивность протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.
Для достижения указанной цели были определены следующие задачи:
Изучить прогностическую значимость таких факторов, как пол и возраст больных при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы.
Изучить прогностическую значимость таких факторов, как стадия, степень дифференцировки, гистологический вариант опухоли, периневральную инвазию у больных раком поджелудочной железы.
Изучить особенности экспрессии молекул межклеточной адгезии и их связь с инвазивным и метастатическим потенциалом протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.
Изучить экспрессию гена опухолевой супрессии метастина при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы и определить его прогностическую значимость.
Исследовать некоторые характерные хромосомные нарушения генов р16, р53, MYC и Her2-neu при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы.
Разработать математическую модель индивидуального прогнозирования продолжительности жизни больных панкреатической протоковой аденокарциномой, основанную на прогностически значимых факторах.
Научная новизна
В работе представлены данные о необходимости обнаружения микрометастазов в лимфатических узлах и влиянии различных типов периневральной инвазии на исход заболевания как самостоятельного фактора прогноза.
Впервые показана связь между выраженностью экспрессии гена опухолевой супрессии метастина и общей выживаемостью больных после проведенного оперативного лечения при протоковом раке поджелудочной железы. Выделены гистологические типы протоковой аденокарциномы поджелудочной железы на основании изучения группы генов муцинов. Установлена прямая зависимость между повышением экспрессии муцина 4 типа клетками протоковой аденокарциномы поджелудочной железы и наличием метастазов.
Проведен FISH-анализ генов р16, р53, Her-2neu и MYC при протоковой аденокарциноме. В работе представлены данные о молекулярных изменениях при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы. Впервые показана связь между абберациями гена MYC, являющегося фактором транскрипции, и общей выживаемостью больных при раке поджелудочной железы.
На основе полученных морфологических и молекулярно-генетических данных разработана математическая модель прогнозирования выживаемости больных протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.
Практическая значимость работы
Разработан протокол детального морфологического исследования операционного материала с уточнением понятия «линия резекции» при протоковом раке поджелудочной железы, что поможет улучшить его диагностику.
Выделение гистологических типов протоковой аденокарциномы поджелудочной железы и определение экспрессии муцинов 1, 2 и 5АС типов клетками опухоли позволяет рекомендовать использование данных онкомаркеров в диагностике и прогнозировании выживаемости больных при протоковом раке поджелудочной железы.
Разработанная математическая модель позволяет клиницисту, используя параметры морфологических признаков, определить индивидуальный прогноз продолжительности жизни для каждого больного после проведенного оперативного лечения. Научно обоснованная оценка прогноза с помощью математической модели индивидуального прогнозирования продолжительности жизни больных протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, позволяет не только получить представление об адекватности проведенного оперативного лечения, но и наметить пути правильной организации диспансерного наблюдения, планирования лечебно-профилактических мероприятий, оценки трудоспособности больных.
Основные положения, выносимые на защиту
Соблюдение стандартизированного протокола при гистологическом исследовании протокового рака поджелудочной железы, с обязательным включением определения иммунофенотипа на основании экспрессии муцинов 1, 2 и 5АС типов позволяет дифференцированно подойти к лечению данных больных.
Молекулярные нарушения при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы в виде аббераций генов р16, р53, MYC, инактивации гена опухолевой супрессии метатсина и адгезивных молекул свидетельствуют об агрессивном биологическом потенциале данного вида опухоли и неблагоприятном прогнозе заболевания.
Предложенная математическая модель прогноза при раке поджелудочной железы позволяет клиницисту, используя параметры морфологических признаков, определить индивидуальный прогноз продолжительности жизни для каждого больного после проведенного оперативного лечения.
Внедрение результатов в практику
Результаты исследования используются в работе патоморфологических отделов ряда лечебных учреждений г. Москвы: КБ им. С.П. Боткина, ФГБУ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, НИИ хирургии им. А.В. Вишневского, ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова.
Апробация материалов диссертации
Основные материалы диссертации были представлены на Всероссийском конкурсе молодых ученных в рамках XIV и XV Онкологического конгресса (Москва, 2010, 2011гг.); Международной конференции и научно-практической школе «Новые горизонты в лечении гепатопанкреатодуоденального рака и гастроинтестинальных стромальных опухолей» (Москва, 2011г.); 23th European Congress of Pathology (Хельсинки, 2011г.); межлабораторной конференции ФГБУ «НИИ морфологии человека» РАМН (февраль, 2012г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
